Diagnóstico del Síndrome de Fatiga Crónica (ME/SFC)
May 19, 2022
Palabras clave:Síndrome de fatiga crónica ME/SFC; inmunidad; disbiosis;COVID-19; hormona; depresión; genética; miARN;terapia; diagnóstico
1. Introducción
La encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica (EM/SFC) es una enfermedad crónica complejaenfermedad de origen desconocido que afecta a casi el 0,9 por ciento de la población mundial [1,2]. Los síntomas de la enfermedad a menudo son amplios y se superponen con muchas otras condiciones, lo que hace queEM/SFC difícil de diagnosticar. Fatiga excesiva, malestar general, dolor muscular, sueño no reparador,se reportan disbiosis, disfunción cognitiva y alteraciones neuroendocrinas e inmunesen pacientes con EM/SFC [3]. Si bien la EM/SFC suele ser una afección crónica, algunos pacientes puedenexperimentar períodos de recuperación parcial entre recaídas y la progresión de la enfermedad difiereen gran parte entre pacientes [4]. Aunque las infecciones virales se han considerado el principal desencadenantedel inicio de la enfermedad durante mucho tiempo, todavía se desconoce un mecanismo claro de patogenia.indefinido [5]. Ahora está quedando claro que el origen de la EM/SFC podría explicarse por un complejorelación entre la predisposición genética y los factores ambientales, con cada componentecontribuyendo a la manifestación de la enfermedad [6]. En este sentido, el sexo, el nivel socioeconómico,y la edad se ha informado que se correlacionan con la presentación de la enfermedad, siendo las mujerespredominantemente diagnosticado pero no necesariamente afectado más a menudo [7]. Aunque se han establecido varios criterios de consenso en la literatura (es decir, CanaDian Consensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria, etc.) sin análisis de sangre oherramienta de diagnóstico está disponible comercialmente [3]. Sin embargo, la falta de un conjunto único de criterios definidoslos criterios de consenso pueden conducir a un diagnóstico erróneo. Del mismo modo, todavía es necesario un enfoque terapéutico claro.carente. Aunque diferentes metanálisis y ensayos clínicos han mostrado evidencia sólidaa favor de la terapia cognitivo-conductual (CBT) y la terapia de ejercicios graduales (GET) [8–17], se debe llevar a cabo más investigación para encontrar enfoques terapéuticos avanzados [6,18]. Dadas estas limitaciones, identificar los componentes que contribuyen a la enfermedadla patogénesis y la comprensión de cómo causan los síntomas de la enfermedad pueden conducir a nuevasenfoques diagnósticos y terapéuticos [6]. Varias revisiones están disponibles en la literaturaabordar temas generales y específicos relacionados con EM/SFC, pero una descripción completa detodavía faltan los diferentes aspectos que conducen a la patogénesis y progresión de la enfermedad. Enesta revisión, abordamos de manera integral cómo la disfunción inmune, el desequilibrio hormonal,la genética/epigenética y las alteraciones cognitivas afectan a los pacientes con EM/SFC, proporcionando informaciónsobre el papel emergente de los ARN no codificantes y las alteraciones del microbioma intestinal en las enfermedadesPatogénesis. Por último, incluimos también un breve resumen de la posible relación entreel recién acuñado "long-COVID" y la fatiga crónica.
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2. Métodos
Revisar el papel de la inflamación, la inmunidad, la genética, la epigenética, los síntomas cognitivos, disbiosis, ARN no codificantes y hormonas en EM/SFC, llevamos a cabo un estudio exhaustivobúsqueda en la base de datos de publicaciones PubMed (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). El seguimientoLas palabras clave se usaron solas o en combinación: "síndrome de fatiga crónica"," encefalomielitis miálgica", "EM/SFC", "inflamación", "síntomas cognitivos", "disbiosis", "microbioma", "miARN", "ARN no codificante", "COVID-19", "COVID prolongado", "fatiga", "terapia","diagnóstico", "citocina", "genético", "polimorfismo", "epigenético", "eje HPA", "depresión", "permeabilidad intestinal" e "infección". Se prefirieron publicaciones recientes, pero nose impuso un período límite en nuestra selección. Además, libros, periódicos generales,y Sitios Web Institucionales fueron revisados para una posible integración.
3. Resultados
3.1. El papel de la inflamación y la inmunidad en la EM/SFC
Al igual que otras comunicaciones intercelulares, la homeostasis del sistema inmunitario está desreguladaen el SFC [19]. Esto significa que los pacientes con EM/SFC experimentarán síntomas relacionadosa cambios inmunológicos tales como alta susceptibilidad a infecciones, especialmente de la parte superiortracto respiratorio, largos tiempos de recuperación, ganglios linfáticos crónicamente inflamados y sensibles,y sensación de fiebre a menudo [3]. Todavía no está claro si el CFS es inherentemente de bajo grado.enfermedad inflamatoria o si solo se acompaña de inflamación sistémica [5]. losLas causas subyacentes de cada uno de los síntomas aún no se han dilucidado por completo, pero laEl siguiente párrafo pretende resumir el estado actual del conocimiento en el campo.Se pueden observar múltiples cambios en el estado de inflamación del cuerpo dePacientes con SFC en comparación con personas sanas. Un inflamatorio, el sistema inmune mediado por célulasla respuesta es activa incluso cuando los patógenos están ausentes. Esto puede ser una reacción anormal.a antígenos comunes que son inofensivos [20]. Esta respuesta inmune mediada por células esgeneralmente caracterizado por una función disminuida de las células asesinas naturales (NK), respuesta reducidade células T a antígenos [21,22], y persistencia de células autorreactivas [23–25]. losel estado activado del sistema inmunológico también está indicado por un aumento en el biomarcadorneopterina, que es liberada por monocitos y macrófagos, y una alta concentración dereactivos de fase aguda [5,26]. Con la función alterada de las células NK, la capacidad del organismo paracombate infecciones disminuye. Cuanto más grave sea el deterioro de la función de estas células,Los peores síntomas de EM/SFC que sufre el paciente suelen ser, y los pacientes son máspropensos a contraer infecciones recurrentes debido a la supresión inmunológica [3,27]. uno también puede observar una expansión de las células de memoria efectoras que exhiben una capacidad de respuesta de tipo 2 quesignifica que hay una inflamación crónica de bajo grado. Un cambio fenotípico en las células T auxiliares deLas células Th1- a Th2- ya se descubrieron a principios de la