Secretoma de células madre mesenquimales dentales: un enfoque intrigante para la neuroprotección y la neuroregeneración, parte 3
Aug 14, 2024
La administración temprana de DPSC-CM presintomática mejoró la inervación de la unión neuromuscular en comparación con los ratones SOD1G93A tratados con vehículo.
Neuromuscular y memoria están estrechamente relacionados. Nuestro sistema nervioso y nuestro sistema muscular son interdependientes y trabajan juntos para completar diversas actividades de nuestro cuerpo. Y esta cooperación también es muy importante para nuestra memoria.
En primer lugar, nuestro sistema nervioso se encarga de transmitir información y controlar el movimiento de diversas partes del cuerpo. Cuando aprendemos algo nuevo, nuestro cerebro producirá nuevos neurotransmisores y sinapsis, que pueden ayudarnos a recordar mejor los nuevos conocimientos.
En segundo lugar, nuestro sistema muscular también está estrechamente relacionado con nuestra memoria. Los estudios han demostrado que nuestra memoria muscular puede afectar nuestra memoria cerebral, es decir, a través del entrenamiento muscular podemos mejorar nuestra memoria.
Más concretamente, cuando realizamos entrenamiento muscular, nuestros músculos formarán memoria muscular. Esta memoria muscular puede ayudarnos a controlar mejor nuestros músculos y hacer que nuestros movimientos sean más precisos y coordinados. Al mismo tiempo, esta memoria muscular también puede mejorar nuestra memoria cerebral porque nuestro cerebro registrará nuestros movimientos y sensaciones musculares.
Por tanto, podemos mejorar nuestra memoria realizando entrenamiento muscular. Por ejemplo, podemos hacer entrenamiento de equilibrio, bailar, jugar al tenis de mesa y otros deportes, que pueden ayudarnos a ejercitar nuestros músculos, mejorar nuestra coordinación y capacidad de reacción y así mejorar nuestra memoria muscular y cerebral.
En resumen, la relación entre neuromuscular y memoria es muy estrecha. Necesitamos mantener una buena salud y realizar un entrenamiento muscular adecuado para mejorar nuestra memoria. Al mismo tiempo, también debemos prestar atención a la alimentación, el descanso y la salud mental, y mantener buenos hábitos de vida para mejorar integralmente nuestra salud física y cerebral. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria. Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir la oxidación y las reacciones inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del sistema nervioso. Además, Cistanche también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.
Haga clic para conocer formas de mejorar la función cerebral
La administración durante las etapas presintomáticas tardías no solo aumentó la preservación de la unión neuromuscular sino también la supervivencia de las neuronas motoras en el asta ventral de la médula espinal.
Sin embargo, la astrogliosis y la microgliareactividad no se vieron afectadas. Curiosamente, el tratamiento diario con DPSC-CM desde el inicio de los síntomas aumentó la supervivencia posterior a la aparición, así como la esperanza de vida en general [69].
La administración de DPSC-EXO en un modelo murino de lesión transitoria de oclusión de la arteria cerebral media (tMCAO) redujo el edema cerebral, el infarto cerebral y el deterioro neurológico. Las DPSC-EXO inhibieron la expresión mediada por isquemia/reperfusión (I/R) del receptor tipo Toll (TLR) 4, MyD88 y el potenciador de la cadena ligera kappa del factor nuclear de las células B activadas (NF-κB).
Las DPSC-EXO también redujeron la expresión proteica de las citocinas proinflamatorias IL-6, IL-1 y TNF-, y la translocación citoplasmática de la proteína del grupo de alta movilidad (HMGB) 1 in vivo pero también in vitro en OGD/ Células BV2 inducidas por reperfusión (OGD/R).
Por lo tanto, los resultados indicaron que las DPSC-EXO pueden ejercer neuroprotección contra la neuroinflamación cerebral inducida por I/R mediante la inhibición de la vía de señalización HMGB1/TLR4/MyD88/NFκB [70].
