El sistema endocannabinoide y los riñones: de la fisiología renal a las lesiones y enfermedades

Contacto: emily.li@wecistanche.com

Janice T Chua¹ y otros

Resumen

Introducción:como la prevalencia deriñónla enfermedad continúa aumentando en todo el mundo, hay evidencia acumulada de queriñónlesiónydisfunción, ya sea aguda o crónica, se asocia con importantes resultados adversos, incluida la mortalidad. Mientras tanto, las opciones terapéuticas efectivas en el tratamiento de la enfermedad agudariñónlesión (AKI) y crónicariñónenfermedad(ERC) han sido escasos. Muchos de los tratamientos efectivos que se utilizan rutinariamente para diferentes patologías en pacientes sin enfermedad renal no han logrado demostrar eficacia en aquellos con disfunción renal. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de descubrir nuevas vías que puedan ser el objetivo de terapias clínicas innovadoras y efectivas en estados de enfermedad renal.

Discusión: ahora hay evidencia acumulada de que el sistema endocannabinoide (EC) juega un papel prominente en la homeostasis y función renal normal. Además, numerosos estudios recientes han descrito mecanismos a través de los cuales la alteración en el sistema EC puede contribuir al daño y la enfermedad renal. Estos incluyen un papel potencial para los receptores de cannabinoides en el daño tubuloglomerular y la fibrosis, que son características comunes de AKI, nefritis intersticial, glomerulopatía y otras afecciones que conducen a AKI y CKD.

Conclusión: Estos hallazgos sugieren que manipular el sistema EC puede ser una estrategia terapéutica efectiva para el tratamiento deriñónenfermedadylesión. Sin embargo, se necesitan más estudios mecánicos para delinear completamente el papel de este sistema en varias condiciones que afectan elriñones. Además, si bien la mayor parte de la literatura actual se centra en el papel del sistema EC como un todo en la fisiopatología renal, los estudios futuros también deberán aclarar la contribución de cada componente de este sistema, incluidos los mediadores EC, en la patogénesis deriñónenfermedady su papel potencial como parte de una estrategia terapéutica.

Palabras clave: agudoriñónLesión; crónicoriñónenfermedad; endocannabinoide; fibrosis;inflamación; nefropatía

Prevenir la enfermedad renal crónica

Introducción

Los riñones desempeñan un papel central en la homeostasis corporal normal a través de una variedad de funciones, incluida la eliminación de subproductos del metabolismo, la eliminación de toxinas, la regulación del estado del volumen corporal, los electrolitos y la hemodinámica sistémica, y la producción de hormonas como la eritropoyetina y la vitamina D activa. Por lo tanto, no sorprende que el daño renal se asocie con una morbilidad y mortalidad significativas. Esto último es cierto ya sea que la disminución de la función renal sea parte de procesos agudos como la lesión renal aguda (IRA) por necrosis tubular, o de un proceso más crónico como la enfermedad renal crónica (ERC) causada por hipertensión (HTA) o diabetes. Además, los mecanismos responsables de la lesión renal son complejos y pueden variar. Si bien estos mecanismos se clasifican regularmente según el tipo de lesión (aguda o crónica) y la parte anatómica de la nefrona afectada (incluidos los glomérulos, los túbulos, el mesangio y la vasculatura), existe una superposición insignificante entre estas categorías. Por ejemplo, hay evidencia que indica que AKI puede resultar en CKD. Además, existe una superposición frecuente entre los diferentes sitios anatómicos de lesión dado que el daño a una parte de la nefrona durante un período de tiempo puede provocar lesiones en otros sitios. Por ejemplo, mientras que la nefropatía diabética a menudo se manifiesta con lesión glomerular y proteinuria, durante un período de tiempo prolongado también da como resultado daño tubulointersticial y fibrosis que conducen a nefropatía crónica progresiva y nefropatía terminal. Por lo tanto, la comprensión de las vías subyacentes cuyas alteraciones pueden dar lugar a diversas formas de daño y lesiones renales puede desempeñar un papel importante en el diseño de terapias eficaces para prevenir y tratar la enfermedad renal. En este sentido, hay evidencia acumulada que indica que el sistema endocannabinoide (EC) juega un papel importante en la fisiología renal normal. Además, existen datos que demuestran que las alteraciones de esta vía pueden conducir a la patogenia de la enfermedad renal tanto aguda como crónica. Por lo tanto, la evaluación del sistema puede ser un área prometedora de descubrimiento, que puede resultar en la generación de terapias potencialmente novedosas destinadas a tratar diversas formas de enfermedad renal.

