Eficacia y seguridad del tosilato de edoxabán hidratado 15 mg en la prevención de la tromboembolia venosa en pacientes con insuficiencia renal tras cirugía ortopédica de las extremidades inferiores
Mar 28, 2022
Contacto: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Correo electrónico:audrey.hu@wecistanche.com
Resumen
Fondo:Aunque no está indicado en los EE. UU., el tosilato de edoxabán hidrato de 15 mg se usa para la profilaxis de la tromboembolia venosa (TEV) después de la cirugía ortopédica de las extremidades inferiores en Japón. Sin embargo, su eficacia y seguridad en pacientes con insuficiencia renal no se han evaluado completamente. El objetivo fue investigar la efectividad de la intervención en estos pacientes.
Métodos:De 2018 a 2020 se evaluaron pacientes que se sometieron a artroplastia total de cadera, artroplastia total de rodilla, cirugía de fractura de cadera o reemplazo de gránulo único de artroplastia de rodilla y con disfunción renal. La seguridad se evaluó según la aparición de hemorragias durante el tratamiento con edoxabán y los criterios de valoración de la función hepática. Los pacientes se dividieron en grupos orales de 15- y 30-mg, incluidos 23 pacientes con insuficiencia renal y 209 con función renal normal, respectivamente.
Resultados:La incidencia de TEV en los grupos de {{0}} y 30- mg fue del 8,7 % y el 8,6 %, respectivamente; la diferencia entre grupos fue insignificante (odds ratio [OR] 0.99; intervalo de confianza del 95 por ciento [IC] 0.22–4.56; p=1.00). El sangrado no ocurrió en el grupo de 15-mg y se observó en 9 pacientes en el grupo de 30-mg durante el tratamiento con edoxabán; la diferencia intergrupal fue insignificante (p=1.00). El aumento en los niveles de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa fue del 30 % en el grupo de 15-mg y del 19 % en el grupo de 30-mg, sin diferencias entre los grupos (p=0.27) . El análisis multivariante mostró que la dosis de edoxabán no fue un factor significativo asociado con la incidencia de TEV (OR ajustado 2,31; IC del 95 %: 0,39–13,8; p=0,36).
Conclusiones:Edoxabán 15 mg en pacientes con insuficiencia renal puede ser tan efectivo como edoxabán 30 mg en pacientes con función renal normal. Sin embargo, el número de casos incluidos en este estudio fue pequeño y el poder estadístico insuficiente; por lo tanto, es deseable un estudio con un tamaño de muestra más grande.
Palabras clave:Tosilato de edoxabán, Heparina, Trombosis venosa profunda, Artroplastia, Tromboembolismo pulmonar
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Fondo
La trombosis venosa profunda (TVP) es una complicación importante que puede desarrollarse después de una cirugía ortopédica y, en casos raros, puede provocar una tromboembolia pulmonar (TEP) mortal. Por lo tanto, la prevención de la TVP es muy importante. En ortopedia, los casos de artroplastia total de cadera (THA), artroplastia total de rodilla (TKA), artroplastia unicompartimental de rodilla (UKA) y cirugía de fractura proximal de cadera (HFS) para el tratamiento de la osteoporosis están aumentando con el envejecimiento de la población. Todas estas cirugías se clasifican como procedimientos con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) [1].
Convencionalmente, la heparina de bajo peso molecular y la heparina no fraccionada se han utilizado como fármacos estándar para la profilaxis de TEV después de la cirugía ortopédica de las extremidades inferiores. Sin embargo, la administración de estos fármacos es complicada debido a que son inyectables. En Japón, dabigatrán, apixabán y rivaroxabán no están indicados para la prevención de TEV después de una cirugía ortopédica de miembros inferiores. El hidrato de tosilato de edoxabán (edoxabán) se lanzó en 2011 y es el único anticoagulante oral directo disponible para la profilaxis de TEV después de una cirugía ortopédica de miembros inferiores en Japón. Aunque 30 mg/día de edoxabán generalmente se usa para la profilaxis de TEV después de una cirugía ortopédica de las extremidades inferiores, el prospecto en Japón establece: "En pacientes con aclaramiento de creatinina (Ccr) de 30 ml/min o más pero menos de 50 ml/min , la dosis debe reducirse a 15 mg una vez al día después de evaluar el riesgo de cada paciente de desarrollar tromboembolismo venoso y sangrado". Sin embargo, en los estudios STARS-JV y STARS-E3 [2, 3], ensayos de fase III de edoxabán en pacientes programados para someterse a ATC y ATR, respectivamente, edoxabán 15 mg no fue útil y no se pudo confirmar su eficacia clínica.