DPSC-CM mejoró la vasoconstricción inducida por hemorragia subaracnoidea aneurismática (aSAH) y mejoró la oxigenación en un cerebro lesionado. La administración de DPSC-CM también mejoró las deficiencias cognitivas y motoras.
La administración de DPSC-CM disminuyó la neuroinflamación, como lo demuestra la reducción en el número de células positivas para Iba1-. El componente principal de DPSC-CM fue IGF-1.
La neutralización de IGF-1mediada por anticuerpos deterioró moderadamente el efecto salvador de DPSC-CM sobre la microcirculación, las células positivas para Iba1-en el área cerebral lesionada y los deterioros cognitivos/motores [71].
La administración de DPSC-CM mejoró la velocidad de conducción del nervio ciático motor/sensorial, el flujo sanguíneo del nervio ciático y la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas en las almohadillas plantares de ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina.
Además, la densidad capilar de los músculos esqueléticos aumentó mientras que las reacciones proinflamatorias en los nervios ciáticos de ratas diabéticas se redujeron [72]. Canadá y col. confirmó los efectos positivos de la CM en la velocidad de conducción del nervio ciático y el flujo sanguíneo del nervio ciático.
Además, el tratamiento también aumentó el tamaño de los haces musculares, la densidad vascular en los músculos esqueléticos y la densidad de las fibras nerviosas intraepidérmicas en ratas diabéticas.
Sin embargo, no se encontraron diferencias entre los resultados de DPSC y DPSC-CM. Estos resultados sugirieron que la eficacia de la administración de DPSC y DPSC-CM probablemente se debió al secretoma.
En particular, DPSC-CM contenía factores angiogénicos como VEGF-C, factores neurotróficos, como BDNF, y factores inmunomoduladores que incluyen IL-1, IL-4 y TLR4 [73]. Una descripción general de los estudios presentados en este párrafo está disponible en la Tabla 2.
A, amiloide; aSAH, hemorragia subaracnoidea por aneurisma; AMSC, MSC derivadas de tejido adiposo; BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; BMP, proteína morfogenética ósea; BMSC, MSC de médula ósea; CM, medio condicionado; DFSC, células madre del folículo dental; DPSC, células madre de la pulpa dental; EXO, exosomas; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; GDNF, factor neurotrófico derivado de células gliales; GFAP, proteína ácida fibrilar glial; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; IFN, interferón; IGF, factor de crecimiento similar a la insulina; IGFBP, proteína fijadora del factor de crecimiento similar a la insulina; IL, interleucina; MCP, proteína quimioatrayente de monocitos; MSC, células madre mesenquimales; NGF, factor de crecimiento nervioso; NT, neurotrofina; OGD/R: privación-reperfusión de oxígeno-glucosa; OPG, osteoprotegerina; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; ROS, especies reactivas de oxígeno; SCAP, células madre de la papila apical; SHED, células madre de dientes deciduos humanos exfoliados; TGF, factor de crecimiento transformante; TIMP, inhibidor tisular de la metaloproteinasa; TLR, receptor tipo peaje; tMCAO, oclusión transitoria de la arteria cerebral media; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; ↑, aumento/mejoras; ↓, reducción.
3.2. Células madre del secretoma de dientes deciduos exfoliados humanos
Se informó que el secretoma de SHED modula la actividad de las células microgliales. Los vehículos eléctricos derivados de SHED inhibieron la activación inducida por lipopolisacáridos (LPS) de la vía de señalización NF-κB en células microgliales humanas.
Además, los vehículos eléctricos indujeron una regulación positiva de la actividad fagocítica en las células no polarizadas, una ligera disminución en las células polarizadas M1 y un aumento moderado en las células polarizadas M2. Los vehículos eléctricos indujeron un aumento inmediato y sostenido de la actividad glicolítica en células polarizadas M0, M1 y M2. Curiosamente, los vehículos eléctricos actuaron de manera inversamente dependiente de la dosis [74].