década de 1990 [3,28–30]. Las células T también muestranaumento de la expresión de superficie de CD26, funciones celulares reguladoras defectuosas, agotamiento rápido ymetabolismo celular desregulado [5,19,28,31]. Se han publicado estudios contradictorios sobresi los pacientes con SFC muestran un aumento o una disminución de las células T reguladoras [32,33]. Es más, los pacientes con SFC muestran la persistencia de células autorreactivas que pueden generar autoanticuerposdurante infecciones comunes, por ejemplo, contra los receptores ß2-adrenérgicos y la acetilcolina M3receptores [23,24]. Los neutrófilos y los linfocitos son más propensos a la apoptosis queen individuos sanos [34]. El hallazgo de inflamación de bajo grado también está respaldado por una citocina alteradaperfil, se informa que los niveles de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias están elevados ensubconjuntos de pacientes [5,21]. Sin embargo, se han publicado estudios contradictorios al respecto.tema dependiendo de los métodos que se utilizaron [21,35]. Los niveles de citoquinas que a menudo sonreportado como aumentado son IL-1 , IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 [5], y IL-2 [26,36,37], aquelloslos que aparecen disminuidos son IL-8, IL-13, IL-15 e IL-23 [5,38,39]. Además, TNF- e IFN- los niveles se incrementan, así como los de NF-κB, un factor de transcripción reguladopor citoquinas como TNF- e IL-1 [5,27,37,40–42]. Como se mencionó antes, el totallos resultados de estos estudios no son concluyentes, por ejemplo para IL-8 e IL-13, niveles aumentadostambién han sido reportados [38]. Una de las razones por las que estos resultados pueden diferir tantoentre estudios podría ser la influencia de otros factores como el sueño, la obesidad, la nutrición,y cognición sobre el estado de inflamación en el cuerpo. El momento de la medicióndurante la progresión de la enfermedad también podría desempeñar un papel. Si se observan cambios, son los máspronunciado en los tres primeros años de la enfermedad. Esto tiene importancia clínica ya que permitedistinguir entre las etapas tempranas y tardías de ME/SFC [43]. Además de las citocinas totalesniveles, la red de interacciones de citocinas también parece divergir de la norma [39]. A nivel crónicamente alto de citocinas puede interferir con la respuesta al estrés a los problemas del cuerpo ypodría explicar en parte la fatiga crónica y los síntomas similares a los de la gripe en las experiencias de muchos pacientes.No está claro qué causa exactamente la aparición de síntomas en EM/SFC, pero es viral.Las infecciones y el estrés han sido discutidos como un posible origen de la enfermedad, mientras que unTambién es probable que haya un componente genético adicional [3,44–46]. Patógenos infecciosos como virus.podría ser la causa original del estado inflamatorio al activar la inmunidad antiviralrespuestas, que luego desencadenan la inflamación sistémica [5,26,34,45]. La infección por el virus másampliamente informado en relación con el síndrome de fatiga crónica es el virus de Epstein-Barr (EBV) ya que un número considerablede los pacientes reportan el inicio de los síntomas después de contraer EBV [47–49]. Sin embargo, debería sernoted that an estimate of >El 90 por ciento de la población adulta generalmente da positivo porinfección por EBV, y la mayoría no desarrolla EM/SFC. Herpesvirus humano 6 (HHV-6) yEl parvovirus humano B19 también se ha informado como posibles causas del síndrome de fatiga crónica.50–54]. losprobabilidad de que los pacientes desarrollen SFC después de infecciones virales graves u otras enfermedades comoya que la enfermedad de Lyme se ha informado consistentemente entre el 5 y el 10 por ciento [55]. Independientemente de cuálinfección por virus puede desencadenar EM/SFC, cambios inmunológicos específicos que el SFC y virusinfecciones tienen en común incluyen elementos de respuesta antiviral alterados, por ejemplo, el 2-Vía de defensa antiviral 5A sintetasa/ribonucleasa L (RNasa L) en monocitos, que esmediada por interleucinas [3,31,56] y niveles elevados de citoquinas. La RNasa L luego destruye la célula.membranas en pacientes con SFC, incluidas las membranas mitocondriales que causanestrés oxidativo [57].
Cuando se sufre de un dolor de garganta agudo, los pacientes muy a menudo presentancon una reactivación viral, que también puede ir acompañada de linfa hinchada y sensiblenodos [3]. Además de las infecciones virales, otra posible explicación para la desregulación delcascada inflamatoria es el deterioro del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA),dado que se ha informado hipocortisolismo sistémico a este respecto, se sabe queafectar la homeostasis inmunológica e impulsar la identidad de las2-células [28,58] (ver también eje HPApárrafo). Los pacientes que recibieron terapia cognitiva conductual (TCC) mostraron menorniveles de cortisol después del tratamiento en comparación con pacientes no tratados [58]. Múltiples estudios han informado niveles elevados de estrés oxidativo en el SFCpacientes [5,34,59]. La capacidad antioxidante parece estar disminuida en subgrupos de pacientes, pero incluso en pacientes con capacidad antioxidante normal, un aumento en el estrés oxidativoes observado. La actividad de las vías oxidativa y nitrosativa aumenta mientras que los nivelesde antioxidantes como el zinc y enzimas como la coenzima Q10 se reducen [5,21,60,61]. Esto puede conducir a una formación excesiva de radicales libres, que no se pueden eliminar ydañan las células atacando los ácidos grasos y las proteínas [5,21]. Estos son luego reconocidos comoanormal por el sistema inmunitario y puede conducir en parte a un estado inflamatorio crónico. UnRespuesta inmunitaria mediada por IgM dirigida contra epítopos modificados por O&NS en EM/SFCha sido observado [5,61]. En este contexto, la disfunción mitocondrial, que ha sidoobservado también [5], también puede jugar un papel ya que este orgánulo es crucial para el oxígeno reactivoregulación de especies (ROS). Daño inducido por ROS a las mitocondrias y aumento proinflamatorioLas citocinas, que también son consecuencias de la infección viral, pueden activarTranscripción de NF-kB.Dado que las vías de señalización inflamatorias generalmente parecen estar alteradas, unoLa posible explicación de los síntomas de la enfermedad podría ser una barrera intestinal alterada [45]. La hipótesis del intestino permeable está respaldada por el hallazgo de que los niveles de IgA en pacientes con SFC contralos lipopolisacáridos (LPS) de las bacterias gramnegativas aumentan, lo