Ácido desoxicólico y riesgos de eventos cardiovasculares, ESKD y mortalidad en la ERC: el estudio CRIC
Nov 03, 2023
Justificación y objetivo:Niveles elevados de ácido desoxicólico.(DCA) se asocian con resultados adversos y pueden contribuir a la calcificación vascular en pacientes conenfermedad renal crónica(ERC). Probamos la hipótesis de que los niveles elevados de DCA se asociaban con mayores riesgos deenfermedad cardiovascular, Progresión de la ERCy muerte en pacientes con ERC.
Diseño del estudio: prospectivoestudio de cohorte observacional.
Ámbito y participantes: Incluimos a 3147 participantes del estudio de cohorte de insuficiencia renal crónica que tenían niveles de DCA en ayunas. La edad promedio fue de 59 ± 11 años, el 45,3% eran mujeres, el 40.6% eran afroamericanos y la tasa de filtrado glomerular estimada media fue de 42,5 ± 16,0 ml/min/1,73 m2.
Predictor: niveles de DCA en ayunas enInsuficiencia renal cronicaParticipantes del estudio de cohorte.
Resultados: Riesgos de eventos ateroscleróticos y de insuficiencia cardíaca.enfermedad renal terminal(ESKD), ymortalidad por cualquier causa.
Enfoque analítico: utilizamos la regresión Tobit para identificar predictores de los niveles de DCA. Utilizamos la regresión de Cox para examinar la asociación entre los niveles de DCA en ayunas y los resultados clínicos.
Resultados: Los predictores más fuertes de niveles elevados de DCA en los modelos ajustados fueron el aumento de la edad y la falta de uso de estatinas. Las asociaciones entre los niveles de DCA transformados logarítmicamente y los resultados clínicos no fueron lineales. Después del ajuste, los niveles de DCA por encima de la mediana se asociaron de forma independiente con mayores riesgos de ESKD (HR, 2,67; IC del 95 %, 1,51-4.74) y mortalidad por todas las causas (HR, 2,13; IC del 95 %, 1 .25-3.64). Los niveles de DCA por encima de la mediana no se asociaron con eventos ateroscleróticos y de insuficiencia cardíaca, y los niveles de DCA por debajo de la mediana no se asociaron con resultados clínicos.
Limitaciones: No pudimos medir el DCA longitudinalmente ni en muestras urinarias o fecales, ni tampoco pudimos medir otros ácidos biliares. Tampoco pudimos medir muchos factores que afectan los niveles de DCA.
Conclusiones: En 3.147 participantes con ERC en estadio 2-4, los niveles de DCA por encima de la mediana fueron independientemente
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Individuos conenfermedad renal crónica(ERC) tienen una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV) y un mayor riesgo de muerte en comparación con la población general1,2. Con la pérdida de la función renal se desarrollan cambios progresivos en el metabolismo. Los estudios en humanos informan que enERC, los niveles de ácidos biliares totales aumentan, posiblemente debido a una producción hepática acelerada, un mayor flujo de salida de los hepatocitos o una menor excreción renal.3-5 La proporción de ácidos biliares secundarios, que son producidos por las bacterias intestinales a partir de ácidos biliares primarios, también aumenta. , probablemente debido a un microbioma intestinal alterado en pacientes con ERC.6,7 Dado que los ácidos biliares tienen funciones importantes además de ayudar a la digestión, incluida la modulación de la inflamación, la regulación del gasto energético y el metabolismo, y efectos sobre la función inmune, la desregulación de los ácidos biliares en la ERC puede tener efectos desadaptativos.
El ácido desoxicólico (DCA) es un ácido biliar secundario derivado del ácido cólico, un ácido biliar primario, y los estudios sugieren que los niveles de DCA están elevados en la ERC.3,8,9 El DCA se ha asociado con numerosos efectos nocivos a nivel celular, como como inflamación y desregulación inmune, y factores de riesgo de enfermedades, como dislipidemia y disminución de la sensibilidad a la insulina.10-13 Además, los datos experimentales sugieren que el DCA puede ejercer toxicidad cardiovascular al promover la calcificación vascular.14 Por lo tanto, los niveles elevados de DCA en los pacientes con ERC puede tener consecuencias adversas sobre la salud cardiovascular y renal. Para examinar las asociaciones entre los niveles de DCA y los resultados clínicos en pacientes con ERC en estadios 2-4, realizamos un estudio observacional prospectivo dentro del estudio de cohorte de insuficiencia renal crónica (CRIC). Presumimos que los niveles elevados de DCA se asociarían con mayores riesgos de ECV aterosclerótica, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal terminal (ESKD) y mortalidad por todas las causas entre los 3.147 participantes del estudio CRIC.
