Mecanismos endógenos de neuroprotección: potenciar o no ser parte 1

Abstracto:

Las células posmitóticas, como las neuronas, deben vivir toda la vida. Por esta razón, los organismos/células han evolucionado con mecanismos de autorreparación que les permiten tener una vida larga.

Las neuronas son las unidades básicas que forman el cerebro humano. Transmiten información a través de señales eléctricas y conectan nuestro pensamiento y memoria con el mundo exterior. La memoria se refiere a la capacidad de los humanos para almacenar y recordar información externa a través de la percepción, la experiencia y el pensamiento, y las neuronas son una parte importante de este proceso.

A medida que las personas envejecen, la cantidad y la actividad de las neuronas disminuyen gradualmente, lo que afecta el nivel de memoria. Por ello, necesitamos favorecer la salud de las neuronas y la memoria manteniendo una actitud optimista y unos hábitos de vida saludables.

En primer lugar, mantener una actitud optimista es una forma eficaz de mejorar la actividad neuronal. Una actitud optimista puede estimular al cerebro a liberar sustancias similares como la dopamina y las catecolaminas, promoviendo así la actividad neuronal y mejorando los niveles de memoria.

En segundo lugar, mantener unos hábitos de vida saludables también es fundamental para la salud de las neuronas. Ciertos ejercicios y ejercicios pueden favorecer la circulación sanguínea y el suministro de oxígeno, lo que ayuda a mejorar la actividad y el nivel de memoria de las neuronas. Además, unos buenos hábitos alimentarios también pueden proporcionar a las neuronas una nutrición suficiente y favorecer la mejora de la memoria.

En definitiva, la relación entre neuronas y memoria es inseparable. Mantener una actitud optimista y unos hábitos de vida saludables son formas efectivas de mejorar la actividad neuronal y los niveles de memoria. Mantengamos buenos hábitos de vida, mantengamos una actitud optimista y construyamos juntos una vida feliz, saludable y enérgica. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria. Cistanche puede mejorar significativamente la memoria porque es un material medicinal tradicional chino con muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. El efecto de Cistanche proviene de los diversos ingredientes activos que contiene, incluido el ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro de muchas maneras.

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El flujo de trabajo de descubrimiento de neuroprotectores durante los últimos años se ha centrado en bloquear los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la pérdida neuronal en la neurodegeneración.

Desafortunadamente, sólo unas pocas estrategias de estos estudios lograron frenar o prevenir la neurodegeneración. Existe evidencia convincente que demuestra que respaldar los mecanismos de autocuración que tienen endógenamente los organismos/células, comúnmente conocidos como resiliencia celular, puede fortalecer a las neuronas y promover su autocuración.

Aunque aún no se ha prestado suficiente atención a la mejora de estos mecanismos, estas vías abren nuevas vías terapéuticas para prevenir la muerte neuronal y mejorar la neurodegeneración. Aquí, destacamos los principales mecanismos endógenos de protección y describimos su papel en la promoción de la supervivencia de las neuronas durante la neurodegeneración.

Palabras clave: autofagia; resiliencia celular; mecanismos endógenos; neuroprotección; supervivencia neuronal; Respuesta de proteína desplegada.

1. Procesos Neurodegenerativos

Con el aumento de la esperanza de vida en los países desarrollados, es probable que aumente la frecuencia de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) o la enfermedad de Huntington (HD), o la disminución del rendimiento de nuestro sistema nervioso relacionada con la edad.

Aunque existen varias líneas de evidencia que indican que estas patologías tienen componentes neuronales, astrogliales y microgliales, la disminución de las funciones diarias se debe a una pérdida neuronal progresiva.

Debido a su baja rotación, las neuronas son células posmitóticas que deben vivir toda la vida. Por esta razón, necesitan una poderosa maquinaria protectora intrínseca para hacer frente a los insultos externos e internos que provocarán su desaparición.

Estos peligros externos/internos son lesiones traumáticas o compuestos excitotóxicos, especies reactivas de oxígeno (ROS), agregados de proteínas y otras moléculas tóxicas.

Afortunadamente, las células tienen una maquinaria intrínseca que bloquea la muerte activando mecanismos de resiliencia o promoviendo vías de regeneración. Si bien las neuronas jóvenes tienen un funcionamiento adecuado de estos mecanismos de protección y autocuración, el envejecimiento los altera y deja a las neuronas desprotegidas. En la misma dirección, también se ha descrito una disfuncionalidad en estos mecanismos de autocuración en enfermedades neurodegenerativas.