que se acompañapor el aumento de la translocación de estas bacterias [5] y el hecho de que el SFC y el colon irritable(SII) a menudo ocurren juntos [62]. Otra posible explicación para la pronunciadala respuesta inmunitaria podría ser la autoinmunidad. Algunos factores apoyan esta idea, como unalta prevalencia en mujeres que es común en enfermedades autoinmunes, el aumento deinflamación de base, y que a menudo ocurre como una comorbilidad de otras enfermedades autoinmunesenfermedades [3,47,55,63,64]. Como se mencionó anteriormente, el síndrome de fatiga crónica puede ocurrir después de la infección con EBV,que también es un factor de riesgo conocido para desarrollar enfermedades autoinmunes [65,66]. Si los pacientesson tratados contra autoanticuerpos, la condición mejora [25,64]. Lo que habla con fuerzaSin embargo, en contra de la idea de que el SFC es una enfermedad autoinmune, está la falta de daño tisular.Además de estas diferencias en el estado inicial del sistema inmunitario en pacientes con SFC en comparacióna las personas sanas, los pacientes también experimentan malestar post-esfuerzo(PEM) [55,67,68]. Una posible explicación para esto podría ser una respuesta inmune más pronunciada enpacientes con EM/SFC después del ejercicio que en personas sanas [69]. Al hacer ejercicio, físicamentepero también mentalmente, los síntomas generalmente empeoran dentro de las 24 h, sin embargo, existe una contradicciónevidencia contra una respuesta inmune que se aparta de la norma, posiblemente debido a diferenciasen el diseño del estudio [68]. Se han realizado informes de un aumento en el gen TLR-4 e IL-10expresión después del ejercicio [69]. Mientras que la expresión génica se incrementó, la circulaciónlos niveles de citoquinas en respuesta al ejercicio parecen ser similares en los grupos de SFC y de controlen algunos estudios pero difieren fuertemente en otros [69,70]. Al estudiar el complementorespuesta al ejercicio en pacientes con SFC, se encontró alguna evidencia de una respuesta más fuerteque en los controles. Esto es de interés porque una respuesta alterada del complemento podría causarPEM [69]. Además, los pacientes parecen sufrir un aumento del estrés oxidativo más rápido ymás tiempo después del ejercicio que los controles sanos, y su respuesta antioxidante se retrasa yreducido [46,59]. Esto encaja con el nivel más alto de estrés oxidativo en estos pacientes inclusosin ejercicio y apoya la hipótesis de que algunos de los síntomas son causados porfallos en la regulación de ROS. Los hallazgos adicionales apuntan hacia la disminución de los niveles de ATP,aumento de lactato, RNasa L hiperactiva activada por IFN y NF- hiperactivoκB relativo acontroles saludables. En general, la evidencia sugiere que la respuesta inmunitaria de los pacientes con SFChacer ejercicio es más pronunciado que el de las personas sanas [70].
3.2. Alteraciones genéticas y epigenéticas
Aunque la patogenia del SFC aún se desconoce en gran medida, varios estudios sugieren que laposibilidad de una predisposición genética. Los primeros indicios provinieron de la observación de que las madresy los niños diagnosticados con SFC comparten síntomas muy similares, en contraste con los padres ysus niños [71]. Además, el análisis de los datos obtenidos de la atención médica de Utahsistema destacó una fuerte contribución a favor de la heredabilidad CFS [72]. muchos caminosluego se han relacionado con los síntomas y la gravedad de la enfermedad, como las vías reguladoras deinmunidad y neurotransmisión, inflamación y estrés oxidativo, la catecolaminavía, y el sistema serotoninérgico [73] (Mesa1). TNF- , IL-1 , IL-4, IL-6, HLA,IFN- , se ha encontrado que los genes GRIK2, SCL6A4, COMT y NR3C1 están correlacionadoscon la enfermedad [73]. Para un resumen de los hallazgos más significativos con respecto al SFC ypredisposición genética, consulte la Tabla1. A pesar de que la mayoría de los estudios informan la asociación entre el SFC y uno o unos pocos polimorfismos, cabe señalar que, al ser una enfermedad multifactorial, un aporte genético variadoes más probable que explique la predisposición y la herencia que una sola variación. A este respecto,muchas variaciones apenas contribuyen por sí solas, pero cuando se juntan aumentan lariesgo. Por lo tanto, la búsqueda de haplotipos o polimorfismos genéticos combinados será útil.en el establecimiento de una prueba de detección genética capaz de diagnosticar y/o estratificar a los pacientes con SFC [74]. Posiblemente, esto también podría ser útil para la administración de servicios personalizados y a medida.terapia [75]. También se ha planteado la hipótesis de que la predisposición genética está implicada en la autoinmunidad.Blomberg et al. presentan un modelo en el que, después de la infección, ciertos antecedentes genéticosy la disbiosis podría favorecer la generación de clones de células B propensos a reaccionar contra los autoantígenos,explicando así por qué algunos pacientes presentan signos de autoinmunidad [46]. Además de la genética clásica, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la epigenéticatambién está relacionado con CFS y potencialmente puede explicar las principales vías involucradas en elenfermedad. En un estudio, los patrones de metilación de 10 pacientes con SFC se compararon con10 controles, y vías inmunitarias, metabólicas y neurológicas se han asociado conla enfermedad [4]. Además, la metilación diferencial en el gen PRF1 y en varios loci CpGde linfocitos T también se detectó en pacientes con SFC en contraste con sujetos sanos [76,77]. Tal vez no sea sorprendente que las alteraciones genéticas y epigenéticas que se encuentran en el SFC a menudo residanen los mismos genes y afectan las mismas funciones, lo que confirma la importancia de lavías previamente mencionadas en la fisiopatología de la enfermedad.Aunque los nuevos descubrimientos en CFS y genética están aumentando en expectativa en términos denuevas herramientas diagnósticas y terapéuticas, se debe considerar que estudios con mayorSe necesita un número de participantes para lograr un verdadero significado. De hecho, independientela investigación generalmente se lleva a cabo en un número muy limitado de casos de CFS y el análisis endiferentes cohortes de pacientes a menudo no logran reproducir los resultados coincidentes [74]. Por lo tanto, mientraslos datos recientes ciertamente pueden aumentar nuestro conocimiento de los mecanismos de la enfermedad y hanpotencial traslacional, se necesita más evidencia de confirmación antes de aplicar este conocimientoen la práctica clínica.