Los vehículos eléctricos también indujeron un rápido aumento de la liberación intracelular de Ca2+ y ATP en las células microgliales. Los vehículos eléctricos también fueron capaces de promover la motilidad microglial a través de mecanismos dependientes del receptor P2X4/glóbulo de grasa de la leche-factor de crecimiento epidérmico-factor VIII (MFG-E8) [75].
Diferentes estudios informan efectos beneficiosos de SHED CM en modelos de enfermedad de Parkinson (EP) tanto in vitro como in vivo. Fujii et al. evidenció que las células similares a neuronas dopaminérgicas inducidas a partir de SHED podían ejercer beneficios terapéuticos en un modelo de rata parkinsoniano inducido por 6-hidroxidopamina (6-OHDA), mejorando los déficits neurológicos y aumentando los niveles de dopamina (DA) más eficientemente que los SHED indiferenciados.
Sin embargo, los efectos paracrinos pueden contribuir a la neuroprotección contra la neurodegeneración inducida por 6-OHDA. De hecho, el CM obtenido de SHED diferenciados fue capaz de proteger las neuronas primarias contra la toxicidad de 6-OHDA y el crecimiento acelerado de neuritas in vitro [76].
Se probaron diferentes dosis de SHED-CM en un modelo de EP. La dosis de 10 µg/mL de SHED-CM no restauró la capacidad motora, mientras que 30 µg/mL de SHED-CM indujeron solo mejoras leves. En cambio, 100 µg/mL de SHED-CM indujeron la mejora máxima de los déficits motores en ratas con EP y una dosis más alta no indujo una mejora adicional.
SHED-CM aumentó las cantidades de tirosina hidroxilasa (TH) y disminuyó los niveles de sinucleína tanto en la sustancia como en el cuerpo estriado. Además, el tratamiento con SHED-CM disminuyó tanto las células positivas para Iba-1 como los niveles de CD4 en las mismas áreas del cerebro.
Los componentes principales de SHED-CM incluían la proteína fijadora del factor de crecimiento similar a la insulina-6 (IGFBP-6), el inhibidor tisular de la metaloproteinasa (TIMP)-2, TIMP-1 y TGF. -1. Además, el análisis bioinformático indicó que SHEDCM podía promover la regeneración neuronal.
De hecho, la secuenciación de ARN demostró que la administración de SHED-CM cambió el perfil de expresión genética a un patrón similar al de las ratas de control, regulando positivamente genes que estaban involucrados en el desarrollo neurológico y la regeneración nerviosa.
Los principales componentes de SHED-CM pueden participar en las redes moleculares implicadas en las sinapsis colinérgicas y serotoninérgicas, las vías de señalización del calcio y la guía de los axones [77].
Los EXO y MV derivados de SHED también se han evaluado por sus efectos neuroprotectores en modelos de EP. Los EXO, pero no los MV, derivados de SHED cultivados en microportadores de alginato tridimensionales recubiertos de laminina suprimieron la apoptosis de las neuronas dopaminérgicas inducida por 6-OHDA. Por el contrario, los MV o EXO derivados de SHED cultivados en condiciones de cultivo estándar no ejercieron efectos protectores [78].
En cambio, la administración intranasal de EV derivados de SHED demostró ser efectiva en un modelo de EP en ratas, mejorando la función motora en asociación con la normalización de la expresión de TH en el cuerpo estriado y la sustancia negra [79].
La administración intranasal también se probó en un modelo de EA, lo que demostró que SHEDCM mejoraba la función cognitiva. SHED-CM redujo el estrés oxidativo, desplazó el microambiente proinflamatorio de tipo M1- hacia el antiinflamatorio y neuroprotector de tipo M2- y aumentó los niveles de factor neurotrófico. BMSCs-CM fue menos eficaz.
Redujo el estrés oxidativo y la inflamación, pero no pudo regular positivamente la expresión de los marcadores antiinflamatorios M2. El tratamiento con SHED-CM también suprimió la muerte neuronal inducida por glutamato in vitro [80]. SHED-CM también pudo mejorar las puntuaciones de la enfermedad y reducir la desmielinización, la lesión axonal, la infiltración de células inflamatorias y la expresión de citocinas proinflamatorias en la médula espinal de la encefalomielitis autoinmune experimental ( EAE) ratones.