Durante las últimas décadas se han invertido enormes esfuerzos en la obtención de terapias neuroprotectoras novedosas y eficaces.

Sin embargo, están destinados a atacar mecanismos fisiopatológicos, que al final se convierten en una aceleración de la muerte neuronal. Entonces, ¿por qué no potenciar los mecanismos que las neuronas tienen de forma natural para obtener un enfoque neuroprotector eficaz?

Esta red protectora está impulsada por la interacción de diferentes procesos celulares (es decir, respuesta de proteína desplegada (UPR), autofagia, etc.), pero convergen en el mismo proceso: permitir que la célula se adapte al estrés y sobreviva [1–3]. .

Recientemente, hemos considerado una nueva lógica para descubrir neuroprotectores: descifrar qué mecanismos moleculares se activan las neuronas después de dos lesiones nerviosas diferentes con fenotipos opuestos, supervivencia o muerte, que comparten similitudes con la salud y la neurodegeneración/envejecimiento. Para hacerlo, utilizamos dos modelos de lesión de nervios periféricos in vivo que imitan la funcionalidad o disfuncionalidad de los mecanismos endógenos de protección.

Provocan la muerte de la motoneurona (MN) (avulsión de la raíz (RA)) o la supervivencia (axotomía distal (DA)), dependiendo de las distancias entre el soma y la lesión [2]. Con la ayuda de estos modelos y utilizando un enfoque basado en la biología de sistemas, confirmamos que la muerte de los MN después de la AR comparte similitudes con la pérdida neuronal observada en las enfermedades neurodegenerativas, y también describimos qué mecanismos utilizan los MN para sobrevivir después de una lesión nerviosa [2 ].

Los procesos degenerativos son la apoptosis, la necrosis, la anoikis, el estrés del retículo endoplasmático (RE), el estrés nucleolar, los reordenamientos citoesqueléticos y la disfunción mitocondrial, mientras que los impulsores de la supervivencia son: una UPR correcta, la respuesta al choque térmico, la vía autofágica, el proteosoma ubiquitina. sistema, los sistemas acompañantes, la maquinaria de degradación asociada al RE y la defensa antioxidante (Tabla 1).

Curiosamente, todos estos mecanismos se describieron por separado hace años y se denominaron lesiones de precondicionamiento (ver más abajo).

Hemos demostrado que potenciar estos mecanismos endógenos de neuroprotección mediante tratamiento farmacológico permite que la MN sobreviva en diferentes escenarios pro-muerte, que van desde diferentes especies hasta diferentes etapas de desarrollo [23,54,55].

2. Primera evidencia de mecanismos endógenos: precondicionamiento

Los efectos fenotípicos de los mecanismos endógenos de protección fueron descritos hace 40 años. En 1986, Murry et al. describieron que el estrés fisiológico subletal, también conocido como lesión de precondicionamiento, mejora la recuperación del tejido en el corazón [56]. A partir de aquí, estos mecanismos de curación también se observaron en el cerebro y la médula espinal (SC) [57].

Por ejemplo, estas respuestas celulares se observan después de una lesión nerviosa o durante la regeneración del corazón, donde la producción de ROS o vesículas extracelulares, respectivamente, impulsa la recuperación funcional [58-60]. Sorprendentemente, el precondicionamiento de un órgano específico ejerce protección para otros contra lesiones [61]. Varios efectores específicos son responsables de estos efectos.

Después del precondicionamiento de la lesión, la producción de diferentes mediadores (óxido nítrico o ROS) activará las vías de señalización fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K)/proteinquinasa B (AKT), proteína quinasa C (PKC) y otras vías de señalización que modularán la transcripción. factores como el factor inducible por hipoxia 1-alfa (Hif1- ) o NF-κB.

Estos darán como resultado la producción de óxido nítrico sintasas (iNOS), proteínas de choque térmico (HSP) y ciclooxigenasa-2 (COX-2), que se describen como "efectores finales", y promoverán el efecto protector. efecto dentro del tejido contra futuras agresiones [61].

En conjunto, estos estudios sugieren que los organismos/células tienen mecanismos de protección endógenos y potenciarlos puede ser una estrategia terapéutica eficaz.

