Editorial: Activación de la inmunidad innata por alérgenos y fuentes alergénicas

Editorial sobre el Tema de Investigación

Activación de la inmunidad innata por alérgenos y fuentes alergénicas

La inflamación alérgica es un trastorno inmunitario de tipo 2 caracterizado por la regulación al alza de la interleucina-4 (IL-4), IL-5, IL-9 e IL-13, que se denominan colectivamente citoquinas tipo 2, por el desarrollo de células Th2 y la producción de altos niveles de anticuerpos IgE específicos de alérgenos (1).

Sin embargo, los estímulos y los mecanismos que influyen en el inicio de las respuestas inmunitarias innatas de tipo 2 siguen sin estar claros y actualmente se investigan intensamente (2–7). Por lo general, los macrófagos, las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2), los neutrófilos, los mastocitos (MC), los eosinófilos, los basófilos y las células no inmunitarias asociadas (p. ej., células epiteliales) participan en la inmunidad innata de tipo 2 al proporcionar un entorno que apoya la subsiguiente activación de la inmunidad adaptativa. La activación de dichas células innatas está mediada principalmente por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) (p. ej., receptores tipo Toll, TLR; receptores de lectina tipo C, CLR; receptores tipo NOD, NLR), que forman la interfaz sensorial de las células innatas. sistema inmunológico (8).

El primer objetivo de los virus que ingresan al cuerpo es encontrar células huésped, y el sistema inmunitario debe reconocerlas y eliminarlas lo antes posible para proteger el cuerpo de infecciones. "Este proceso es como una persecución policial, pero la dislocación en el tiempo y el espacio brinda espacio para que el virus escape, por lo que la mejora de la inmunidad del cuerpo humano es muy importante. En el estudio, se encontró que Cistanche deserticola puede mejorar efectivamente la La inmunidad del cuerpo humano Cistanche deserticola polisacáridos y verbascósido pueden mejorar la actividad enzimática del tejido cardíaco y cerebral, mejorar la función fagocítica de las células peritoneales y la respuesta de proliferación de los linfocitos para mejorar la inmunidad del cuerpo.

Haz clic en los beneficios de la cistanche tubulosa

Se ha demostrado que tanto el propio alérgeno como las señales de peligro, que están presentes en la fuente del alérgeno o en el entorno, activan directamente los PRR (9–11). La activación del receptor de reconocimiento de patrones en las células dendríticas (DC) puede promover directamente la inducción de células TH2 inflamatorias. Los receptores de reconocimiento de patrones también se expresan en las células epiteliales y su activación conduce a la secreción de linfopoyetina estromal tímica (TSLP), GM-CSF y distintas citocinas, que pueden desencadenar indirectamente la activación de DC seguida de la inducción de Th2.

La primera evidencia de la participación de los PRR en la sensibilización alérgica provino de la observación de que Der p 2 podría actuar como un imitador funcional del factor de diferenciación mieloide 2 (MD-2), el componente de unión a lipopolisacáridos (LPS) del TLR -4 complejo de señalización. El complejo Der p 2-LPS podría activar la señalización de TLR4 en ratones deficientes en MD-2- y la presencia de MD-2, Der p 2 facilitó la señalización dependiente de LPS, demostrando así su actividad autoadyuvante ( 12, 13).

Curiosamente, se demostró que el pliegue estructural del alérgeno de cucaracha Bla g 1 se une a varios lípidos, incluido el ácido lipoteicoico, que se une específicamente a TLR2 (14, 15). También se ha propuesto la captación por parte de receptores de carbohidratos (p. ej., receptor de manosa, MR; DC-SIGN), un mecanismo ejemplificado por la capacidad dependiente de glicanos de Ara h 1 para unirse a DC-SIGN e inducir la diferenciación Th2 de células T vírgenes ( 16, 17).

El presente tema de investigación recopila siete contribuciones que abordan el papel de la inmunidad innata en la formación de respuestas inmunitarias adaptativas a diversos alérgenos. Colectivamente, apoyan la opinión de que diversos estímulos, receptores y mecanismos están involucrados en el inicio de la inmunidad innata tipo 2 por fuentes de alérgenos (11, 18, 19).

El artículo de Buelow et al. se centró en la función de Alternaria alternata (Alt) en el inicio de la alergia al maní en ratones recién nacidos con mutaciones heterocigotas en genes que codifican las proteínas de la barrera cutánea filagrina y matriz [ratones de cola escamosa (FT plus /-)]. Estos ratones exhiben anafilaxia oral inducida por maní después de la coexposición de la piel a Alt, extracto de maní (PNE) y detergente. Los autores demostraron que la Alt estimuló un aumento en la expresión de IL-33, una citocina que funciona como alarmina y desempeña funciones importantes en la inmunidad innata de tipo 2 a través de la activación de eosinófilos, basófilos, MC, macrófagos e ILC2. Además, la Alt estimuló una vía en la que intervienen la oncostatina M y la anfirregulina, que actuaron junto con la IL-33 y la PNE para inducir alergia alimentaria en ratones con mutaciones en la barrera cutánea, pero no en los recién nacidos de tipo salvaje.