3.3. Síntomas cognitivos y depresión
Es bien sabido que síntomas cognitivos como trastornos del sueño, depresión, ansiedad,y los cambios de humor se encuentran a menudo en el SFC y lo caracterizan. De hecho, una reciente sistemáticaLa revisión y el metanálisis informaron que alrededor de la mitad de los pacientes con EM/SFC presentanansiedad y/o depresión [89]. El diagnóstico del SFC se logra mediante el uso de criterios de diagnóstico bien establecidos (CanadianConsensus Criteria, Fukuda, Oxford, International Criteria, etc.). En este sentido, atentamentedefinir las formas de fatiga crónica asociada (es decir, en cáncer, esclerosis múltiple,enfermedad inflamatoria intestinal y condiciones psiquiátricas) es fundamental para llegar a una conclusióndiagnóstico. Por lo general, un historial médico detallado del paciente, incluidos los síntomas, ladiscapacidad asociada, la elección de estrategias de afrontamiento y la propia comprensión del pacientede su enfermedad son considerados. Dado que el SFC y la depresión mayor (DM) compartencaracterísticas, muchos pacientes con SFC son diagnosticados inicialmente como deprimidos [80]. Aunque elel diagnóstico de DM debe ser un criterio de exclusión para EM/SFC, distinguiendo entre DMy la depresión reactiva, que puede ser una comorbilidad del SFC, no siempre es fácil. Sin embargo,Si bien las dos condiciones muestran algunos síntomas similares, aún se pueden distinguir. Paraejemplo, en personas deprimidas, la fatiga se asocia con apatía, mientras que en pacientes con SFCse asocia con una intensa frustración por su condición [90]. Además, cada CFSLa evaluación debe incluir un examen del estado mental para identificar anomalías en el estado de ánimo,cambios en la función intelectual, la memoria y la personalidad. Debe prestarse especial atencióndirigido hacia pensamientos depresivos agudos, ansiosos o autodestructivos y observablesignos como problemas psicomotores. Además, un examen físico puede mostrar unacon frecuencia dolor de garganta y ganglios linfáticos cervicales o axilares sensibles en el SFC, que no sonencontrado en la depresión [90]. Como se mencionó brevemente, no solo hay una clara superposición de síntomas, sino que varios artículostambién muestran que ME/SFC y MD pueden definirse como comorbilidades [90]. Múltiples razones paraesta co-ocurrencia puede ser discutida. Por ejemplo, uno de los principales síntomas del SFC/EMes dolor crónico de diferente calidad y fatiga, y la depresión es una comorbilidad del dolorsí mismo [91]. Otra posible razón de esta comorbilidad puede ser la desregulación del sistema inmunitario., como se discutió anteriormente. Los pacientes con EM/SFC tienen células NK que funcionan mal,que está relacionado con la gravedad de la enfermedad y la función cognitiva alterada, mientras que la bajaLa citotoxicidad de NK también se ha encontrado en otras enfermedades, incluido el trastorno MD.3]. RecienteLos trabajos también han encontrado que, durante la inflamación crónica, la microglía se activa yparticipar en la creación de un entorno neuroinflamatorio que se encuentra de manera similar en los pacientescon depresión [92]. El intestino permeable y la endotoxemia metabólica también pueden explicar la MD ySuperposición de síntomas del SFC. Estudios recientes demostraron que ambas enfermedades muestran activaciónvías inmunoinflamatorias, incluido el aumento de la translocación de bacterias gramnegativasy niveles más altos de citocinas proinflamatorias, como IL-1 [93]. Curiosamente, endepresión crónica niveles elevados de IL-1 están asociados con niveles más altos de fatigay síntomas psicosomáticos, que incluyen hiperalgesia, insomnio y trastornos neurocognitivos.déficit [94]. Además, la depresión a veces también resulta del SFC. Pobre concentración, búsqueda de palabras a tientas, pérdida de memoria a corto plazo y deterioro de la lectura.en pacientes con SFC, con pacientes gravemente afectados que experimentan una gran discapacidad cognitivasíntomas [3,95]. Esta compleja condición psicológica a menudo impide que los pacientes continúensus vidas normales, lo que lleva a una depresión severa que a su vez puede empeorar la yaSíntomas cognitivos graves.Sin embargo, no todos los pacientes con SFC presentan depresión. Informes clínicos de pacientes con SFCsin antecedentes de depresión muestran que los tratamientos antidepresivos pueden incluso ser dañinosen estos casos [3,90]. Aunque el diagnóstico clínico basado en la manifestación de los síntomas esciertamente fundamental, los resultados de algunos estudios sugieren que las herramientas diagnósticas basadas enel análisis molecular y biológico podría mejorar el diagnóstico. Mientras que la investigación adicionalse necesita, Mesa2 resume los biomarcadores propuestos en base a qué herramientas de diagnósticopodría crearse para distinguir entre CFS y MD (Tabla2). Cabe señalar que las condiciones neuropsicológicas descritas en ME/SFC tienenSe ha planteado la hipótesis de que se origina, al menos en parte, de la neuroinflamación. Niveles más altos deSe han encontrado citocinas proinflamatorias en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con SFC queen controles sanos, y la activación de microglia y astrocitos ha sido verificada por positronesexploración por tomografía por emisión (PET). La hiperactividad de la microglía y los astrocitos mostró unacorrelación con la gravedad de los síntomas en los pacientes. Sin embargo, MD no se puede atribuir aneuroinflamación [96–98].