Estos cambios se asociaron con un cambio en el fenotipo de microglia/macrófagos de M1 a M2. El tratamiento de ratones EAE con el ectodominio secretado de lectina similar a Ig de unión a ácido siálico-9(ED-Siglec-9), un componente principal de SHED-CM, produjo efectos similares en comparación con SHED-CM tratamiento, mientras que el agotamiento de ED-Siglec-9 eliminó los efectos protectores de SHEDCM.
Por el contrario, el agotamiento del HGF no provocó una inhibición de la protección mediada por SHED-CM, lo que indica que el HGF tuvo poco efecto sobre la eficacia de SHED-CM. SHED-CM inhibió la proliferación de células T CD4+ específicas de glicoproteínas de oligodendrocitos de mielina, así como su producción de citoquinas proinflamatorias in vitro [81].
Matsubara et al. demostraron que SHED y SHED-CM administrados en la médula espinal lesionada de ratas durante el período agudo posterior a la lesión inducían la recuperación funcional. SHED-CM mostró actividad antiinflamatoria, reduciendo los niveles de citoquinas proinflamatorias y acción inmunorreguladora, induciendo macrófagos antiinflamatorios M2.
Para identificar los factores responsables de los efectos terapéuticos de los CM, se caracterizaron los factores solubles presentes en SHEDCM. Se identificaron un total de 79 proteínas, algunas de ellas implicadas en procesos neurodegenerativos, con propiedades antiapoptóticas, antiinflamatorias y de elongación axonal. En particular, MCP-1 y ED-Siglec-9 pueden estar implicados en la diferenciación de macrófagos similares a M2-.
De hecho, el agotamiento de estos factores del SHED-CM redujo la capacidad del CM para inducir macrófagos similares a M2- y promover la recuperación funcional después de una LME. Curiosamente, la administración de BMSC-CM no indujo o solo una ligera diferenciación de células tipo M2-y no indujo una recuperación como SHED-CM [82].
De acuerdo con el estudio anterior, el tratamiento con SHED-CM cargado en un hidrogel de colágeno, utilizado como sistema de administración, indujo la recuperación funcional en ratas con LME, como lo demuestra la mejora en las puntuaciones evaluadas mediante puntuación de Basso, Beattie y Bresnahan, plano inclinado, alodinia fría. y pruebas de recorrido del haz [83].
El tratamiento con SHED-CM cargado en un hidrogel de colágeno también aumentó el volumen de materia blanca y gris conservada y el número total de neuronas y oligodendrocitos en un modelo de LME de rata. Por el contrario, el volumen y la longitud de la lesión disminuyeron. Sin embargo, en este estudio, SHED-CM por sí solo no ejerció protección.
Los autores sugirieron que esto puede deberse a la difusión terapéutica de SHED-CM y, por lo tanto, el hidrogel de colágeno puede actuar como un sistema de liberación eficiente [84]. Una única inyección intravenosa de SHED-CM también revirtió la alodinia mecánica inducida por la sección del nervio espinal, suprimió la microglia y la activación de astrocitos, y disminuyó el número de neuronas positivas para el marcador de lesión neuronal que activa el factor de transcripción 3 (ATF3) y la acumulación de macrófagos.
En particular, la fracción SHED-CM con un peso molecular entre 30 y 50 kDa revirtió el dolor, lo que sugiere que los componentes proteicos con una masa molecular en el rango de 30 a 50 kDa fueron responsables de la neuroprotección informada [85].
La implantación de una esponja de colágeno enriquecida con CM sin suero de SHED en la brecha nerviosa formada por la sección del nervio facial de rata restableció la función neurológica. Por el contrario, CM careció de MCP-1 y ED-Siglec-9 , que son inductores antiinflamatorios de macrófagos M2, no restauraron la función neurológica. En particular, MCP-1 y ED-Siglec-9 indujeron la polarización de macrófagos M2 in vitro e in vivo. Por lo tanto, los resultados indicaron que MCP-1/ED-Siglec-9 participó en la regeneración del nervio periférico induciendo macrófagos M2 [86].