El sistema EC comprende ligandos derivados de ácidos grasos endógenos, sus receptores y las enzimas necesarias para su biosíntesis y degradación.1 Los EC mejor caracterizados son la N-araquidonoil etanolamida, también conocida como anandamida (AEA), y {{4} }araquidonoil sn-glicerol (2-AG).2 Estas moléculas derivadas de lípidos se generan bajo demanda por el metabolismo de los fosfolípidos de la membrana en respuesta a diversos estímulos, incluido el calcio intracelular elevado o la activación del receptor metabotrópico.3 Después de la producción, se unen a los receptores cannabinoides locales de manera autocrina o paracrina, aunque también se pueden encontrar concentraciones medibles de estos ligandos en la sangre, el líquido cefalorraquídeo y la linfa. está bien establecido que actúan localmente uniéndose a dos receptores de cannabinoides ampliamente estudiados, el subtipo de cannabinoides-1 (CB1) y el subtipo de cannabinoides-2 (CB2).5 AEA y 2-AG pueden ser subsecuentemente captado por las células a través de un mecanismo de captación de alta afinidad6,7 y degradado rápidamente mediante la acción de las enzimas amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y monoacilglicerol lipasa (MGL), respectivamente.1

Si bien el papel del sistema EC ha sido inicialmente un foco de extensa investigación en el sistema nervioso central, en el transcurso de las últimas dos décadas, una cantidad significativa de estudios han confirmado su presencia e importancia en los órganos periféricos, incluidos los riñones. En este sentido, se han detectado concentraciones sustanciales de CE, la maquinaria necesaria para su biosíntesis y degradación, así como receptores CB en el tejido renal8,9. Los efectos producidos por las acciones de este sistema en las condiciones normales y patológicas del riñón, sin embargo, no se han delineado completamente dadas las muchas complejidades involucradas en la producción y descomposición de los ligandos EC.8–11 Además, la distribución diferencial y las acciones de los receptores CB1 y CB2 en varias estructuras y subtipos de células en el riñón pueden en última instancia, dará como resultado resultados de señalización variados cuyo impacto general será difícil de predecir. En consecuencia, la identificación de las funciones fisiológicas y fisiopatológicas del sistema en el campo de la nefrología sigue siendo un área activa de exploración.

Sistema EC y fisiología renal normal

Se ha demostrado que CB1 y CB2 pertenecen a una clase de siete receptores acoplados a proteína G de dominio transmembrana que dependen funcionalmente de la activación de proteínas heterotriméricas Gi/G0.11 Aunque la activación de ambos receptores da como resultado la inhibición de la enzima adenilil ciclasa y el aumento de la actividad de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), también se ha demostrado que la activación de CB1 estimula la óxido nítrico sintasa y controla directamente la activación de los canales iónicos. Estos últimos incluyen los canales de potasio hacia el exterior de tipo A y de rectificación hacia el interior, los canales de potasio hacia el exterior de tipo D y los canales de calcio de tipo N y tipo P/Q.^10,12,13A pesar de la subunidad de proteína G común compartida entre los receptores CB1 y CB2, su activación puede producir efectos biológicos opuestos en estados normales y enfermos, en parte debido a la abundancia y localización de estos receptores de cannabinoides y sus ligandos EC.

Si bien inicialmente se pensó que el receptor CB1 estaba localizado en el sistema nervioso central y periférico,^12,14se ha demostrado que está presente en órganos periféricos como los riñones.15,16 Por ejemplo, se ha demostrado la presencia de receptores CB1 funcionales en túbulos contorneados proximales, túbulos distales y células intercaladas del conducto colector en el riñón humano13 ( Figura 1). Además, la expresión del receptor CB1 también se ha encontrado en otras partes de la nefrona en roedores, como las arteriolas aferentes y eferentes, 17 ramas ascendentes gruesas (TAL) del asa de Henle, 18 y glomérulos,^19–23así como en varios subtipos de células renales como podocitos glomerulares24,25, células epiteliales tubulares13,15,20,21,24,26–29 y células mesangiales cultivadas.^30,31De manera similar, la expresión de los receptores CB2, aunque anteriormente se pensaba que era predominante en las células inmunitarias,32 también se ha demostrado en el tejido renal.33 Por ejemplo, la expresión del receptor CB2 se ha localizado en los podocitos,²⁵células del túbulo proximal,^26,33,34y células mesangiales31 en muestras de corteza renal humana y de rata.