Hasta la fecha, no existe una terapia estándar disponible que alivie eficazmente los síntomas.de la enfermedad Sin embargo, existen diferentes enfoques que se han probado enel pasado que parecen prometedores. Los enfoques clásicos son el tratamiento con ejercicios para reducir lentamentedesarrollar una mayor resistencia a la fatiga y la terapia cognitiva conductual (TCC) para aliviarla tensión psicológica de la enfermedad [3,55,58]. Una preocupación importante en el SFC es la crónicatratamiento del dolorEn este sentido, la meditación y la respuesta de relajación, baños calientes, masajes, estiramientos,acupuntura, hidroterapia, quiropráctica, yoga, Tai Chi, TENS (transcutánea eléctricaestimulación nerviosa), fisioterapia y bloqueos nerviosos se han propuesto, pero sula eficacia aún no está clara [3]. Aunque los analgésicos leves y los antiinflamatorios no esteroideos(AINE), como el ibuprofeno y el naproxeno, se pueden utilizar en la práctica clínica paraalivian temporalmente el dolor de cabeza, el dolor muscular y la fiebre, a menudo no tratan el dolor crónico,por lo tanto, no proporciona alivio a largo plazo [107–109]. Además, la evidencia de su eficaciacomo medicamento adyuvante en el tratamiento de EM/SFC aún falta [110], y no clínica a gran escalaensayos apoyan su prescripción. Una posible explicación de la falta de eficacia en EM/SFCdebe buscarse en el origen del dolor en estos pacientes [111]. En este sentido, el centrosensibilización, que es hipersensibilidad al dolor debido a la amplificación de la señalización neuronal,puede jugar un papel importante. El sistema nervioso está sintonizado con una alta reactividad al dolor, lo que resulta enhiperalgesia. En estos pacientes se pueden observar cambios neurológicos como el ectópicoactivación de las células de los ganglios de la raíz dorsal o cambios anatómicos en las neuronas y el asta dorsal.La neuroinflamación posiblemente puede contribuir a la sensibilización central. Los AINE aún puedenutilizarse para modular la actividad de los nociceptores, pero los antidepresivos han demostrado una mayoreficacia en el manejo de este tipo de dolor mientras que la fisioterapia y la psicoterapia también sonútil [112,113]. A menudo, los médicos aconsejan a los pacientes con SFC que descansen físicamente. Sin embargo, es importanteseñalar que los pacientes, especialmente aquellos con un trastorno depresivo y sin contraindicacionespara el estrés físico, se debe recomendar someterse a ejercicios físicos estructurados y supervisadosentrenamiento, ya que se ha demostrado que la terapia con ejercicios mejora los síntomas en algunos pacientes [114]. Los datos de ocho ensayos clínicos aleatorios concluyeron que la fisioterapia mejoraagotamiento, la calidad del sueño y el estado de salud de los pacientes a largo plazo, mostrando asípotencial beneficioso [12]. Este hallazgo contradice la opinión generalizada de que los pacientessiempre se sienten incómodos después del esfuerzo físico, un fenómeno conocido como PEM [115] Uno de los objetivos del tratamiento del SFC es la prevención de la depresión y las tendencias suicidas.manejando los problemas físicos y emocionales que resultan de ME/SFC [3]. Término cortolos estudios de la TCC en el SFC han mostrado una mejora en la función y el manejo de los síntomas,especialmente en combinación con otras modalidades de tratamiento y en comparación con la relajacióncontrol S [116]. Se han demostrado síntomas de fatiga, disminución del estado de ánimo y aptitud física.mejorar significativamente en pacientes después de la TCC [9,11,14,15], incluso en niñosy adolescentes [10,117,118]. Además, la capacidad de la TCC para aliviar el dolor en EM/SFC hatambién ha sido reportado [119]. Sin embargo, el resultado de la TCC para el SFC como tratamiento psicoterapéuticointervención y la eficacia de la TCC para mejorar la función cognitiva y la calidad de vida todavíadeben abordarse por completo, ya que quedan algunas lagunas en la base de pruebas actual [120–124]. Teniendo en cuenta la superposición con la depresión que ya se ha discutido, no essorprendente que los antidepresivos también puedan ser útiles en el tratamiento de los aspectos mentales del SFC [124]. Un gran metanálisis que incluyó 94 estudios mostró que los antidepresivos eran aproximadamente3,5 veces más eficaz que el placebo en el tratamiento del dolor crónico en pacientes con SFC [125]. La fluoxetina, por ejemplo, ha demostrado la capacidad de mejorar los síntomas y la función inmunológica. [126] mientras que el bupropión resultó eficaz para el tratamiento de la fatiga y la depresiónen nueve pacientes con SFC resistentes a la fluoxetina [127]. Sin embargo, algunos autores subrayan la falta deestudios sobre la eficacia de los antidepresivos en el tratamiento de EM/SFC, y más estudios sobre diferentesmoléculas antidepresivas deben llevarse a cabo antes de establecer una terapia [128].