Los esfingolípidos y sus derivados (p. ej., esfingosina1-fosfato, ceramida-1-fosfato, b-glucosilceramida) están involucrados en muchos procesos celulares y desempeñan papeles importantes en la regulación de la biología celular y la homeostasis del organismo al promover la supervivencia celular, la migración y diferenciación.

Además, se demostró que los esfingolípidos desempeñan un papel importante en la inmunidad debido a los efectos moduladores en el perfil de citoquinas de las células inmunitarias innatas y adaptativas. La revisión de Dias-Perales et al. presenta una descripción general del papel de los esfingolípidos en el desarrollo de la sensibilización alérgica y la inflamación alérgica a través de la activación de las células inmunitarias residentes en los tejidos y su papel en la remodelación de la barrera y la anafilaxia. Los autores discutieron cómo las alteraciones en los niveles de esfingolípidos y sus receptores contribuyen a la desregulación inmunológica y la promoción de la sensibilización alérgica. Por lo tanto, los autores propusieron que la unión de los esfingolípidos a las moléculas alergénicas, como la interacción entre la fitosfingosina y Pru p 3, la LTP del melocotón (20), puede desempeñar un papel importante en la sensibilización alérgica.

El estudio de Walker et al. se centró en la identidad de los factores maternos de madres alérgicas que alteran la capacidad de respuesta de los hijos a los alérgenos. Se sabe que los lípidos se alteran durante las respuestas alérgicas y se transportan al feto para el crecimiento y la formación de las membranas fetales. Por lo tanto, los autores plantearon la hipótesis de que los lípidos proinflamatorios están elevados en las madres alérgicas, se transportan al feto y regulan el desarrollo inmunitario fetal.

De hecho, las madres alérgicas mostraron un aumento significativo del doble en -glucosilceramidas (GlcCer), que se transportaba a través de la placenta desde el plasma de la madre al feto y en la leche materna a la descendencia. Es importante destacar que la administración de GlcCer a madres no alérgicas fue suficiente para las respuestas de los hijos al alérgeno. Además, la administración materna de un inhibidor farmacológico de GlcCer sintasa normalizó los niveles de GlcCer en las madres alérgicas y sus hijos y bloqueó la capacidad de respuesta al alérgeno de los hijos. La identificación de GlcCer como un factor de riesgo inducido por la exposición a alérgenos en madres alérgicas es una nueva e importante visión de nuestra comprensión de las interacciones entre el medio ambiente y el huésped y los factores de riesgo de enfermedades alérgicas en etapas tempranas de la vida.

Dos revisiones exhaustivas de Jacquet y de Keshavarz et al. resumió el conocimiento actual de las respuestas inmunitarias innatas a los ácaros del polvo doméstico (HDM) y sus alérgenos. Jacquet se centró en la discusión de los obstáculos y limitaciones identificados en esta área de investigación. El autor comentó sobre las dificultades debidas a (i) la presencia de varios inmunoestimuladores intrínsecos (exoesqueleto de ácaros) y extrínsecos (microorganismos ambientales y endosimbióticos, contaminantes) no alergénicos, (ii) el grado de pureza de las preparaciones de alérgenos, (iii) el plegamiento correcto de recombinantemente produjeron alérgenos HDM, (iv) disponibilidad limitada y variabilidad intrínseca de las muestras epiteliales humanas utilizadas en los experimentos, y (v) traducción insuficiente de los datos obtenidos en modelos de ratón a humanos. Esta revisión detallada también identificó las áreas donde se necesita más investigación para abordar las brechas de conocimiento esenciales y destacó la importancia de establecer la relevancia clínica de las vías inmunitarias innatas en la alergia HDM.

Keshavarz et al. presentó una perspectiva diferente en su revisión, que se centró en el papel de la inmunidad innata en la formación de respuestas adaptativas a HDM y garrapatas. Se demostró que las picaduras de garrapatas inducen una forma de alergia retardada a la carne de mamíferos mediada por anticuerpos IgE contra el oligosacárido galactosa.1,3-galactosa (a-Gal) (21).

Aunque la sensibilización a las partículas fecales de HDM ocurre predominantemente a través del tracto respiratorio y las picaduras de garrapatas a través de la piel, dos características sobresalientes son comunes a ambas fuentes alergénicas: (i) la entrega de múltiples PAMP/DAMP en un área local de la piel o mucosa y (ii) actividad de disrupción epitelial. Los autores discutieron ampliamente el papel y las contribuciones de los factores y moléculas identificados de las partículas fecales de HDM y la saliva de las garrapatas a la inmunidad alérgica. A pesar del progreso sustancial en esta área, se necesita más información sobre Th2-específicas de la fuente que promueven PAMP/DAMP, su interacción con las células huésped y los factores inducidos del huésped para comprender los orígenes y el desarrollo de la inmunidad alérgica.