El tratamiento con SHED-CM aumentó la proliferación, la migración y la expresión de genes relacionados con neuronas, ECM y angiogénesis en células de Schwann. Además, SHED-CM estimuló el crecimiento de neuritas de los ganglios de la raíz dorsal y aumentó la viabilidad celular.
In vivo, la regeneración de axones y la mielinización fueron mayores en el grupo SHED-CM después de la cirugía de transección nerviosa. La función motora mejoró mientras que la atrofia muscular se redujo en el grupo SHED-CM. Por lo tanto, los SHED pueden secretar varios factores tróficos que mejoran la regeneración de los nervios periféricos a través de múltiples mecanismos. Específicamente, SHED-CM contenía NGF, BDNF, NT-3, GDNF, factor neurotrófico ciliar (CNTF), VEGF y HGF [87].
La administración de SHED-EXO mejoró la recuperación funcional motora de las ratas y redujo las lesiones corticales en ratas con lesión cerebral traumática. Los SHED-EXO pueden ejercer estos efectos, reduciendo la neuroinflamación y cambiando la polarización de la microglía [88].
SHED-CM indujo una mejora en la discapacidad motora y redujo el volumen del infarto después de MCAO permanente. El grupo tratado con SHED-CM mostró niveles aumentados de doblecortina, neurofilamento H, núcleos neuronales y antígeno de células endoteliales de rata en el área periinfarto.
Curiosamente, SHED-CM indujo la migración y diferenciación de células progenitoras neuronales (NPC) endógenas, vasculogénesis y mejoró la lesión cerebral isquémica [89].
La administración intracerebral de SHED-CM en ratones lesionados por hipoxia-isquemia mejoró la función neurológica, la tasa de supervivencia y la puntuación neuropatológica [90].
CM obtenidos de SHED, y específicamente solo la fracción de<6 kDa, promoted neurite outgrowth of DRG neurons. Moreover, SHED-CM prevented the decline in sensory nerve conduction velocities in diabetic mice and ameliorated the capillary number-to-muscle fiber ratio and capillary blood flow [91].
En un modelo animal de lesión del nervio laríngeo superior, la administración sistémica de SHED-CM indujo la recuperación funcional, aumentando el grado de mielinización y promoviendo la regeneración axonal, desplazando los macrófagos hacia el fenotipo M2 [92].
Una descripción general de los estudios presentados en este párrafo está disponible en la Tabla 3.
6-OHDA, 6-hidroxidopamina; A, amiloide; BDNF, factor neurotrófico derivado del cerebro; BMP, proteína morfogenética ósea; CM, medio condicionado; CNTF, factor neurotrófico ciliar; EAE, autoinmunoencefalomielitis experimental; ECM, matriz extracelular; ED-Siglec-9, ectodominio de lectina similar a Ig de unión a ácido siálico-9; EXO, exosomas; EV, vesículas extracelulares; FGF, factor de crecimiento de fibroblastos; GDNF, factor neurotrófico derivado de células gliales; HGF, factor de crecimiento de hepatocitos; icv, intracerebroventricular; IGFBP, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina; LPS, lipopolisacárido; MCP, proteína quimioatrayente de monocitos; MV, microvesículas; NF-κB, potenciador de cadena ligera kappa del factor nuclear de células B activadas; NGF, factor de crecimiento nervioso; NT, neurotrofina; OGD, privación de oxígeno y glucosa; SHED, células madre de dientes deciduos humanos exfoliados; MCAO: oclusión de la arteria cerebral media; LME, lesión de la médula espinal; TBI, lesión cerebral traumática; TGF, factor de crecimiento transformante; TIMP, inhibidor tisular de metaloproteinasa; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; ↑, aumento/mejoras; ↓, reducción.
For more information:1950477648nn@gmail.com