Además de la expresión diferencial de los receptores CB en diferentes tejidos y células, la compleja regulación de la biosíntesis y la degradación de los altos niveles basales de EC en el riñón a través de enzimas posteriores contribuye a los variados efectos de señalización de estos ligandos.^{20,31,35–39}Mientras que la corteza renal mostraba niveles similares de AEA y 2-AG, se demostró que la AEA estaba enriquecida en la médula renal en comparación con la corteza, mientras que los niveles de 2-AG en la médula eran similares a los de ambas EC en la corteza.39 Además, la AEA está presente en células endoteliales y mesangiales renales cultivadas en niveles bajos y puede sintetizarse a partir de ácido araquidónico y etanolamina y catabolizarse por la amidasa de AEA en estos subtipos de células renales.³¹Se demostró que la expresión de FAAH aumenta en la corteza renal (p. ej., en los glomérulos, el sistema tubular y los conductos colectores) en comparación con sus bajos niveles de expresión en la médula.³⁹

Teniendo en cuenta la diversa localización de las EC y sus receptores, así como las complejidades involucradas en su síntesis y catabolismo, este sistema puede desempeñar varios roles en la función renal.función. En condiciones normales, el sistema EC es capaz de regular la homeostasis renal, como lo demuestra su control sobre la hemodinámica renal, la reabsorción tubular de sodio y la excreción urinaria de proteínas. Estos efectos se han producido en gran medida a través de la activación del receptor CB1.17,18,31,39–41 En las siguientes secciones, describimos algunos efectos de la activación del sistema EC sobre la función fisiológica renal (Fig. 1).

Hemodinámica renal

En condiciones fisiológicas normales, el sistema EC juega un papel fundamental en la regulación de la hemodinámica renal. Por ejemplo, se demostró que la administración intravenosa de AEA disminuyó la tasa de filtración glomerular y aumentó la sangre renal en roedores, independientemente de los cambios en la presión arterial. Proceso dependiente de CB1-, normalmente inhibido por la óxido nítrico sintasa,31 para regular la tasa de filtración glomerular (TFG). Es probable que las acciones del sistema de señalización de la AEA se realicen a través de las células mesangiales, que son capaces de producir y metabolizar la AEA,31 así como a través de la hiperpolarización de las células del músculo liso a través de la activación de los canales de potasio.42 Cabe señalar que también existen mecanismos no dependientes del receptor CB1 por los cuales las CE pueden mediar un efecto vasodilatador y, por lo tanto, regular la hemodinámica renal.43 Los estudios futuros deben dilucidar aún más el papel de estos últimos mecanismos en la homeostasis fisiológica renal normal.

Transporte tubular de sodio

Se ha demostrado que la AEA tiene un efecto regulador sobre el transporte tubular de sodio. En la TAL medular del asa de Henle, se demostró que la AEA (a través de la interacción con el receptor CB1) estimula la producción de óxido nítrico, lo que conduce a una inhibición del transporte de sodio a través del transportador apical Na plus /H plus y Na plus /K plus /2Cl- co -transportador. Esto también se asoció con un consumo reducido de oxígeno en la porción TAL de la nefrona.¹⁸Esto sugiere que la activación de los receptores CB a través de AEA puede regular el flujo sanguíneo renal, así como el manejo tubular de los solutos, lo que en última instancia puede afectar la eliminación renal de sal y agua.