3.4. Eje HPA y desequilibrio hormonal
Cuando sufren de EM/SFC, los pacientes pueden experimentar una desregulación en los niveles dehormonas producidas por el eje HPA [129]. De hecho, a pesar de la heterogeneidad de los síntomasafectando a pacientes con SFC, y la evidencia de patogénesis multifactorial, un desequilibrio hormonalSe ha demostrado que tiene un vínculo directo con algunos de los síntomas presentes enSFC, como fatiga debilitante, dificultad para concentrarse y trastornos del sueño [130]. En este sentido, la evidencia del metanálisis apoya la presencia de hipocortisolismo en el SFCpacientes Los niveles de cortisol son fundamentales para mantener la homeostasis hormonal, y cuandoalterados pueden causar alteraciones metabólicas, inflamatorias y de la memoria, aunque esNo estoy seguro si la inflamación es causa o consecuencia de un desequilibrio hormonal. Además, unpérdida del pico matinal de ACTH (hormona adrenocorticotrópica) y disminución de la capacidad de respuestaa los desafíos farmacológicos también se informan en los casos de SFC en comparación con los controles [130]. Varios síntomas del síndrome de fatiga crónica se asemejan a los del hipotiroidismo causado por la disminución de la hormona tiroidea.actividad que puede deberse a una inflamación crónica subyacente. Un estudio de casos y controlesdemostraron que los pacientes con síndrome de fatiga crónica exhibieron menos FreeT3 (triyodotironina), TT3 (triyodotironina total) y disminución de la conversión periférica de T4 (tiroxina) aT3, nivel normal/alto-normal de TT4 (tiroxina total) y menor unión a proteínas de la tiroideshormonas [131]. Es bien sabido que la prevalencia del SFC es sustancialmente mayor en las mujeres en comparaciónpara hombres. Además, las mujeres con SFC tienen una probabilidad significativamente mayor de informarun inicio más temprano de la menopausia debido a cualquier cirugía ginecológica (histerectomía yooforectomía), así como dolor pélvico y endometriosis asociada en comparación con los controles.Las consecuencias de una histerectomía y una menopausia precoz provocarán un descensoen los niveles de hormonas sexuales. Los niveles bajos de estrógeno pueden afectar el sistema inmunológico, causandoFatiga crónica y trastornos del sueño. De hecho, como el delicado equilibrio entre el estrógeno yse pierde progesterona, puede surgir una respuesta inflamatoria inadecuada [132]. Ahora está claro que la función adecuada del eje HPA es importante para la homeostasis. Comopacientes presentan cambios en el eje HPA, es razonable preguntarse acerca de posiblesimplicaciones neuroendocrinas en la etiopatogenia del SFC. Sin embargo, la pregunta principal essi las alteraciones del HPA están implicadas en la génesis de la enfermedad o si son secundariasal desarrollo del SFC. En este sentido, valdría la pena investigar cuál es el papeldesempeñado por el desequilibrio hormonal en la patogénesis de la enfermedad [133]. Una hipótesis popular esla llamada "condición de carga alostática", donde el sistema neuroendocrino responde a unaestresante (estado alostático) para restablecer el punto de ajuste fisiológico (homeostasis). Si esto falla el mecanismo, se produce una sobrecarga alostática, y la forma en que el cuerpo trata con elestresor perpetúa el estrés y la cronicidad de la condición [134]. Posiblemente, esta situaciónpuede proceder disfunción del eje HPA. Sin embargo, evidencia clara en apoyo de estatodavía faltan sugerencias, y es necesario realizar más estudios para comprender el papelde neuroendocrinología en la patogénesis del SFC [135].
3.5. Disbiosis y permeabilidad intestinal
Varios artículos han señalado una alteración en la composición del microbioma intestinal enpacientes con SFC, y la implicación de la disbiosis en la patogenia de la enfermedad se hahipotético [136–138]. En particular, una disminución en la diversidad microbiana y una caída enEl número de Firmicutes se encontró en pacientes con SFC en comparación con los controles [137]. Es más,otros estudios confirmaron una reducción en la relación Bacteroidetes/Firmicutes y un aumento enEnterobacteriaceae, lo que proporciona evidencia de una reorganización completa en intestinalcomposición y función del microbioma [139,140]. El uso de la alteración de la microbiota comoTambién se ha sugerido un biomarcador de diagnóstico, pero la enfermedad se superpone con otros trastornos intestinales.puede representar un factor perturbador durante el diagnóstico y la estratificación de los pacientes.138]. Aunque el microbioma intestinal es crucial en diferentes trastornos, el papel de la disbiosis enLa patogenia del SFC aún no se ha abordado por completo, y su papel en esta enfermedad aún está pendientedebatir [141]. Después de la secuenciación del ARN 18S en las heces de 49 pacientes con EM/SFC y39 individuos sanos, Mandrano et al. informó una diferencia no significativa en eucariotasdiversidad [142]. Por lo tanto, se necesitan más estudios para comprender completamente el microbioma intestinal.implicación en la patogenia y progresión de la enfermedad.La disbiosis es una causa bien conocida de aumento de la permeabilidad intestinal. Este fenómeno,también conocido como intestino permeable, permite la translocación bacteriana al torrente sanguíneo, aumentando asíinflamación sistémica a través de una respuesta inmune mediada por niveles más altos de LPSderivado de Enterobacteriaceae [26,143–145]. Más translocación bacteriana comensaly se ha informado un aumento de la inflamación intestinal en casos de EM/SFC en comparación concontroles saludables, similar a lo que ya se ha encontrado en obesidad, diabetes, metabólicasíndrome del hígado graso no alcohólico y shock séptico. [143,145–148]. Terapéuticointervenciones dirigidas a restablecer la aerobiosis y reducir la permeabilidad intestinalpuede ser útil en este sentido. Se ha demostrado que una dieta de intestino permeable, juntocon sustancias antiinflamatorias y antioxidantes, es capaz de mejorar significativamenteSFCcondiciones [149]. Además, el uso de probióticos y/o prebióticos también debe serconsiderado, y los estudios preliminares en ratones y ratas muestran resultados prometedores [150–153]. Finalmente, se informaron resultados positivos con el trasplante de microbiota fecal (FMT) enpacientes con SFC [154], pero se necesita más evidencia. Además, varias preocupaciones sobreFMT, por ejemplo, la falta de consistencia, los problemas de los donantes, la seguridad a largo plazo, etc., todavía planteandudas sobre seguridad y factibilidad, limitando su uso en la práctica clínica.155–159]. En conjunto, estos datos señalan que la participación del microbioma intestinal en la enfermedadla patogenia y la progresión deben analizarse más a fondo, y que la nueva terapia prometedorapotencialmente podrían surgir herramientas dirigidas al intestino permeable y la disbiosis para los pacientes con SFC.
3.6. ARN no codificantes
Los ARN no codificantes (ncRNA) controlan varios niveles de expresión génica, cromatinaarquitectura, memoria epigenética, transcripción, empalme de ARN, edición y traducción.160]. Un tipo específico de ncRNA, los microRNA (miRNA), alteran y modulan varios cambios en el desarrollo.procesos fisiológicos y fisiopatológicos [161]. Esta modulación puede serlogrado de diferentes maneras: silenciando genes, iniciando la escisión de sus respectivosARNm diana, o mediante la inhibición de la traducción génica después de la unión completa o parcial a susecuencia objetivo [162]. La expresión alterada de proteínas caracteriza el dolor crónico y contribuye al desarrollode hiperexcitabilidad a largo plazo de las neuronas nociceptivas en la periferia. Es más,el sistema nervioso central se caracteriza por cambios en la expresión de las moléculas de señalización,transmisores, canales iónicos o proteínas estructurales [163]. Como los miARN son parte de mecanismosde la expresión génica, es probable que contribuyan a estos cambios.Existe la necesidad de biomarcadores de diagnóstico específicos e imparciales para EM/SFC para acelerardiagnóstico y tratamiento del paciente, ya que algunos biomarcadores propuestos previamente como la activina Bse discuten polémicamente [164,165]. Los perfiles de miARN representan una estrategia prometedora paradescubrir biomarcadores y, más recientemente, diagnosticar pacientes. Una limitación para el biomarcadorestudios de descubrimiento en EM/SFC es el bajo número de participantes que han sido reclutados.Los pacientes con EM/SFC muestran expresión diferencial de genes que codifican miARN que regulancitotoxicidad, secreción de citocinas y apoptosis.166]. Por lo tanto, los miARN tienen el potencialser utilizados como biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de enfermedades, pero es imperativo encontraruna forma de hacer que los marcadores sean lo más precisos posible para el paciente, teniendo en cuenta su sexo, edad,y estilo de vida De hecho, se ha demostrado previamente que la expresión diferencial de miRNAsen EM/SFC depende también del sexo, el ejercicio y el estado de la enfermedad. es extremadamente importantepara alinear la evaluación y la presentación de informes con elementos de datos comunes (CDE) en sujetos humanosinvestigación para mejorar la calidad de los datos que permite comparaciones entre múltiples estudios [167].
