Desarrollo de un sistema de administración de fármacos dirigido al riñón basado en la modificación de serina

La administración de fármacos dirigida al riñón es vital entratar enfermedades renalesmejorando la eficiencia y la seguridad terapéutica. Sin embargo, dirigir los fármacos al riñón es un desafío, ya que los nanoportadores de fármacos suelen quedar atrapados en el sistema reticuloendotelial del hígado y el bazo. Recientemente, informamos que el dendrímero de poliamidoamina modificada con serina (Ser-PAMAM) funciona como un potenteportador de fármacos dirigidos a los riñones. Además, demostramos que Ser-PAMAM se acumula predominantemente en el riñón, especialmente en los túbulos proximales, un patrón asociado con la patogénesis de las enfermedades renales crónicas y las células del carcinoma renal. Además, el captopril se dirigió con éxito al riñón utilizando Ser-PAMAM, y Ser-PAMAM cargado con cisteína o S-nitrosotiol (fuente de óxido nítrico) suprimió eficazmente la aparición delesión renalsiguiente renalisquemia/reperfusión. En esta revisión, resumimos los desafíos recientes en el desarrollo de unamedicamento dirigido al riñónsistema de entrega y discutimos la utilidad de nuestras mejoras basadas en modificaciones de serina a este sistema para la eficienciatratamiento de enfermedades renales. 

Palabras clave:focalización de fármacos renales, serina, dendrímero, isquemia/reperfusión renal

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1. Primero que nada

Sistema de suministro de medicamento:

DDS) se define como un sistema o tecnología que logra una eficacia terapéutica óptima de los fármacos controlando con precisión su farmacocinética. En particular, el DDS de tipo dirigido, que administra medicamentos de manera eficiente a los sitios y células objetivo, desempeña un papel importante en la mejora y la aplicación práctica de los medicamentos porque está directamente relacionado con los efectos terapéuticos y los efectos secundarios de los medicamentos. . 1) Vacuna recientemente aprobada contra la enfermedad del nuevo coronavirus 2019 (COVID-19) y otros medicamentos de ácido nucleico, terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR)-T y conjugados anticuerpo-fármaco para el tratamiento del cáncer. En el desarrollo de fármacos basados ​​en el descubrimiento de nuevos fármacos. modalidades, como las modalidades de descubrimiento de fármacos, la tecnología DDS es la clave para su aplicación práctica. es encontrado. 2) En este contexto, el papel y la importancia de la tecnología DDS en el desarrollo de fármacos están aumentando y se desea encarecidamente una tecnología DDS innovadora basada en nuevos conceptos.

Por otro lado, aunque el número deenfermedades renalescomoCarcinoma de células renalesyenfermedad renal crónicaha ido aumentando en los últimos años, el desarrollo de nuevos fármacos no ha avanzado y no se han establecido tratamientos fundamentales, lo que las convierte en enfermedades con altas necesidades médicas insatisfechas. ．． Los tratamientos estándar actuales para el carcinoma de células renales incluyen fármacos de diana molecular e inhibidores de puntos de control inmunitarios, pero todavía existen problemas, como los efectos secundarios, debido a problemas farmacocinéticos. Por otro lado, hay pocos medicamentos disponibles para tratar la enfermedad renal crónica y, a medida que los síntomas empeoran, se desarrolla uremia, lo que obliga a los pacientes a someterse a diálisis artificial. Para mejorar la eficacia del tratamiento y la calidad de vida de los pacientes con enfermedad renal, es necesario administrar eficazmente fármacos terapéuticos al riñón, que es el sitio objetivo, especialmente al túbulo renal proximal, que es el sitio de aparición de las células renales. Carcinoma y enfermedad renal crónica. El desarrollo de nueva tecnología DDS es fundamental.

Por lo tanto, este artículo describirá algunas de las tendencias de desarrollo en la investigación de DDS dirigida a los riñones e introducirá el desarrollo de DDS dirigida a los riñones mediante modificación de serina, que los autores desarrollaron de forma independiente.

2. Tendencias de desarrollo del DDS dirigido a los riñones

Con respecto a los fármacos dirigidos a los riñones, se ha informado durante mucho tiempo que los fármacos se dirigen a los riñones utilizando lisozima cargada positivamente. Encuadernación de lamedicamento antiinflamatorioSe ha demostrado que naproxeno a lisozima induce la absorción de naproxeno en las células epiteliales del túbulo renal proximal después de la filtración glomerular3,4). Se cree que la absorción se produce mediante interacciones electrostáticas y receptores de megalina. Además, el ácido succínico y el ácido aconítico, que tienen cargas negativas, se conocen como elementos dirigidos a los riñones para administrar fármacos poliméricos a los riñones, pero el ácido succínico y los polímeros modificados con ácido aconítico también se transfieren no solo a los riñones sino también al hígado. . Hay un problema con la selectividad renal. 5,6) Por otro lado, los compuestos a base de polivinilpirrolidona han atraído la atención en el pasado como polímeros que migran eficientemente al riñón, pero aún no se han puesto en práctica. 7)

Recientemente, Williams et al. informaron diámetros de partículas de aproximadamente 350 a 400 mm utilizando un copolímero de bloque que consiste en ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) y polietilenglicol (PEG). informaron que las micelas poliméricas de tamaño nm se utilizan como portadores de partículas para la administración de fármacos al riñón. 8) La evaluación farmacocinética in vivo utilizando un sistema de imágenes in vivo ha demostrado que las micelas poliméricas migran a los riñones, aunque de forma cualitativa. Además, Deng et al. han informado que utilizando estas micelas poliméricas, el inmunosupresor triptolida puede administrarse a los riñones para suprimir la lesión por isquemia-reperfusión. 9) La ruta de transporte renal de las micelas poliméricas es un desafío porque el tamaño de partícula de las micelas poliméricas es de 350 a 400 nm, que es significativamente mayor que el tamaño molecular (10 nm o menos) que se filtra a través del glomérulo. Se ha propuesto una hipótesis que implica la transcitosis desde los capilares yuxtatubulares a las células epiteliales de los túbulos renales en lugar de la reabsorción desde los túbulos renales, pero no se han aclarado los detalles ni la eficacia de la dirección al riñón. no tener.

Además,focalización renalSe ha intentado utilizar nanopartículas y liposomas de quitosano como formulaciones de micropartículas similares a las micelas de polímeros, pero la mayoría de ellas tienen una farmacocinética cualitativa similar a las micelas de polímeros PEG-PLGA mencionadas anteriormente. Sin embargo, los detalles de su farmacocinética, como laEficacia de la focalización en el riñón., Permanece sin aclarar. 10,11)

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