MÉTODOS Estudio CRIC
El estudio CRIC es una cohorte observacional prospectiva multicéntrica de pacientes conEtapas de la ERC 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1 mes. Todos los participantes dieron su consentimiento informado y el protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional de cada sitio de estudio (protocolo IRB 807882 de la Universidad de Pensilvania). Los datos subyacentes a este artículo no se pueden compartir públicamente para proteger la privacidad de las personas que participaron en el estudio.
RESUMEN EN LENGUAJE SENCILLO
Niveles séricos elevados deácido desoxicólico(DCA), un ácido biliar secundario, se han asociado con la calcificación vascular en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Utilizando datos del estudio de cohorte de insuficiencia renal crónica, probamos las asociaciones entre niveles elevados de DCA y mayores riesgos de enfermedad cardiovascular, progresión de la ERC y muerte en pacientes con ERC. DCA se asoció con los resultados clínicos en una distribución no lineal. Utilizando la regresión de Cox, encontramos que los niveles de DCA por encima de la mediana se asociaron de forma independiente con mayores riesgos de enfermedad renal terminal y mortalidad, pero no con eventos ateroscleróticos e insuficiencia cardíaca. Los niveles de DCA por debajo de la mediana no se asociaron significativamente con los resultados clínicos. Se necesita investigación adicional para investigar más a fondo el DCA en la ERC.
Diseño del estudio
Realizamos un estudio de cohorte observacional prospectivo de 3147 participantes del estudio CRIC, en quienes medimos los niveles de DCA en ayunas en muestras de suero almacenadas recolectadas en la visita de seguimiento de 1-año, que fue la visita inicial de nuestro estudio. Excluimos a 419 participantes desde la visita inicial hasta el año 1 que murieron, se perdieron durante el seguimiento, se retiraron del estudio o no asistieron a la visita del estudio del año 1. De los 3520 participantes que asistieron a la visita del año 1, excluimos a 373 participantes que no tenían muestras almacenadas disponibles, que no estaban en ayunas en el momento de la extracción de sangre o que habían progresado a ESKD (Fig. S1). Debido a que evaluamos los eventos ateroscleróticos y de insuficiencia cardíaca posteriores al año 1, los participantes que tuvieron estos eventos antes de la visita de seguimiento del 1-año fueron retenidos en el estudio.
Exposición
La exposición principal fue el nivel de DCA en ayunas en la visita de seguimiento de 1-años del estudio CRIC. Se utilizaron muestras en ayunas para controlar el aumento posprandial en los niveles de DCA.17 Las muestras de suero congeladas almacenadas se enviaron en hielo seco desde el Laboratorio Central de Estudios CRIC de la Universidad de Pensilvania al laboratorio del Dr. Miyazaki en la Universidad de Colorado. Los niveles de DCA se midieron mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem, como se describió anteriormente.18,19 Brevemente, se diluyeron 100 μL de suero humano con 300 μL de acetonitrilo frío que contenía 30 ng de D6-DCA (Laboratorio de Isótopos de Cambridge). como estándar interno. La solución se pasó a través de una placa de eliminación de fosfolípidos Phree (Phenomenex) y el disolvente se evaporó con una corriente de gas nitrógeno. Luego, el soluto se redisolvió en 100 µl de tampón de acetato de amonio 10-mM. Luego, la muestra se analizó con cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem Applied Biosystems 3200 qTRAP.14 El coeficiente de variación intraensayo para las mediciones de DCA fue del 4,3 %. El quince por ciento de las muestras (472 de 3.147) estaban por debajo del límite de detección, definido por el laboratorio como<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21
Resultados
Las variables de resultado investigadas fueron el tiempo transcurrido desde la visita de seguimiento de 1- años hasta los eventos ateroscleróticos y de insuficiencia cardíaca adjudicados, la ESKD y la mortalidad por todas las causas. Los eventos ateroscleróticos y de insuficiencia cardíaca que ocurrieron antes de la visita de seguimiento de 1-años no se consideraron eventos y los pacientes asociados se retuvieron en el estudio para evaluar los resultados posteriores al año 1. Los eventos ateroscleróticos y de insuficiencia cardíaca se determinaron cada 6 meses y se adjudicaron mediante revisión de registros médicos como eventos posibles, probables o definitivos. Los eventos ateroscleróticos adjudicados se definieron como infarto de miocardio posible, probable o definitivo, accidente cerebrovascular probable o definitivo o enfermedad arterial periférica. Los eventos de insuficiencia cardíaca adjudicados se definieron como el ingreso hospitalario por signos y síntomas de gasto cardíaco deficiente, y nuestro análisis incluyó eventos de insuficiencia cardíaca adjudicados tanto probables como definitivos. La progresión a ESKD se determinó cada 6 meses, se confirmó mediante revisión de registros médicos y se complementó con datos del Sistema de Datos Renales de los Estados Unidos. Las muertes se confirmaron mediante certificado de defunción.22 Los participantes fueron seguidos hasta la muerte, la pérdida del seguimiento o el final administrativo del seguimiento en septiembre de 2015, con un tiempo máximo de seguimiento de 11,2 años. Se registraron todos los eventos clínicos de interés antes del final del seguimiento.