Varios estudios han evaluado la eficacia de edoxabán 15 mg en pacientes con función renal normal [4, 5]. Sin embargo, hasta donde sabemos, ningún estudio ha evaluado su eficacia en pacientes con función renal reducida. Por lo tanto, en este estudio investigamos la eficacia y seguridad de edoxaban 15 mg para la prevención de TEV después de cirugía ortopédica de las extremidades inferiores en pacientes con insuficiencia renal.
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Métodos
Pacientes objetivo
Se consideraron los pacientes que se sometieron a THA, TKA, HFS o UKA entre el 1 de enero de 2018 y el 31 de diciembre de 2020 en el Departamento de Ortopedia del Hospital General Kariya Toyota (en adelante, "nuestro hospital"). De estos pacientes, aquellos con 30 mL/ min menor o igual a Ccr< 50="" ml/min="" and="" who="" received="" edoxaban="" 15="" mg,="" and="" those="" with="" 50="" ml/min="" ≤="" ccr="" and="" who="" received="" edoxaban="" 30="" mg="" for="" vte="" prophylaxis="" were="" included="" in="" the="" study.="" patients="" with="" ccr="" <="" 30="" ml/min="" or="" who="" did="" not="" use="" edoxaban="" with="" preoperative="" dvt="" or="" with="" unknown="" dvt="" were="">
Método de investigación
Este estudio retrospectivo se realizó utilizando registros médicos electrónicos. Se recopilaron datos de las siguientes características de fondo: edad, sexo, peso, índice de masa corporal, función renal, historial médico y medicamentos concomitantes. El coche se calculó mediante la ecuación de Cockcroft-Gault: Ccr (mL/min) {{0}} (140–edad) × peso/ (72 × valor de creatinina sérica); para pacientes mujeres, el valor se multiplicó por 0,85. Además, se investigaron antecedentes de hemorragia intracraneal, accidente cerebrovascular, hemorragia gastrointestinal, TEV y malignidad.
Los medicamentos concomitantes que se tomaron incluyeron inhibidores de la glicoproteína P (sulfato de quinidina hidratado, clorhidrato de verapamilo, eritromicina, ciclosporina, azitromicina, claritromicina, itraconazol, diltiazem, clorhidrato de amiodarona e inhibidores de la proteasa del VIH), agentes antiplaquetarios (dosis bajas de aspirina, clorhidrato de ticlopidina , clopidogrel, clorhidrato de prasugrel, ticagrelor y cilostazol), inhibidores de la HMG-CoA reductasa, preparaciones de estrógenos en dosis bajas, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (clorhidrato y acetato de raloxifeno), corticosteroides, ácido tranexámico, antidepresivos (inhibidores de la recaptación noradrenérgica de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina antidepresivos, noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos, antidepresivos tricíclicos, antidepresivos tetracíclicos y carbonato de litio) y antipsicóticos (fenotiazinas, butirofenonas, benzamidas, antagonistas de la serotonina y la dopamina, antipsicóticos dirigidos contra receptores de acción múltiple y aripiprazol).
La eficacia se evaluó por la incidencia de TEV nuevo en el día 7 del postoperatorio según la ecografía de las extremidades inferiores. La seguridad se evaluó en función de la presencia o ausencia de hemorragia durante el tratamiento con edoxabán y los criterios de valoración de la función hepática. En cuanto a la incidencia de eventos hemorrágicos, se extrajeron de la historia clínica electrónica las entradas relacionadas con el sangrado.
El sangrado se dividió en sangrado mayor, sangrado no mayor clínicamente relevante (CRNM) y sangrado menor, con sangrado mayor, determinado de acuerdo con los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia [6]. El sangrado CRNM se definió como sangrado que no cumplió con los criterios de sangrado mayor pero que se asoció con un hematoma (de al menos 5 cm de longitud), sangrado nasal o sangrado gingival (durante al menos 5 minutos), sangrado gastrointestinal o hematuria macroscópica ( persistente después de 24 h), o sangrado evaluado como clínicamente significativo. Con respecto al sangrado menor, se consideraron todos los demás eventos hemorrágicos, incluida la hematuria microscópica, que no se clasificaron como sangrado mayor o CRNM. Los criterios de valoración de la función hepática se investigaron determinando los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) mediante muestras de sangre en el día 10 del postoperatorio para verificar si excedían 1, 5- o triplicaban el estándar institucional.