3. Mecanismos endógenos de neuroprotección

3.1. Autofagia de ajuste fino

Las neuronas requieren un reciclaje continuo de materiales intracelulares para mantener la homeostasis. La macroautofagia, en adelante denominada autofagia, es una red molecular altamente coordinada en células eucariotas que persigue reciclar el contenido citoplasmático mediante degradación lisosomal.

Aunque este mecanismo de degradación se observó inicialmente solo en condiciones de inanición, estudios recientes demostraron que las células tienen un nivel basal de autofagia para regular la homeostasis de las proteínas.

Estos niveles basales son esenciales para el mantenimiento axonal y la supervivencia de las neuronas en condiciones normales [62,63]. Un flujo autofágico funcional es un proceso altamente coordinado por diferentes genes, quinasas y otras proteínas reguladoras relacionadas con la autofagia (ATG). Todos trabajan juntos para orquestar la correcta iniciación, nucleación, elongación, cierre y fusión de autofagosomas con lisosomas para degradar la carga citosólica [64].

Se observa un flujo reducido de autofagia en el hipocampo durante el envejecimiento, mientras que el establecimiento de sus niveles facilita la formación de nuevos recuerdos [65].

La autofagia alterada o disfuncional en las neuronas se asocia con neurodegeneración, mientras que la activación de la autofagia produce neuroprotección [5,54]. Se han observado alteraciones en las proteínas relacionadas con las fases inicial y de elongación en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [66,67], y los inductores de la autofagia, como la rapamicina, ejercen neuroprotección después de la isquemia cerebral, la lesión cerebral traumática (TBI) y la EA. [68-70].

La desactivación neuronal específica (KO) de ATG5 o ATG7 provoca neurodegeneración, acumulación de cuerpos de inclusión citoplasmáticos y muerte de las neuronas [62,71], mientras que su sobreexpresión es beneficiosa en un modelo de EP [4].

Finalmente, p62, que gestiona la carga en el autofagosoma y desempeña un papel clave en las últimas etapas de la formación del autofagosoma, es neuroprotector en modelos de moscas caracterizados por agregados de proteínas, lo cual es un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas [6].

Varios estudios han demostrado la acumulación de autofagosomas y autolisosomas durante la neurodegeneración, lo que sugiere que la autofagia está sobreactivada y puede desencadenar la muerte neuronal.

La acumulación aberrante de procesos autofágicos dentro del citoplasma puede ser causada por una disfunción lisosomal, en lugar de una autofagia sobreactivada [72]. La autofagia se inicia adecuadamente después de una lesión cerebral traumática, pero los autofagosomas no se eliminan debido a una disfunción lisosomal, lo que lleva a una autofagia no resuelta que promueve la muerte neuronal [73].

Estas vías lisosomales no funcionales también se observan después de una lesión de la médula espinal (LME), lo que dificulta la recuperación funcional [74]. Un bloqueo similar en la eliminación de los autofagosomas también se describe en enfermedades neurodegenerativas (es decir, los cerebros humanos con EA) [75].

La integración de toda esta evidencia sugiere que mejorar la resolución de la autofagia puede producir protección. Platt destacó recientemente la vía terapéutica de mejorar la función de las proteínas lisosomales para prevenir la neurodegeneración [76].

La sobreexpresión del factor de transcripción EB (TFEB), que modula una red transcripcional esencial para la biogénesis y función de los lisosomas, ha promovido efectos neuroprotectores en un modelo de EP en ratas [7] y en un modelo de ratones AD [8].

La inducción de la autofagia no es tan buena como nos gustaría. Aunque es un mecanismo de protección canónico, su maquinaria o sobreactivación puede facilitar la muerte celular [77,78].

La inhibición de la autofagia después de la exposición a priones humanos reduce el daño neuronal, lo que indica que la inducción de la autofagia también provoca la muerte [79], y la reducción del inicio de la autofagia promueve la recuperación funcional después de la hemisección SC, previene la apoptosis y reduce la muerte piramidal después de la isquemia en ratones neonatales y adultos [80- 82].

Si nos centramos en las neuronas axotomizadas, el bloqueo de la autofagia es neuroprotector para las rubroespinales [80], mientras que un aumento en el nivel de ATG5 protege las MN espinales [5]. Para añadir controversia, las células cancerosas tratadas con quimioterapia activan la autofagia para superar la muerte apoptótica inducida por el tratamiento, mientras que la autofagia dependiente de MN inhibe la apoptosis [54].