En el estudio presentado por Pointner et al., se examinó el papel de TLR4 en la activación de DC por extracto de polen de abedul (BPE) y su relevancia en el inicio de respuestas inmunitarias adaptativas. La activación de DC murinas y humanas inducida por BPE o LPS fue inhibida por el antagonista de TLR4 o por polimixina B (PMB) y anulada en DC derivadas de médula ósea (BMDC) deficientes en TLR4- murino en comparación con las de tipo salvaje BMDC. In vivo, la inmunización con BPE indujo una polarización Th2 significativa, mientras que la administración de BPE preincubado con PMB mostró una tendencia a la disminución. Estos hallazgos sugieren que TLR4 es una vía importante por la cual BPE desencadena la activación de DC que está involucrada en el inicio de respuestas inmunitarias adaptativas. Sin embargo, la naturaleza exacta del adyuvante TLR4 derivado de BP sigue sin estar clara y debe abordarse en estudios futuros.

Finalmente, Srivastava y Kaplan resumen los avances recientes en los factores de transcripción (TF) involucrados en el desarrollo de MC en todo el cuerpo y tejidos específicos, así como aquellos involucrados en las respuestas a los estímulos del medio extracelular. Aunque las MC son conocidas como las principales células efectoras en las reacciones alérgicas mediadas por IgE, también juegan un papel importante en la inmunidad innata. Los mastocitos reconocen patógenos y se activan durante las respuestas inmunitarias innatas mediante múltiples mecanismos, incluidos los TLR y los receptores del complemento (22). Los autores proporcionaron una descripción detallada de las redes TF que afectan las funciones de MC durante la inflamación alérgica, la desgranulación celular y la secreción de citoquinas.

Además, los autores destacaron la necesidad de realizar más estudios centrados en el mecanismo que regula las redes TF, así como en el papel de la cromatina y las proteínas modificadoras de la cromatina en CM de varios sitios de tejido. Se necesitan más conocimientos en estas áreas para una mejor comprensión de las funciones proalérgicas y específicas de tejido de los MC.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

FF diseñó y escribió el artículo. GM, SG y MW-K diseñaron igualmente el artículo, lo leyeron e hicieron comentarios sobre el manuscrito. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Estamos muy agradecidos a todos los autores y colegas por sus contribuciones a este tema de investigación.

REFERENCIAS

1. Paul WE, Zhu J. ¿Cómo se inician y amplifican las respuestas inmunitarias de tipo T(H)2-? Nat Rev Immunol. (2010) 10:225–35. doi: 10.1038/nri2735

2. Brasero AR. Mecanismos de cómo la inmunidad innata de la mucosa afecta la progresión de la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. Experto Rev Respir Med. (2019) 13:349– 56. doi: 10.1080/17476348.2019.1578211

3. Salazar F, Ghaemmaghami AM. Reconocimiento de alérgenos por células inmunes innatas: papel crítico de las células dendríticas y epiteliales. inmunol frontal. (2013) 4:356. doi 10.3389/mujer.2013.00356

4. Akdis CA. ¿La hipótesis de la barrera epitelial explica el aumento de la alergia, la autoinmunidad y otras afecciones crónicas? Nat Rev Immunol. (2021) 21:739–51. doi: 10.1038/s41577-021-00538-7

5. Brusilovsky M, Rochman M, Rochman Y, Caldwell JM, Mack LE, Felton JM, et al. Los alérgenos ambientales desencadenan la inflamación de tipo 2 a través de la activación del apoptosoma. Nat Immunol. (2021) 22:1316–26. doi: 10.1038/s41590-021-01011-2

6. Pointner L, Bethanis A, Thaler M, Traidl-Hoffmann C, Gilles S, Ferreira F, et al. Inicio de la sensibilización al polen: fuente compleja, mecanismos complejos. Clin Transl Alergia. (2020) 10:36. doi: 10.1186/s13601-020-00341-y

7. Smole U, Gour N, Phelan J, Hofer G, Kohler C, Kratzer B, et al. El amiloide A sérico es un receptor de reconocimiento de patrones soluble que impulsa la inmunidad de tipo 2. Nat Immunol. (2020) 21:756–65. doi: 10.1038/s41590-020-0698-1

8. Fitzgerald KA, Kagan JC. Los receptores tipo Toll y el control de la inmunidad. Celúla. (2020) 180:1044–66. doi 10.1016/j.cell.2020.02.041