Las vías en las que cada miARN ejerce su actividad aún no están claras, pero varios miARNhan sido identificados como alterados en pacientes con EM/SFC.La mayoría de los miARN expresados diferencialmente en pacientes con SFC están involucrados en el sistema inmunológico.regulación de respuesta. Por ejemplo, la regulación al alza de miR-150-5p se observa tanto en células Ty la maduración y diferenciación de células B e influye en la liberación de cy proinflamatoriotokines MiR-199-3p es un regulador negativo de NF-κB y IL-8. Expresión miR-199-3p baja,observado en sujetos con EM/SFC, está relacionado con malos resultados de supervivencia en carcinomas, lo que posiblemente afectela carga fisiológica relacionada con la enfermedad. Otro miR desregulado-223 modulael TLR4/TLR2/NF-κVía de señalización B/STAT3 que, en consecuencia, afecta la inflamaciónexpresión de citoquinas [161]. Las citocinas liberadas en respuesta al ataque inflamatorio,particularmente TNF- , son suprimidos directamente por miR-130a-3p, reduciendo la inflamación, yestrés oxidativo asociado. MiR-146a regula la expresión de STAT1 y reduce IFN- secreción, lo que resulta en la pérdida del efecto represor de los linfocitos T reguladores, mientras quemiR-374a-5p regula la expresión de la ubiquitina ligasa, la vía de señalización de mTOR yproteína quimioatrayente de monocitos (MCP)-1, crítica en la respuesta inflamatoria e inmune.El miR sobreexpresado-4443 aumenta las citocinas proinflamatorias al activar el NF-κB vía a través de la orientación de TRAF4. La expresión de miR-558, miR-146a, miR-150, miR-124,y miR-143 se asocian directamente con una mayor expresión de inmunoresponsabilidad relacionada con la inflamacióngenes que codifican TNF- , IL-6 y COX-2 en adolescentes con SFC [161]. Además, NKlas células han demostrado los mayores cambios en la expresión de miARN con regulación al alzade hsa-miR-99b y hsa-miR- 330-3p. Esto es consistente con el fenotipo ME/CFScaracterizado por alteraciones en la actividad de las células NK [168]. Otro factor importante en ME/SFC es la función endotelial. información silenciosaregulador 1 (Sirt1) reduce la inflamación y el estrés oxidativo y aumenta la producciónde óxido nítrico mediante la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial. MiR-21, miR-34a, miR-92a, miR-126 y miR-200c regulan la función endotelial a través del eje Sirt1/eNOS pero esnecesario explorar más a fondo cómo se produce esta regulación y sus efectores [169]. En 2020, una nueva técnica consistente en un desafío de estrés post-esfuerzo que provocaSe desarrolló PEM en pacientes con EM/SFC, lo que permite obtener mediciones del diferencialexpresión de miRNAs circulantes en pacientes gravemente afectados. Este estudio condujo a ladescubrimiento y validación de once miRNAs asociados con ME/CFS y la creación deun algoritmo de aprendizaje automático que permite la clasificación de pacientes con EM/SFC en cuatrogrupos asociados con la gravedad de los síntomas, proporcionando una base para el desarrollode una nueva prueba no invasiva para diagnosticar EM/SFC. Estas firmas y grupos de miARNpodría usarse potencialmente para predecir las respuestas a los tratamientos farmacológicos para la EM/SFCe incluso puede permitir que los médicos identifiquen a las personas para quienes tales tratamientos podrían serbeneficioso [170]. Los miARN no son el único tipo de ncARN con un papel prometedor en el diagnóstico del SFC ypronóstico. Funciones emergentes de los ARN largos no codificantes (lncRNA) en la regulación inmunitaria y se están descubriendo procesos de enfermedad. Los niveles en sangre periférica de mononuclearescélulas (PMBC) de NTT y EMX2OS (dos lncRNA asociados con la respuesta inmune)se han asociado con EM/SFC más grave, lo que sugiere un valor diagnóstico potencialde estos lncRNA. Para NTT, se ha propuesto que ejerza su función en genes cercanosimplicado en la proliferación celular, apoptosis o inflamación, debido a su gran tamaño (17 kb). Amarcada correlación positiva entre NTT e IFNGR1, otro lncRNA, se observó enME/CFS, lo que sugiere que el eje NTT/IFNGR1 podría desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad.Se encontró que el nivel de expresión de EMX2OS tenía PBMC elevados en pacientes con SFC.El papel de EMX2OS en PBMC actualmente no está claro y requiere más experimentos para seraclarado [171]. En conjunto, los estudios mencionados anteriormente brindan una base para desarrollar unaprograma de diagnóstico y pronóstico que no solo incluye analitos metabólicos sino tambiénmoleculares, como miRNA o lncRNA, para diagnosticar y elegir el mejor tratamientopara pacientes con EM/SFC.