Covariables
Las covariables incluyeron datos demográficos, factores de riesgo cardiovascular, uso de medicamentos y valores de laboratorio que el estudio CRIC recopiló de forma rutinaria. La información sobre datos demográficos, historial médico y medicamentos fue autoinformada y obtenida en la visita de seguimiento de 1-año. Las pruebas oratorias de laboratorio de sangre y orina se midieron centralmente utilizando ensayos estándar.15,16 Se presenta información adicional sobre las covariables en el ítem S1.
Análisis estadístico
Las características iniciales (año 1) de los participantes del estudio CRIC se presentan como la población total y por cuartiles DCA (Tabla 1, Tabla S1). Las variables continuas normalmente distribuidas se presentan como la media ± desviación estándar (DE), mientras que las variables continuas asimétricas se presentan como la mediana con rango intercuartílico. Las variables categóricas se presentan como proporciones. Las diferencias estadísticas entre cuartiles se probaron mediante análisis de varianza para variables continuas con distribuciones normales, pruebas de Wilcoxon-Mann-Whitney para variables continuas con distribuciones asimétricas y pruebas de χ2 para variables categóricas. DCA se transformó logarítmicamente en todos los análisis debido a su distribución sesgada. Las covariables faltantes fueron<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.
Encontramos que las asociaciones de DCA con las variables de resultado no fueron lineales. Para permitir flexibilidad en el modelado de la asociación entre DCA y resultados, aplicamos modelos de riesgos proporcionales de Cox utilizando splines cúbicos penalizados con 1 nudo.24 Determinamos el número óptimo de grados de libertad y la ubicación del nudo en splines cúbicos comparando modelos con diferentes grados de libertad y eligiendo el modelo con mínimos Criterios de Información de Akaike y Criterios de Información Bayesianos.25,26 El nudo se ubicó en la mediana del valor DCA 68.45 ng/mL y se definió como valor de referencia (hazard ratio [HR] {{6 }}.0).
Se ajustaron secuencialmente cuatro modelos para las siguientes covariables. El modelo 1 se ajustó según el lugar de estudio, la edad, el sexo, la raza y el origen étnico hispano. El modelo 2 se ajustó para las covariables del modelo 1, más los factores de riesgo renal y cardiovascular (tasa de filtración glomerular estimada, proteína urinaria logarítmica transformada, diabetes, presión arterial sistólica, número de medicamentos antihipertensivos, tabaquismo actual, antecedentes de ECV, colesterol total y uso de estatinas). El modelo 3 se ajustó para los factores del modelo 2, más la interleucina-6 transformada logarítmicamente y la proteína C reactiva transformada logarítmicamente. El modelo 4 se ajustó para los factores del modelo 3, más el factor de crecimiento de fibroblastos - 23 transformado logarítmicamente, la hormona paratiroidea, el fosfato, el calcio y la albúmina transformados logarítmicamente. En la Tabla S3, el modelo 5 ajusta los factores del modelo 4, más la edad de la muestra DCA.
En la Tabla 2, informamos los HR y los intervalos de confianza (IC) del 95 % por 1 DE de DCA transformado logarítmicamente en comparación con el HR en el valor medio de DCA (68,45 ng/ml). La Figura 1 presenta los HR con IC del 95 % del modelo 4 para cada resultado. Cualquier porción de la curva por encima de la línea de referencia de la escala y de 1.0 se consideró estadísticamente significativa. Los valores de DCA en el eje x se volvieron a transformar desde la DE de los valores de DCA transformados logarítmicamente a su escala original en la unidad de DCA (ng/mL). El diagrama de alfombra en la parte inferior de la Figura 1 muestra el número de mediciones.27
Calculamos los residuos de Schoenfeld en los modelos totalmente ajustados entre los individuos con valores de DCA por debajo y por encima de la mediana. Verificamos que no hubo violación del supuesto de riesgos proporcionales para DCA en todos los modelos de resultados. Todos los análisis se realizaron utilizando los paquetes Survival, SmoothHR y Splines en R, versión 3.4.4 y SAS versión 9.4. Los valores de P bilaterales < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.
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