Excreción y modulación de proteínas urinarias

Para examinar el papel de los receptores CB1 glomerulares en la modulación de la excreción urinaria de proteínas, Hsu et al. Ratones y ratas transgénicos usedCB1 tratados con un agonista selectivo de CB1.⁴⁰ La activación del receptor CB1 en el riñón, y específicamente en los podocitos y células mesangiales del glomérulo, aumentó la excreción urinaria de proteínas.⁴⁰También se descubrió que una mayor activación y sobreexpresión de CB1 mejoran los niveles de expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, posteriormente, reducen los niveles de proteínas y genes de nefrina, lo que sugiere una vía potencial para la desregulación de los podocitos y la proteinuria.⁴⁰

Sistema EC y Enfermedad Renal

El papel del sistema EC en la patología y disfunción renal es un área de investigación emergente, que se ha estudiado principalmente en el contexto de los receptores CB. Se han descubierto alteraciones de la expresión y actividad del receptor CB en diversas enfermedades renales como la nefropatía diabética, la ERC y diferentes tipos de daño renal (fig. 2). En conjunto, estos estudios sobre fisiopatología renal sugieren que dirigirse al sistema EC puede tener valor diagnóstico y terapéutico (Tablas 1 y 2).

Nefropatía diabética

Es bien sabido que la diabetes tiene importantes complicaciones renales, entre ellas la enfermedad y patología renal progresiva, condición conocida como nefropatía diabética. La nefropatía diabética se caracteriza por hipertrofia e hiperfiltración glomerular, lo que puede provocar albuminuria, fibrosis renal, disminución de la TFG y enfermedad renal terminal.^44,45Varios estudios han examinado el papel del sistema EC en la lesión de las células podocitarias, mesangiales y tubulares relacionada con la diabetes, así como la función de la activación del receptor CB en los resultados adversos de la nefropatía diabética (Fig. 2).

La evaluación de modelos de ratón con enfermedad renal diabética y tejido renal de humanos con nefropatía diabética avanzada ha mostrado niveles elevados de expresión del receptor CB1 en el riñón y, en particular, en podocitos glomerulares y células mesangiales.^19,30Además, los estudios in vitro han demostrado una regulación positiva del receptor CB1 con la exposición a concentraciones aumentadas de glucosa y albúmina en células mesangiales30 y células del túbulo proximal, respectivamente.¹⁵ Además, se ha encontrado que el receptor theCB1 está sobreexpresado en podocitos glomerulares en ratones experimentales con nefropatía diabética.^19,24Las consecuencias potenciales de estos últimos cambios se mostraron en otro estudio que encontró que la hiperlipidemia, como la inducida por la nefropatía diabética, puede estar asociada con la apoptosis inducida por ácido palmítico en las células tubulares proximales. Estas acciones están mediadas por la expresión del receptor CB1 regulado al alza.²⁹

Dada la evidencia que indica un papel nocivo para el receptor CB1 en la nefropatía diabética, varios estudios han investigado la utilidad de los antagonistas/agonistas inversos de CB1 como una opción terapéutica potencial para la enfermedad renal diabética.^{15,20,24,46,47}

En un modelo de nefropatía diabética en ratones inducido por estreptozotocina (STZ), la albuminuria se redujo como resultado del bloqueo del receptor CB1 a través de un antagonista selectivo de los receptores CB1.19 También se informaron hallazgos similares en modelos genéticos de nefropatía diabética en ratones.^23,24Se encontró que se produjo una marcada reducción en la proteinuria a través de la preservación de los podocitos glomerulares y la restauración de la expresión de las proteínas de los podocitos nefrina, podocina y zonula occludens-1.19,24 Además, también se encontró que el antagonismo de CB1 era asociado con una disminución de la apoptosis glomerular y tubular proximal, lo que en última instancia conduce a mejoras en la función renal.^19,21,29

En ratas Zucker diabéticas grasas (ZDF), que desarrollan diabetes tipo 2 debido a la obesidad causada por un receptor de leptina disfuncional, la administración crónica de un agonista inverso del receptor CB1 restauró la TFG, redujo la proteinuria y mejoró los marcadores de salud de los podocitos a través de la modulación de la renina -Sistema de angiotensina e inhibición de la apoptosis.²⁴