3.7. EM/SFC y COVID-19
A partir de agosto de 2021, el brote de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) causado por laEl Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha llevado a casi 216 millonescasos acumulados, con 4,5 millones de muertes en todo el mundo (OMS, 2021, consultado el 31 de agosto de 2021).El interés clínico cambió recientemente de la fase aguda a la fase crónica de COVID-19lo que está causando problemas adicionales de manejo de enfermedades. De hecho, una proporción de COVID-19los sobrevivientes no regresan a su condición preexistente y reportan síntomas debilitantes persistentes likened to CFS several months after COVID-19 acute infection resolución [172–174]. Este síndrome posviral crónico se ha denominado "COVID prolongado" o "COVID postagudo".19" y se ha informado que afecta a los pacientes independientemente de la gravedad delinfección aguda [175]. Sin embargo, cabe señalar que el término "COVID prolongado", aunqueampliamente utilizado ahora, todavía está mal definido, ya que múltiples entidades más allá de la fatiga crónica sonincluidos, lo que plantea dudas sobre la conclusión de los estudios sobre COVID-19 prolongado. EnEn este sentido, la investigación básica sobre los mecanismos moleculares y celulares subyacentes puede ser de gran utilidad.gran ayuda para definir más sobre la relación entre los síntomas post-COVID-19 y EM/SFC.Las estimaciones de COVID de larga duración varían ampliamente según el momento del seguimiento. Un estudio informaque casi el 90 por ciento de 143 pacientes experimentaron al menos un síntoma, en particular fatigay disnea, dos meses después de la recuperación de la infección aguda [176]. El porcentaje de pacientescon síntomas persistentes a los nueve meses de seguimiento se informó que se redujo al 30 por ciento,según un estudio longitudinal prospectivo de cohortes que también incluyó pacientes ambulatorios concurso agudo de la enfermedad, con fatiga, pérdida del olfato y del gusto, y la "niebla mental" entre losquejas referidas más comunes [177]. Con una amplia gama de síntomas centrados en fatiga, confusión mental, mialgia difusa,sueño no reparador y síntomas depresivos, la COVID-19 prolongada se parece a la EM/SFC, que esfrecuentemente asociado con infecciones virales [178,179]. Curiosamente, grupos de ME/CFS-likeSe han observado síntomas después de otros brotes de coronavirus, incluido el SARS en2001 y MERS en 2012 [180]. La calidad de vida reducida y el dolor y la fatiga persistentes fueroninformado a los 6 meses después del alta hospitalaria en el 30 por ciento de los sobrevivientes de SARS y MERS [181]. Además de esto, un estudio informó que el 27 por ciento de los sobrevivientes de SARS cumplían con los criterios para EM/SFC41 meses después de la infección [182]. Además, en un metanálisis reciente de posinfecciososdespués de SARS y MERS, la fatiga fue el síntoma más debilitante en el 19.3 por cientode pacientes hasta 39 meses después de la resolución de la infección [183]. La prevalencia y la duración de los síntomas de COVID-19 prolongados que se asemejan a EM/SFC aún sonbajo investigación y hay algunas incertidumbres debido a pacientes heterogéneospoblaciones, duración del seguimiento y criterios de inclusión [184]. Sólo unos pocos estudios hasta ahorahan aplicado los criterios de diagnóstico de EM/SFC. Un análisis retrospectivo informó que el 85,3 por cientode 231 sobrevivientes de COVID-19 recopilados de la base de datos del genoma de la población letona biobanco nacional alcanzó el umbral para el diagnóstico de EM/SFC, con tres o más a largo plazoSíntomas similares a EM/SFC que persisten a los 6 meses de seguimiento [185]. Un solo centroestudio prospectivo longitudinal encontró que sólo el 13 por ciento de 130 pacientes con moderada a graveLa neumonía por COVID-19 cumplió con los criterios para EM/SFC 6 meses después del alta [186]. En un pequeño estudio piloto de un solo centro, se encontraron características similares a ME/SFC en el 27 por ciento de 37 pacientes con COVID-19.19 sobrevivientes, seis meses después de la recuperación, sin diferencia en la inflamación clínica, pulmónfunción, cadena ligera del neurofilamento sérico (un biomarcador de daño axonal) y objetivopruebas cognitivas cuando se comparan pacientes con características similares a las de EM/SFC frente a las que no las tienen [187]. Otro estudio encontró que el 14.2 por ciento de 120 sobrevivientes de COVID-19 cumplieron con el diagnóstico de EM/SFCcriterios 6 meses después del inicio de la infección [188]. Una serie de casos describió patrones similares a ME/SFCdespués de la resolución de la infección por COVID-19 en tres adolescentes y adultos jóvenes 6 meses despuésrecuperación [189]. A pesar de las similitudes entre los síntomas de los pacientes con COVID prolongado y los de EM/SFC,se requiere más evidencia para incluir a COVID-19 entre las infecciones asociadas con EM/SFC.Por último, investigaciones adicionales con seguimientos más prolongados, criterios más uniformes para EM/SFCdiagnóstico, incluidos pacientes hospitalizados y ambulatorios con infecciones de diferente gravedad y unSe requiere un grupo de control de personas afectadas por otras infecciones para caracterizar mejor el riesgo.factores, prevalencia y progresión de características similares a EM/SFC de COVID prolongado, y para diseñarintervenciones y tratamientos específicos.
4. Discusión
En conjunto, las ideas presentadas muestran que la EM/SFC es una enfermedad sistémica complejaque afecta a muchos órganos. Al revisar las vías y sistemas más importantes asociadoscon la patogenia y los síntomas de la enfermedad, nuestra revisión alienta a tener en cuentaME/SFC como una enfermedad multifactorial que no puede ser diagnosticada o tratada apropiadamente sino se considera en su totalidad. En consecuencia, cualquier método de diagnóstico basado en análisis de sangreo los biomarcadores deben tener en cuenta la heterogeneidad y la complejidad de la enfermedad. Es más,la variabilidad interindividual en las manifestaciones de EM/SFC es llamativa y debe ser consideradaal desarrollar nuevas herramientas terapéuticas. Los enfoques personalizados y adaptados deben serse refirió a una terapia única para todos a este respecto, pero aún queda mucho por dilucidar paradefinir subgrupos específicos de pacientes.Aunque se necesitan urgentemente más estudios, nuestro resumen proporciona una visión generalque puede ser útil para proporcionar una mejor comprensión de la patogenia de la EM/SFC y encontrarnuevas oportunidades diagnósticas/terapéuticas para una enfermedad que, aunque fuertemente debilitante,todavía está en gran parte inexplorado.
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