9. Hadebe S, Brombacher F, Brown GD. Receptores de lectina tipo C en el asma. inmunol frontal. (2018) 9:733. doi 10.3389/mujer.2018.00733

10. Jacquet A, Robinson C. El reconocimiento molecular proteolítico, lipídico y de polisacáridos da forma a las respuestas innatas a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico. Alergia. (2020) 75:33–53. doi 10.1111/all.13940

11. Maeda K, Caldez MJ, Akira S. Inmunidad innata en alergia. Alergia. (2019) 74:1660–74. doi 10.1111/all.13788

12. Jappe U, Schwager C, Schromm AB, Gonzalez Roldan N, Stein K, Heine H, et al. Alérgenos lipofílicos, diferentes modos de interacción alérgeno-lípido y su impacto en el asma y la alergia. inmunol frontal. (2019) 10:122. doi 10.3389/mujer.2019.00122

13. Trompette A, Divanovic S, Visintin A, Blanchard C, Hegde RS, Madan R, et al. Alergenicidad resultante del mimetismo funcional de una proteína compleja del receptor tipo Toll. Naturaleza. (2009) 457:585–8. doi: 10.1038/naturaleza07548

14. Foo ACY, Thompson PM, Perera L, Arora S, DeRose EF, Williams J, et al. Los ligandos hidrófobos influyen en la estructura, la estabilidad y el procesamiento del principal alérgeno de cucarachas Bla g 1. Sci Rep. (2019) 9:18294. doi: 10.1038/s41598-019-54689-8

15. Mueller GA, Pedersen LC, Lih FB, Glesner J, Moon AF, Chapman MD, et al. La nueva estructura del alérgeno de cucaracha Bla g 1 tiene implicaciones para la alergenicidad y la evaluación de la exposición. J Allergy Clin Immunol. (2013) 132:1420–6. doi 10.1016/j.jaci.2013.06.014

16. Shreffler WG, Castro RR, Kucuk ZY, Charlop-Powers Z, Grishina G, Yoo S, et al. El principal alérgeno de glicoproteína de Arachis hypogaea, Ara h 1, es un ligando de la no integrina que captura ICAM específica de células dendríticas y actúa como un adyuvante Th2 in vitro. J Immunol. (2006) 177:3677– 85. doi: 10.4049/jimmunol.177.6.3677

17. Smith PK, Masilamani M, Li XM, Sampson HA. La hipótesis de la falsa alarma: la alergia a los alimentos se asocia con productos finales de glicación avanzada en la dieta alta y provocando azúcares en la dieta que imitan a las alarminas. J Allergy Clin Immunol. (2017) 139:429–37. doi 10.1016/j.jaci.2016.05.040

18. El-Naccache DW, Hasko G, Gause WC. Los eventos tempranos desencadenan el inicio de la respuesta inmune tipo 2. Tendencias Immunol. (2021) 42:151– 64. doi: 10.1016/j.it.2020.11.006

19. Wills-Karp M, Nathan A, Page K, Karp CL. Nuevos conocimientos sobre los mecanismos inmunitarios innatos que subyacen a la alergenicidad. inmunol. de mucosas. (2010) 3:104–10. doi 10.1038/mi.200 9.138

20. Cubells-Baeza N, Gomez-Casado C, Tordesillas L, Ramirez-Castillejo C, Garrido-Arandia M, Gonzalez-Melendi P, et al. Identificación del ligando de Pru p 3, una LTP de melocotón. Planta Mol Biol. (2017) 94:33– 44. doi: 10.1007/s11103-017-0590-z

21. Platts-Mills TAE, Commins SP, Biedermann T, van Hage M, Levin M, Beck LA, et al. Sobre la causa y las consecuencias de la IgE a la galactosa-alfa-1,3-galactosa: un informe del Taller del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas sobre la comprensión de la alergia a la carne de mamíferos mediada por IgE. J Allergy Clin Immunol. (2020) 145:1061–71. doi 10.1016/j.jaci.2020.01.047

22. Katsoulis-Dimitriou K, Kotrba J, Voss M, Dudeck J, Dudeck A. Funciones de los mastocitos que vinculan la detección innata con la inmunidad adaptativa. Células. (2020) 9:2538. doi: 10.3390/celdas9122538

Conflicto de intereses:

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de interés.

Nota del editor:

Todas las afirmaciones expresadas en este artículo pertenecen únicamente a los autores y no representan necesariamente las de sus organizaciones afiliadas, o las del editor, los editores y los revisores. Cualquier producto que pueda ser evaluado en este artículo, o afirmación que pueda hacer su fabricante, no está garantizada ni respaldada por el editor.

Palabras clave:

beta-glucosilceramida, célula dendrítica, barrera epitelial, mastocito, esfingolípido, señalización del receptor tipo Toll, inmunidad innata tipo 2.

For more information:1950477648nn@gmail.com