Si bien la enfermedad renal diabética se asocia con una mayor expresión del receptor CB1 en varias partes de la nefrona, también hay evidencia de que la expresión del receptor CB2 se reduce significativamente. Por ejemplo, la nefropatía diabética inducida por STZ en ratones se asocia con la regulación a la baja de la expresión del receptor CB2 de los podocitos glomerulares.48 De manera similar, hay una disminución de la expresión del receptor CB2 en las células del túbulo proximal después de la exposición a concentraciones elevadas de albúmina y glucosa.34 Además, CB2 Se ha demostrado que la activación del receptor mejora la albuminuria, restaura la expresión de proteínas de los podocitos, reduce la infiltración de monocitos y disminuye la expresión de marcadores profibróticos renales25,33 en ratas con nefropatía relacionada con la obesidad. El agonismo de CB2 en la nefropatía diabética obesa La cepa de ratón BTBR ob/ob también redujo la albuminuria, mejoró la expresión disfuncional de nefrina en los podocitos y redujo la expansión de la matriz mesangial, la acumulación de fibronectina y el daño esclerótico.⁴⁹

Estos estudios demuestran que el antagonismo de los receptores CB1 y la activación de los receptores CB2 utilizando ligandos farmacológicos selectivos se asocia con la restauración de la estructura y función renal, específicamente la albuminuria y la expresión de marcadores inflamatorios, en modelos genéticos y experimentales de nefropatía diabética.

Enfermedad renal relacionada con la obesidad

la obesidad se asocia y actúa como un factor de riesgo para el desarrollo de la nefropatía diabética,50 siendo los individuos obesos los que tienen mayor riesgo de progresar a enfermedad renal terminal.⁵¹Un estudio de Jenkin et al.33 reveló el papel de la activación del receptor CB2 en la reducción de la progresión de la disfunción renal relacionada con la obesidad al disminuir la proteinuria, el aclaramiento de creatinina y los marcadores fibróticos renales. Por el contrario, las ratas ZDF tratadas con un agonista inverso CB1 mostraron una mejor estructura y función renal.²⁴Sorprendentemente, estas ratas también mostraron un marcado aumento en el peso corporal en comparación con la estabilidad del peso de los ratones de control, lo que se pensó que se debía al desarrollo de hiperglucemia extrema en los controles tratados con vehículo.24 En un estudio separado, se demostró el antagonismo de CB1 para disminuir la uria de albúmina, reducir la expansión mesangial y mejorar la expresión de proteínas renales profibróticas y proinflamatorias en modelos de ratones diabéticos delgados y obesos.²³Estos hallazgos sugieren que las consecuencias de la modulación de CB1 en la diabetes pueden diferir según el modelo experimental, la presencia de obesidad y la presencia de hiperglucemia.

En otros estudios que utilizaron ratas con obesidad inducida por la dieta, la expresión del receptor CB1 en el riñón está notablemente aumentada, y el tratamiento con un antagonista del receptor CB1 redujo el peso, la presión arterial sistólica, la leptina plasmática, la albuminuria y los niveles de creatinina plasmática. Esto se asocia con la mejora de la glomerulopatía.16 Además, los estudios con ratas Zucker obesas demostraron que el agonista inverso de CB1, rimonabant, mejoró la proteinuria en un modelo animal de nefropatía inducida por la obesidad.²¹El tratamiento con rimonabant restauró parcialmente el aclaramiento de creatinina, redujo la glomeruloesclerosis y la fibrosis túbulo-intersticial, y disminuyó el daño tubular y la hipertrofia renal.²¹También se debe tener en cuenta que estos hallazgos pueden haber sido mediados por los efectos de rimonabant y no relacionados con el sistema EC. Mientras que la obesidad en ratas fa/fa Zucker es causada por una mutación del receptor de leptina, el rimonabant actúa para aumentar la absorción de leptina por el riñón, lo que ha demostrado que reduce la actividad metabólica del túbulo proximal.⁵²Por lo tanto, la mejora en la función renal en estas tasas puede haber ocurrido debido a mecanismos relacionados con el papel de la leptina en el metabolismo de las células del túbulo proximal.^52–54a diferencia de una acción directa sobre el sistema de la CE.

Usando una nueva cepa de ratón que carece de receptores CB1 en las células del túbulo proximal renal, Udi et al.⁵⁵encontraron que la eliminación del receptor CB1 no protegía a los ratones de los efectos metabólicos nocivos asociados con la obesidad, pero disminuía significativamente la acumulación de lípidos inducida por la obesidad en el riñón. Además, se encontró que la estimulación de los receptores CB1 en las células del túbulo proximal renal estaba asociada con una menor activación de la quinasa B1 del hígado y una menor actividad de la proteína quinasa activada por AMP, así como una reducción de la beta-oxidación de ácidos grasos.⁵⁵Estos hallazgos indican una posible relación entre el receptor CB1 de las células epiteliales del túbulo proximal renal y los efectos patológicos de la lipotoxicidad renal y la nefropatía inducidas por la obesidad.