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Tamaño de la muestra
Para detectar una diferencia del 17 por ciento en la incidencia de TEV entre los grupos de edoxaban 15- y 30- mg, se estimó un tamaño de muestra de 132 pacientes (66 en cada grupo) para lograr un poder estadístico de 8{ {19}} por ciento basado en las estimaciones de 3 por ciento y 20 por ciento de riesgo de TEV en los grupos de edoxabán 30- y 15- mg, respectivamente. La incidencia de TEV en pacientes que recibieron 30 mg de edoxabán se estimó a partir de un informe anterior [3]. Se estimó que la incidencia de TEV en pacientes con función renal alterada que recibieron 15 mg de edoxabán fue de aproximadamente el 20 por ciento, esperando la misma eficacia que la de 30 mg de edoxabán en pacientes con función renal normal, que se informó en el pasado [5 ]. El riesgo de TEV en ausencia de tromboprofilaxis después de la cirugía ortopédica varía ampliamente; sin embargo, se informó que era del 60 al 70 por ciento en un estudio anterior realizado entre pacientes asiáticos [7]. El error tipo I ( ) fue de 0,05.
métodos de estadística
Para el análisis estadístico se utilizó EZR versión 1.54 (Jichi Medical University Saitama Medical Center, Japón) [8]. Se utilizaron la prueba U de Mann-Whitney y la prueba t de Student para comparar las variables continuas después de confirmar la normalidad y la distribución de los datos para las comparaciones de dos grupos, según correspondiera. Se utilizó la prueba exacta de Fisher para comparar variables nominales. La significación estadística se fijó en p<0.05. multivariate="" analysis="" was="" performed="" using="" a="" logistic="" regression="">
Ajuste por características de fondo del paciente
Cualquier diferencia significativa en las características de fondo de los pacientes entre los dos grupos se corrigió mediante análisis multivariado.
Consideraciones éticas
Este estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki de 1964 y las revisiones posteriores de las "Pautas médicas para la investigación médica y de salud con seres humanos" y la "Guía para el manejo apropiado de información personal para profesionales médicos y de enfermería". Se obtuvo la aprobación del comité de revisión de ética del hospital y se prestó la debida atención a la protección de los datos personales (aprobación n.° 577).
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Resultados
Características del paciente
El diagrama de flujo de inclusión de pacientes para el estudio se muestra en la Fig. 1, y los datos de antecedentes de los pacientes se muestran en la Tabla 1. El grupo de 15-mg tenía 23 pacientes con insuficiencia renal y el grupo de 30-mg grupo oral compuesto por 209 pacientes con función renal normal. La Ccr del grupo de 15-mg fue significativamente menor que la del grupo de 30-mg; además, los pacientes del grupo de 15-mg también eran significativamente mayores que los del grupo de 30-mg. Sin embargo, las diferencias entre grupos en otras características de fondo no fueron significativas.
Resultados del tratamiento
La tabla 2 muestra la incidencia de TEV en los dos grupos. La incidencia de TEV en los grupos de 15- y 30-mg fue del 8,7 % (2/23 pacientes) y del 8,6 % (18/209 pacientes), respectivamente, y no hubo diferencia significativa entre los grupos. Además, todos los casos de TEV involucraron a pacientes con TVP distal (p=1.00). Después de ajustar las diferencias significativas en las características de antecedentes de los pacientes entre los dos grupos (edad [variable continua], función renal [variable continua] y dosis de edoxabán [15 mg o 30 mg]), la incidencia de TEV aumentó 1.{{16 }} veces con cada año adicional de edad (OR ajustado 1,07; IC del 95 % 1,00–1,15, p= 0,05) y se encontró que la dosis de edoxabán no es un factor significativo asociado con la incidencia de TEV (OR ajustada 2,31; IC del 95 % 0,39–13,8, p= 0,36) (Tabla 3).
En la tabla 4 se muestran los datos de presencia de sangrado y elevación de AST/ALT como medida de seguridad. Aunque nueve pacientes en el grupo de 30-mg experimentaron sangrado mientras tomaban edoxabán, el sangrado fue menor en todos los casos y la diferencia entre grupos no fue significativa. Además, no hubo diferencia en el aumento de los niveles de AST y ALT entre los grupos.
Discusión
En este estudio, comparamos la eficacia y la seguridad de la profilaxis de la TEV después de la cirugía ortopédica de las extremidades inferiores en dos grupos: el grupo oral de edoxabán 15-mg con insuficiencia renal y el grupo oral de edoxabán 30-mg con insuficiencia renal. función renal normal. La comparación se basó en la incidencia de TEV, el sangrado y los parámetros de las pruebas de función hepática. Sin embargo, no hubo diferencia significativa entre los grupos en cuanto a ninguno de los ítems evaluados. Aproximadamente el 50 % del edoxabán se excreta por vía renal [9], y se ha informado que el peso corporal y la función renal son factores que aumentan la exposición al fármaco [10]. Además, la farmacocinética del fármaco es lineal [9], y se ha sugerido que la actividad del factor Xa (FXa), que se ha informado como marcador de la capacidad anticoagulante de los inhibidores del FXa de la coagulación sanguínea, es proporcional a la concentración sanguínea del Inhibidor de FXa [11, 12].
