Interrupción de la inmunosupresión en pacientes con nefritis lúpica: ¿cuándo, cómo y para quién es segura?

El objetivo del tratamiento de la nefritis lúpica es reducir la actividad de la enfermedad para mejorar los resultados renales y de los pacientes a largo plazo. Los tratamientos actuales no logran inducir la remisión clínica en la mayoría de los pacientes y la morbilidad y mortalidad siguen siendo altas. Incluso cuando los pacientes logran una respuesta clínica completa, las biopsias renales repetidas a menudo demuestran una inflamación activa persistente. Aproximadamente entre el 15 y el 20% de los pacientes con nefritis lúpica acaban desarrollando insuficiencia renal.

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Por otro lado, la inmunosupresión a largo plazo se asocia con una morbilidad considerable, daño orgánico irreversible y malignidad. A pesar de la falta de consenso sobre la duración del tratamiento, la mayoría de los pacientes con lupus permanecen inmunodeprimidos 10 años después de la terapia de inducción.

Es importante destacar que la evidencia y la experiencia del mundo real sugieren que la interrupción de la inmunosupresión después de un tratamiento a largo plazo puede ocurrir con más frecuencia de lo esperado, particularmente dado que el lupus y la nefritis lúpica son enfermedades autoinmunes crónicas que, en teoría, pueden requerir inmunosupresión de por vida. Comprender cómo identificar a los pacientes con nefritis lúpica que son candidatos para la interrupción de la inmunosupresión es fundamental para equilibrar la supervivencia renal y la morbilidad del tratamiento.

El riesgo de suspender la inmunosupresión es que la nefritis lúpica puede exacerbarse y requerir la reintroducción del tratamiento. Además de la morbilidad asociada con la adición de inmunosupresión (por lo general en dosis altas), cada episodio de nefritis produce inflamación renal, daño renal crónico acumulativo y pérdida irreversible de nefronas, lo que promueve la progresión a insuficiencia renal. 3 El tratamiento de las recaídas también es más complicado porque hay menos nefronas expuestas a una mayor sobrecarga hemodinámica y metabólica en el riñón dañado, lo que puede provocar resistencia al tratamiento.

Actualmente, los criterios de respuesta renal completa y parcial se basan en la mejora o estabilización de la función renal y la mejora de la proteinuria. Sin embargo, la proteinuria es un biomarcador problemático de la respuesta inmune porque es un marcador de lesión tanto aguda como crónica. La proteinuria debida a una lesión crónica y la consiguiente mayor presión de filtración en las nefronas restantes pueden malinterpretarse como actividad inmune.

Un estudio de biopsia repetida caracterizó la evolución temporal de los componentes individuales del índice de actividad en pacientes con nefritis lúpica que respondieron bien al tratamiento y lograron una respuesta clínica completa y duradera. Como se esperaba, las lesiones inflamatorias disminuyeron con el tratamiento, pero la tasa de regresión de las lesiones histológicas individuales fue variable. Por ejemplo, las medias lunas celulares, las roturas nucleares y la necrosis fibrinoide tienden a resolverse rápidamente durante el tratamiento inicial, mientras que la hipercelularidad intracapilar, los depósitos hialinos y la inflamación intersticial desaparecen más lentamente durante el tratamiento de mantenimiento de tres años o más. Las inmunoglobulinas glomerulares y el complemento persisten durante más de tres años y la resolución completa de la inmunofluorescencia glomerular suele tardar más de 10 años. Además, la lesión renal crónica se desarrolla tempranamente en el proceso de la enfermedad a pesar de una inmunosupresión agresiva.

Por lo tanto, el estándar de oro para distinguir la actividad inmune intrarrenal en curso de la lesión crónica es la biopsia renal. Sugerimos que la combinación de datos clínicos e histológicos al considerar la interrupción de la inmunosupresión informará mejor esta decisión.

2 La remisión clínica por sí sola no puede evaluar la actividad verdadera

En este contexto, se consideró la interrupción de la inmunosupresión de mantenimiento en este ensayo de nefritis lúpica. 7 pacientes (n=96) con nefritis lúpica proliferativa confirmada por biopsia fueron aleatorizados para suspender la inmunosupresión después de 2-3 años de tratamiento o continuar la inmunosupresión durante 2 años para lograr la remisión clínica completa o parcial (riñón normal o estable). función, sedimento urinario inactivo, proteinuria<0.2 g/d or normal or stable renal function; inactive urine sediment, stable urine protein or proteinuria <0.5 g/d). Lupus nephritis flares (biopsy confirmed) occurred in 12.5% of patients who continued immunosuppression, compared with 27.3% of patients who discontinued immunosuppression. This was not statistically significant. 7