En resumen, los hallazgos relacionados con el receptor CB1 destacan su potencial parcial para actuar como diana terapéutica para la enfermedad renal inducida por la obesidad. Se necesitan más estudios para determinar la eficacia de la modulación de CB1 en el riñón para mejorar la disfunción renal independientemente de sus efectos sobre el peso.

Enfermedad renal intersticial y fibrosis

Se ha demostrado que el receptor CB1 está regulado al alza en otros trastornos renales caracterizados por inflamación y fibrosis intersticial, incluida la nefritis intersticial aguda.²⁰Utilizando la obstrucción ureteral unilateral (UUO) como modelo experimental para la fibrosis renal en ratones, Lecru et al.²⁰mostró que la expresión del receptor CB1 estaba regulada positivamente en animales UUO en comparación con los controles. Esto también está asociado con un marcado aumento en el contenido real de 2-AG. El tratamiento de ratones UUO con rimonabant redujo la síntesis de proteína quimioatrayente de monocitos-1y disminuyó la infiltración de macrófagos.²⁰También se demostró que la activación del receptor CB1 condujo a niveles mejorados de VEGF, que posteriormente redujeron la expresión de nefrina y los niveles de proteína.⁴⁰

Lesión renal aguda

Hay evidencia acumulada que indica el importante papel de los receptores CB1 y CB2 y su modulación en la patogénesis de varias formas de AKI. Con respecto a la LRA isquémica, se descubrió que los agonistas selectivos de los receptores CB1 y CB2 tienen un efecto dependiente de la dosis en la prevención del daño tubular después de la lesión por isquemia/reperfusión renal en riñones de ratón.⁵⁶Sin embargo, en un estudio separado, la administración de cannabidiol, un componente no psicoactivo del cannabis con propiedades farmacológicas mal definidas, condujo a una reducción de la lesión tubular renal en ratas después de una isquemia/reperfusión renal bilateral.⁵⁷El cannabidiol atenuó significativamente la elevación de la creatinina sérica y los niveles de malondialdehído renal y óxido nítrico asociados con esta afección.⁵⁷ En un estudio más reciente, se demostró que un agonista del receptor CB2 derivado de triazol pirimidina desempeña un papel protector en la lesión renal inflamatoria después de la isquemia/reperfusión renal bilateral.⁵⁸

Una serie de estudios han demostrado el papel nocivo de CB1 y los efectos protectores de la activación de CB2 en un modelo nefrotóxico de AKI en la lesión renal inducida por cisplatino.35,59–61 La inhibición del receptor CB135 o la activación del receptor CB259,60 limitan el estrés oxidativo y la inflamación y redujo el daño tubular en los riñones de animales con LRA inducida por cisplatino. Además, el ß-cariofileno, un agonista natural del receptor CB2, protegió en función de la dosis contra los efectos nocivos de la nefrotoxicidad inducida por el cisplatino.⁶¹

Otro factor importante que contribuye a la LRA, que está asociada con una morbilidad y mortalidad significativas, es la lesión renal asociada a la sepsis (SA-AKI).62,63 los ratones demostraron una mayor mortalidad, lesión pulmonar, bacteriemia, reclutamiento de neutrófilos y disminución de la actividad de p38 MAPK en el sitio de la infección.⁶⁴El tratamiento con un agonista selectivo del receptor CB2 redujo los efectos causados ​​por la CLP, como la inflamación, el daño pulmonar y el reclutamiento de neutrófilos y, en última instancia, mejoró la supervivencia.⁶⁴Estos hallazgos están en línea con la evidencia que demuestra que después de la localización de CB2 en los leucocitos, se ha demostrado que su activación mitiga la activación de las células endoteliales, la adhesión y la migración de leucocitos inducida por el factor de necrosis tumoral leucocitaria, así como moduladores proinflamatorios.^65–68Por lo tanto, la modulación del receptor CB2 puede representar una nueva diana terapéutica en el tratamiento de SA-AKI.^5,69,70

Los mecanismos por los cuales los receptores de cannabinoides modulan o recuperan la supervivencia de las células tubulares después de un daño agudo no están bien definidos en este momento. Sin embargo, las diferencias moleculares en el ARNm del receptor de cannabinoides y los niveles de proteína20,35,71, así como las diferencias en el resultado fisiológico de la activación del receptor, probablemente estén relacionadas con el tipo de AKI y con la abundancia y localización de los receptores.