Además, los ATG también provocan muerte neuronal. ATG5 pierde sus capacidades proautofágicas cuando se escinde, moviendo su actividad hacia la inducción de la muerte celular [83–85]. Beclin1 tiene efectos antiapoptóticos en condiciones normales, pero su escisión en el extremo C sensibiliza las células a las señales apoptóticas [9].

Por lo tanto, existe una interacción entre ambos procesos celulares, y las células pueden redirigirlos para aumentar sus posibilidades de supervivencia y hacer frente al insulto [83]. Entonces, ¿qué es importante para la neuroprotección? ¿Impulsar o bloquear la autofagia?

El ajuste es la respuesta [86]. La inducción de una autofagia afinada produce efectos beneficiosos al (i) eliminar proteínas/orgánulos no funcionales, (ii) permitir que la célula se readapte a la nueva situación y (iii) degradar los efectos nocivos como la inflamación o los inductores de apoptosis [87,88]. , que median la muerte neuronal.

Sin embargo, esta autofagia debe activarse en una ventana de tiempo muy concreta, evitando una degradación excesiva que provoque la muerte celular.

Por último, la autofagia también tiene funciones no canónicas/degradativas, como la modulación de la respuesta inflamatoria, la formación de nuevos recuerdos [65], el mantenimiento de la homeostasis sináptica [89] y el transporte de carga dentro de la célula [90]. Por lo tanto, su bloqueo total provocará daños irreversibles en el sistema nervioso y/o en las neuronas.

3.2. Abordar la parte sexy de la respuesta de la proteína desplegada

Las neuronas son extremadamente sensibles a proteínas y agregados mal plegados.

El RE es responsable de la proteostasis celular, que es la síntesis, plegamiento y clasificación de proteínas. Cualquier alteración en su aptitud conducirá a la acumulación de proteínas mal plegadas, lo que inducirá estrés en el RE y activará la respuesta de sobrecarga del RE (ERO), la respuesta de sobrecarga asociada al RE. vías de degradación (ERAD), o UPR, que es una respuesta celular altamente conservada.

Se han observado alteraciones en la distribución y morfología del RE y la UPR en enfermedades neurodegenerativas [91-93] y cuando la neurona se aísla después de una lesión nerviosa [16,94].

La proteína de inmunoglobulina de unión (BIP), también conocida como GRP78, es una chaperona residente en el RE que es el principal sensor de la UPR. En estado inactivo, BIP permanece unido a los tres efectores principales de la UPR: la proteína quinasa ER similar a la proteína quinasa activada por ARN (PERK), que induce la proteína homóloga C/EBP (CHOP), la proteína -1 alfa que requiere inositol ( IRE1 ), que empalma el ARNm de la proteína de unión a X-box 1 (Xbp1) y el factor de transcripción activador-6alfa (ATF6) [95,96].

Cuando BIP detecta proteínas mal plegadas, estos transductores se activan e impulsan cambios en la expresión genética de proteínas específicas (es decir, chaperonas, factores de transcripción) para aumentar la capacidad de la célula para plegar proteínas correctamente modulando la expresión genética, mejorando la eliminación de proteínas mal plegadas o inhibiendo la proteína. síntesis, lo que permite que la célula se adapte al estrés y sobreviva [97].

Como prueba de concepto, la sobreexpresión de BIP en las neuronas dopaminérgicas aumenta su supervivencia, mientras que su regulación negativa induce la muerte de las neuronas dopaminérgicas nigrales [10]. Además, los ratones BIP +/− muestran una propagación acelerada de la patogénesis de priones [98].

En general, la modulación de la UPR puede ejercer efectos protectores sobre la neurodegeneración [94], como lo revisó recientemente nuestro grupo [99]. La activación de la UPR es un evento temprano en las enfermedades neurodegenerativas, y su modulación precisa tiene efectos beneficiosos sobre la progresión de la patología [100,101]. Aunque la UPR puede actuar como un mecanismo endógeno de protección celular, su (sobre)activación promueve la apoptosis [102] (es decir, el eje PERK tiene capacidades pro o antiapoptóticas [91]).

Además, evidencia reciente sugiere que diferentes perturbaciones del ER activarán diferencialmente las 3 ramas de la UPR, lo que indica que la coactivación coordinada de ellas no siempre está presente. Por lo tanto, la célula tiene un programa específico para responder a un insulto específico.