Estudios previos [4, 5] que examinaron la dosis requerida de edoxabán para la profilaxis de TEV informaron que cuanto mayor era la dosis, menor era la incidencia de TEV. También se ha sugerido que la incidencia de TEV disminuye con un aumento de las dosis de otros inhibidores del FXa como apixabán y rivaroxabán [13-15]. Estos resultados sugieren que los inhibidores de FXa no ejercen efectos anticoagulantes a menos que se alcancen niveles sanguíneos suficientes. Además, se ha informado que la administración de 15 mg de edoxabán a pacientes con función renal alterada da como resultado la misma concentración en sangre que la que se logra con 30 mg de edoxabán cuando se administra a pacientes con función renal normal [16, 17]. Cuando se utiliza para la fibrilación auricular, incluso una dosis de edoxabán de 15 mg es eficaz en personas de edad avanzada [18]. En el presente estudio, el grupo de 15-mg era mayor y tenía una Ccr más baja que el grupo de 30-mg, lo que sugiere que los dos grupos tenían niveles similares de edoxabán en la sangre. El análisis multivariante en este estudio mostró que la vejez era un factor de riesgo significativo para TEV. Aunque el grupo de 15-mg tenía un mayor riesgo de TEV que el grupo de 30-mg, se obtuvieron niveles sanguíneos similares en los dos grupos, lo que puede ser una de las razones de la similitud en la incidencia de TEV.
Con respecto a la evaluación de seguridad, no hubo diferencia significativa en los niveles de AST y ALT, que se utilizan como marcadores de daño hepático, entre los grupos. La hepatotoxicidad causada por la heparina (la heparina se usa tradicionalmente para la profilaxis de la TEV) se considera transitoria y reversible [19] y rara vez causa problemas importantes. El edoxabán se asocia con un menor riesgo de hepatotoxicidad que la heparina [20] y, en nuestra vía clínica, la duración del tratamiento con edoxabán fue de solo 10 días. Por lo tanto, el efecto de la hepatotoxicidad se consideró pequeño. En cuanto a la hemorragia, no se produjo ninguna hemorragia importante ni hemorragia CRNM en ninguno de los grupos. Cuatro pacientes en el grupo oral de 30- mg presentaron un sangrado menor y pudieron continuar tomando el medicamento.
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En el presente estudio, el grupo de 15-mg era mayor y tenía una función renal más deficiente que el grupo de 30-mg. El riesgo de sangrado inducido por anticoagulantes es mayor en pacientes mayores [21], y la disminución de la función renal se asocia con el riesgo de desarrollar TEV y sangrado [22, 23]. Se ha sugerido que los niveles elevados de inhibidores del factor Xa en la sangre contribuyen al aumento de las hemorragias [24], y la reducción de la dosis de edoxabán a 15 mg para evitar aumentos excesivos de los niveles en la sangre puede haber reducido la incidencia de eventos hemorrágicos. En general, el edoxabán se utiliza durante un período breve (10 a 14 días) después de la cirugía ortopédica de las extremidades inferiores y, a menudo, se desarrolla TEV en el período posoperatorio temprano [1]. Por lo tanto, es deseable evitar la reducción de la dosis de edoxabán basada en la pérdida de peso que no cumple con los criterios de pérdida de peso y función renal reducida. Sin embargo, también se ha señalado que una sobredosis de anticoagulantes puede aumentar el riesgo de hemorragia mayor [25]. Tanto en términos de eficacia como de seguridad, se espera que edoxabán 15 mg sea una opción útil para la prevención de la TEV después de la cirugía ortopédica de las extremidades inferiores en pacientes con insuficiencia renal.
Este estudio tiene algunas limitaciones. La infradosificación de la etiqueta fue frecuente en muchos casos, y no se pudieron incluir suficientes pacientes con función renal reducida (tamaño de muestra inadecuado). Además, este fue un estudio observacional retrospectivo, y no contábamos con información detallada como el nivel de actividad antes del ingreso, el uso de la bomba de pie y el tiempo hasta el inicio de la rehabilitación posoperatoria; el cálculo de la función renal sin corrección de los niveles de creatinina sérica incluso en pacientes ancianos y con bajo peso; y evaluación del trombo en el día 7 postoperatorio y no después. Otras limitaciones de este estudio fueron que no se usó un placebo en el grupo objetivo y que no se midió la concentración del factor Xa para predecir el efecto del fármaco.
Aunque la causalidad no se investigó completamente, no hubo diferencias significativas en la eficacia y seguridad de 15 mg de tosilato de edoxabán en pacientes con función renal alterada en comparación con 30 mg de tosilato de edoxabán en pacientes con función renal normal. Por lo tanto, edoxaban 15 mg puede ser una opción para pacientes con función renal reducida y debe probarse a mayor escala.
Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que el tosilato de edoxabán 15 mg es una opción eficaz para prevenir la TEV después de la cirugía ortopédica de las extremidades inferiores en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, nuestros hallazgos deben validarse en un estudio a mayor escala.
Referencia
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