Ligandos EC en la salud y enfermedad renal. Si bien muchos de los estudios que evaluaron el papel del sistema EC en la homeostasis renal y la fisiopatología se centraron en los receptores CB y su modulación, es importante tener en cuenta que los efectos generales de activación e inhibición del sistema EC dependen de varios factores, sólo una parte de la cual está relacionada con la actividad de los receptores CB. Por ejemplo, los principales activadores endógenos de los receptores CB, AEA y 2-AG, están presentes en concentraciones sustanciales en el riñón8,9; sin embargo, las respuestas fisiológicas provocadas por estos ligandos en condiciones normales o patológicas no se han dilucidado por completo. Además, son escasos los estudios detallados sobre cómo los niveles elevados o reducidos de estos ligandos pueden afectar la función renal y la patología. Por ejemplo, es bien sabido que la AEA juega un papel en la modulación de la hemodinámica renal.17,31 Se encontró que la infusión de este ligando está asociada con la vasorrelajación de las arteriolas aferentes yuxtamedulares in vitro,31 aumento del seguimiento sanguíneo renal en roedores,17 y alteración del transporte tubular de sodio.18 Si bien estos efectos pueden estar mediados en parte por la activación de los receptores CB1 y CB2, es importante resaltar que estos hallazgos indican el efecto total de este ligando y es difícil identificar exactamente qué receptores se activan en cada uno de ellos. segmento de la nefrona. Además, hay efectos independientes del receptor CB que no se tienen en cuenta cuando el papel de estos ligandos se va a evaluar solo en el contexto de los receptores CB.

Estudios recientes han comenzado a abordar este importante punto al intentar definir el impacto de estos ligandos en estados de enfermedad renal. Biernacki et al.72 describieron alteraciones del sistema EC en la HTA primaria y secundaria, señalando que estas condiciones provocaban estrés oxidativo renal a través del aumento de las especies reactivas del oxígeno (ROS) y la disminución de los niveles de enzimas antioxidantes. A pesar de la actividad mejorada de FAAH y MGL en ratas con hipertensión primaria y secundaria, los niveles de AEA y 2-AG en el riñón aumentaron significativamente.72 El aumento de los niveles endógenos de AEA mediante la inhibición farmacológica de su enzima degradante, FAAH, con un Se descubrió que el inhibidor selectivo de FAAH, URB597, resultó en la inhibición de la generación de ROS en ambos tipos de ratas hipertensas. Estos efectos fueron mediados por la mejora en la defensa antioxidante en el riñón de rata primaria espontáneamente hipertensa (SHR) a través de la vía Nrf2, así como por la reducción de las respuestas proinflamatorias en ratas hipertensas secundarias (DOCA-sal).72 Además, URB597 aumentó ROS- productos de peroxidación de fosfolípidos dependientes y niveles de EC en ambos tipos de riñones hipertensos, lo que resultó en una mayor expresión del receptor CB en ratas SHR y una mayor expresión de los receptores CB2 y TRPV1 en DOCA-saltrats.72 El tratamiento crónico de ratas de control normotensas Wistar con URB597 oxidación de fosfolípidos en el riñón, comparable a su administración a ratas con sal DOCA.72 Por lo tanto, mientras que el sistema EC parece desempeñar un papel protector en la HTA, la administración de un inhibidor de aFAAH no alteró significativamente las condiciones proinflamatorias u oxidativas causadas por la HTA primaria. , y solo creó desequilibrios entre EC, oxidantes y factores proinflamatorios en HTA secundaria, pot conducente al desarrollo de disfunción renal.