Por ejemplo, el bloqueo de CHOP o la sobreexpresión de Xbp1 aumenta la supervivencia de las neuronas después de una lesión nerviosa, lo que indica que cada rama tiene diferentes funciones en la muerte de las neuronas [16].

La activación temprana de PERK después de una lesión cerebral ejerce neuroprotección, mientras que la señalización sostenida a través de esta vía exacerba la pérdida celular [11]. La sobreexpresión o activación farmacológica de PERK reduce la patología Tau [12], mientras que evitar su activación sostenida disminuye la muerte neuronal [13] y mejora la disminución de la memoria relacionada con la edad [14].

La inhibición de PERK en astrocitos retrasa la pérdida neuronal en un modelo in vivo de enfermedad priónica. Curiosamente, la activación de PERK en astrocitos altera el secretoma, alterando su función sinaptogénica y provocando pérdida sináptica [15].

Los mismos autores describieron que los principales mecanismos implicados en este efecto perjudicial de PERK son las vías de adhesión entre la matriz extracelular y las células, que entrecruzan la UPR con los anoikis (ver más abajo, Sección 3.4).

Los niveles de activación del factor de transcripción 5 (ATF5) dependen directamente de la activación de PERK/factor de iniciación de la traducción eucariótica 2a (eIF2a). ATF5 se ha relacionado directamente con aquellas neuronas que son más resistentes a la muerte en la epilepsia humana [26].

Sin embargo, las consecuencias posteriores de estos efectos no están tan claras. ATF5 induce la expresión de dos efectores antiapoptóticos (ver más abajo), el linfoma de células B 2 (Bcl-2) y la proteína de diferenciación de células de leucemia mieloide inducida (Mcl-1) [103], que inhibirá la apoptosis.

ATF5 también modula el objetivo mecanicista de la rapamicina (mTOR) en tejidos no neuronales, que es el principal modulador de la autofagia, interrelacionando la UPR y la autofagia.

La activación de IRE1 mejora la insuficiencia hepática [17], y su efector posterior Xpb1 promueve la protección cardíaca [18] y la neuroprotección en la EA, la EP y después de un accidente cerebrovascular [19-21].

Sorprendentemente, un estudio sobre retinopatía diabética e inducida por isquemia demostró que los efectos protectores de la UPR están mediados por Xbp1 [22]. No obstante, la activación crónica de la rama IRE1 conducirá a la fosforilación del factor 2 asociado al receptor del factor de necrosis tumoral a (TNF-) (TRAF2), lo que desencadenará la muerte celular apoptótica de diferentes maneras [104-106].

La sobreexpresión ectópica de Ire1 conducirá a una muerte neuronal dependiente de autofagia en un modelo de EP Drosophila [107]. Por lo tanto, una modulación ajustada de IRE1 -Xbp1 durante una ventana específica puede ejercer protección [108].

Recientemente describimos que el tratamiento farmacológico de NeuroHeal o la sobreexpresión de sirtuina1 (SIRT1) induce la supervivencia de MN después de una lesión nerviosa y aumenta la presencia de ATF6 escindido al tiempo que reduce la fosforilación de IRE1 [23].

La activación farmacológica de ATF6 induce protección en diferentes modelos de isquemia mediante la activación de la proteostasis [24], y el bloqueo de este factor de transcripción tiene efectos deletéreos.

En detalle, ATF6 modula la expresión de proteínas relacionadas con la respuesta antioxidante, modulando la hormesis de ROS [109]. La expresión forzada de ATF6 mejora los resultados funcionales después de un accidente cerebrovascular, y los autores sugieren que este efecto puede estar mediado por la inducción de autofagia [25].

Entonces, ¿qué es terapéuticamente interesante, activar o atenuar la UPR? La activación de ramas específicas de la UPR es el punto clave. La activación precisa de la UPR puede promover efectos protectores al ayudar a la célula a restaurar la proteostasis.

Sin embargo, este concepto debe tomarse con precaución porque si el estrés persiste y no se restablece la proteostasis, la UPR desencadena la apoptosis neuronal mediada por la rama PERK o IRE1 [110]. Además, la UPR también está relacionada con la autofagia y viceversa.

BIP media la respuesta autofágica, promoviendo la supervivencia neuronal [111]. Por último, las 3 ramas de UPR modulan la transcripción de ATG [112], lo que sugiere un vínculo intrincado entre ambos procesos celulares.

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