Una de las advertencias de los ensayos de interrupción del tratamiento inmunosupresor de mantenimiento en la nefritis lúpica es que la remisión clínica no se confirma mediante biopsia, por lo que no se puede descartar la actividad histológica en curso. El estudio LuFla mostró una asociación entre la actividad histológica no detectada clínicamente y futuros brotes de nefritis lúpica. 8 En LuFla, 44 pacientes que habían estado inmunodeprimidos durante al menos 36 meses y habían estado en remisión clínica completa (proteinuria<0.5 g/d, inactive urine sediment, normal serum creatinine) for at least 12 months underwent a second biopsy and then were gradually weaned from immunosuppression. Over the next 2 years, 11 patients (25%) experienced a lupus nephritis relapse, with a rate of 5.5 (cases) per year. All but one of these 11 patients (91%) had persistent intrarenal immune activity on biopsy 2. Everyone with an activity index greater than 2 had a relapse. On multivariate analysis, the best model associated with future relapse included duration of lupus and residual endocapillary hypercellularity on biopsy 2. 8 This model gave an area under the ROC curve of 0.99 and a misclassification rate of 5.6%. Other models using residual subendothelial deposits on biopsy 2 or the total activity index at biopsy also predicted relapse well, but had higher misclassification rates and/or lower areas under the ROC curve than did endocapillary hypercellularity. As mentioned previously, capillary endocellularity is one of the slowest histological lesions in lupus nephritis.

3 Remisión clínica e histológica que evalúa la actividad real

Para probar si la interrupción de la inmunosupresión en pacientes con remisión clínica e histológica podría reducir los brotes renales posteriores, una cohorte de 75 pacientes con respuesta clínica completa estable (proteinuria<0.5 g/d, normal serum creatinine, and no extrarenal lupus activity) underwent repeat biopsies after at least 42 months of treatment to inform the discontinuation decision. Immunosuppressants were discontinued only in patients with histological remission, defined as an activity index of 0 at the time of repeat biopsy. In patients who continued treatment, repeat biopsies were performed every 24 months until no histological activity was observed and treatment was therefore discontinued. In this cohort, only 7 patients (9.2%) experienced a lupus nephritis flare, equivalent to 1.5 (cases) of lupus nephritis flares per year.

Aunque estos estudios definieron estrictamente la remisión histológica como un índice de actividad de 0, es concebible que un índice de actividad más bajo (p. ej., 1 o 2) se pueda lograr terapéuticamente más fácilmente, pero también podría identificar a los pacientes en quienes la interrupción del inmunosupresor es segura. . En un estudio de 56 pacientes con nefritis lúpica que se encontraban en remisión clínica completa (proteinuria<0.5 g/d, normal GFR or within 10% of previous GFR) or partial remission (50% reduction in proteinuria to subrenal levels, normal or near-normal renal function),10 persistent histologic activity on a second renal biopsy performed after a median of 41.1 months of treatment was defined as an activity index of 2. Twenty-nine of the 42 patients with an activity index of 2 discontinued immunosuppression, and eight (27.5%) experienced a renal relapse. Twelve patients had an activity index of 2; five discontinued immunosuppression, and two (40%) relapsed. In another group of 42 patients, the relationship between relapse and activity was assessed by a second biopsy at a median of 24 months after the start of treatment. Although this was not an immunosuppression discontinuation study, the researchers found that 10% of patients with an activity index ≤2 had a flare, compared with 41% with an activity index >2. When an activity index of 3 was used as the cutoff, 14% relapsed with an activity index ≤3 and 50% relapsed with an activity index >3. Estos datos deben verse en el contexto de tamaños de muestra muy pequeños y la falta de claridad sobre qué lesiones patológicas constituyen el índice de actividad. No obstante, estos datos respaldan la opinión de que es más probable que incorporar respuestas patológicas y clínicas al decidir si se debe suspender la inmunosupresión evite una recaída de la nefritis lúpica que confiar únicamente en la respuesta clínica.

Aunque los estudios no se pueden comparar estadísticamente, los pacientes con actividad residual baja (índice de actividad de 1-2) parecen tener una tasa de recaída más alta en comparación con los pacientes sin actividad residual.

4 Resumen y perspectivas

Hay que subrayar que ningún estudio por sí solo es definitivo o adecuado. Los datos provienen de poblaciones de pacientes muy diferentes con definiciones inconsistentes de respuesta clínica, diferentes límites de actividad y cronicidad, diferentes tiempos de seguimiento y diferentes tratamientos. No obstante, el algoritmo es comprobable y proporciona un punto de partida basado en evidencia para estudiar esta importante cuestión de gestión. Se están realizando estudios prospectivos, como ReBioLup (ClinicalTrials.gov NCT044449991), para abordar el impacto de la actividad histológica continua después de una recaída renal y la importancia de la inactividad clínica.

Finalmente, debido a que la biopsia renal es un procedimiento invasivo, aunque relativamente seguro, el tratamiento basado en histología debe realizarse sólo en centros con experiencia en la realización de biopsias renales y una tasa baja de resultados adversos. 3,8–10 Algunos pacientes también pueden mostrarse reacios a someterse a nuevas biopsias, dado que éstas aún no constituyen un tratamiento estándar.

En última instancia, nuestra expectativa es que se disponga de biomarcadores no invasivos de histología renal en sangre u orina para reducir la necesidad de biopsia.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

cistancheEs una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas condiciones de salud, incluyendoriñónenfermedad. Se deriva de los tallos secos decistanchedeserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de cistanche sonfeniletanoideglucósidos, echinacósido, yacteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobreriñónsalud.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, se refiere a una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de vías obligatorias para la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.