Con respecto a otras condiciones renales, como AKI, los estudios han mostrado respuestas variadas a la lesión renal en los niveles de expresión de EC. Moradi et al.73 demostraron que la lesión por isquemia/reperfusión renal se asocia con un aumento significativo en el contenido de 2-AG renal usando un modelo de ratón con isquemia/reperfusión bilateral de LRA. Se encontró que el aumento de las concentraciones de 2-AG en el riñón después de la administración del inhibidor de MGL dio como resultado una mejora en la puntuación de daño tubular, creatinina y BUN en suero; sin embargo, la expresión del gen mRNA de los marcadores de inflamación renal y estrés oxidativo no se vio alterada. Por el contrario, en un modelo nefrotóxico de AKI inducido por cisplatino, el cisplatino mejoró los niveles de AEA pero no de 2-AG en el tejido renal.35

Hasta la fecha, los mecanismos y condiciones bajo los cuales los receptores CB son activados por EC en el riñón, y posteriormente las cascadas de señalización que resultan de esta activación, no se han descrito completamente. Los estudios han demostrado resultados contradictorios que describen el papel de la activación de los receptores AEA y CB1 en la mediación de la lesión de los podocitos glomerulares. Jourdan et al.74 demostraron que la exposición crónica de podocitos humanos cultivados a niveles elevados de glucosa dio lugar a una regulación positiva significativa en la expresión del gen del receptor CB1, que también se asocia con un aumento de AEA celular y 2-AG. Esto se asocia con signos de inflamación y lesión de los podocitos, que se manifiesta como disminución de la podocina y la nefrina y aumento de la expresión del gen de la desmina.74 En contraste, Li et al.75 informaron las funciones protectoras de la AEA después de la lesión de los podocitos inducida por L-homocisteína (Hcys). AEA bloqueó la activación del inflamasoma NLRP3 inducida por Hcys en podocitos cultivados y mejoró la disfunción de los podocitos, lo que en última instancia impidió el daño glomerular. asociado con la lesión de los podocitos, el último estudio sugiere que la AEA ejerce efectos protectores y antiinflamatorios en los podocitos. Se necesitan estudios futuros para investigar el papel de los ligandos EC en la activación del receptor CB en diversas condiciones de salud y enfermedad renal.

Conclusión

Se ha encontrado que el sistema EC regula una variedad de funciones en los estados de salud y enfermedad renal. Varios componentes del sistema EC, a saber, los receptores CB1 y CB2 y sus principales activadores fisiológicos (AEA y 2-AG), se han localizado en una variedad de subtipos de células renales en diferentes especies. En consecuencia, la activación o inhibición de CB1 y CB2 puede afectar significativamente la función renal con efectos beneficiosos o adversos. La expresión alterada del receptor CB se ha demostrado en varias enfermedades renales, incluidas la nefropatía, la ERC y la LRA. Estos hallazgos han conducido a la investigación de la manipulación del receptor CB usando agentes farmacológicos, que en parte han señalado a los receptores CB como objetivos terapéuticos potenciales para la disfunción renal. Un resultado importante de estos estudios fue la demostración de que los receptores CB1 y CB2 actúan a través de vías separadas y modulan distintos objetivos aguas abajo en el riñón, a pesar de una distribución en gran medida homogénea en el sistema renal.

Más recientemente, el sistema EC ha sido estudiado por su asociación con una variedad de estados de enfermedad renal. En conjunto, estos estudios sugieren que la actividad debe examinarse por separado de sus interacciones con los receptores CB, ya que se observaron resultados contradictorios en las respuestas biológicas provocadas por las EC y la activación de sus receptores.

En resumen, se ha puesto un enfoque significativo en la evaluación del papel de los receptores CB en la función renal, la homeostasis y la fisiopatología. Si bien estos esfuerzos han contribuido significativamente a nuestra comprensión del papel del sistema EC en el riñón, quedan importantes áreas de oportunidad para futuras investigaciones, especialmente el papel de los ligandos EC como mediadores de la actividad del sistema EC. En la actualidad, su papel en la fisiología y fisiopatología renal aún no se ha dilucidado por completo. Además, será necesario evaluar más a fondo las implicaciones clínicas y la relevancia de la alteración del sistema EC.76 Por lo tanto, si bien los datos actuales sugieren que la modulación de la función y la actividad del sistema EC puede proporcionar una intervención terapéutica viable para la disfunción renal, los estudios futuros son esenciales para dilucidar aún más la mecanismos a través de los cuales los receptores EC y CB participan en la fisiología y enfermedad renal, así como el contexto clínico en el que su estimulación o supresión podría conducir a efectos beneficiosos o perjudiciales en el riñón.

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