Funciones moleculares de la ceruloplasmina en la patología de enfermedades metabólicas, parte 2

El Fe es muy importante para una variedad de funciones en el cuerpo, incluida la síntesis de ADN, la expresión genética y la síntesis de hemoglobina y varias enzimas. Un número cada vez mayor de estudios ha encontrado que el trastorno del metabolismo del Fe conduce a resistencia a la insulina y obesidad.57,58

Existe un vínculo inseparable entre la expresión genética y la memoria. Los estudios han demostrado que nuestros genes pueden afectar nuestra inteligencia y memoria. Además, nuestro comportamiento y estilo de vida también pueden afectar la expresión genética, afectando así nuestra capacidad de memoria.

Primero, los genes son la base de la inteligencia y la memoria humanas. Los estudios han demostrado que algunos genes afectan la formación, el almacenamiento y la recuperación de la memoria. Por ejemplo, algunos genes codifican proteínas que ayudan a las células nerviosas a conectarse y almacenar información. Otros genes afectan la plasticidad sináptica, que es la capacidad de cambiar de los circuitos neuronales. El nivel de expresión y variación de estos genes afecta directamente a nuestra inteligencia y memoria.

En segundo lugar, nuestro comportamiento y estilo de vida también pueden afectar la expresión genética y afectar nuestra inteligencia y memoria. Por ejemplo, los hábitos de estilo de vida como el ejercicio, la dieta y el sueño pueden afectar la expresión genética. El ejercicio no sólo puede aumentar la salud física sino también mejorar la capacidad cognitiva. Los ingredientes como los antioxidantes, las vitaminas y los minerales de la dieta pueden promover la salud del cerebro y mejorar así la memoria. Dormir lo suficiente puede ayudar al cerebro a eliminar la basura y mantener la salud.

Además, el estado mental también puede afectar la memoria. Los estudios han demostrado que los estados mentales negativos como el estrés, la depresión y la ansiedad pueden dañar la función cerebral y afectar así la memoria. Por tanto, controlar las emociones y mantener una actitud positiva son las claves para favorecer la memoria y la inteligencia.

En resumen, nuestros genes, estilos de vida y estados mentales pueden afectar nuestra inteligencia y capacidad de memoria. Un estilo de vida y una mentalidad positivos, así como una gestión científica de los genes, pueden ayudarnos a conseguir una mejor memoria e inteligencia. Esto demuestra que necesitamos mejorar nuestra memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque tiene efectos antioxidantes, antiinflamatorios y antienvejecimiento, que pueden ayudar a reducir las respuestas oxidativas e inflamatorias en el cerebro, protegiendo así la salud del cerebro. sistema nervioso. Además, Cistanche deserticola también puede promover el crecimiento y la reparación de las células nerviosas, mejorando así la conectividad y la función de las redes neuronales. Estos efectos pueden ayudar a mejorar la memoria, la capacidad de aprendizaje y la velocidad del pensamiento, y también pueden prevenir la aparición de disfunciones cognitivas y enfermedades neurodegenerativas.

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El Fe en la dieta está dominado por Fe3+, que se reduce a Fe2+ por el citocromo B duodenal (DcytB) en la membrana superior de las células epiteliales intestinales y luego es transportado por un transportador de metal divalente-1 (DMT1) a través de células epiteliales intestinales y por TF al hígado a través de la circulación de la vena porta.59,60

Después de ingresar al hígado, el Fe se utiliza para sintetizar proteínas que contienen Fe y el resto se oxida.61 Como oxidasa ferrosa, la CP desempeña un papel importante en la regulación del equilibrio del Fe in vivo.

El transporte transmembrana de Fe in vivo requiere una proteína transportadora específica, la ferroportina (Fpn). El sistema CP-ferroportina es la principal vía de salida del Fe intracelular.62 Aunque muchas proteínas participan en la absorción de Fe, el único sistema confirmado de salida de Fe en la célula es el sistema CP-Fpn.63 La CP en plasma oxida el Fe{{4 }} toFe3+, que podría unirse a Fpn y luego transportarlo a las células objetivo.

Después de la endocitosis, el Fe se metaboliza o almacena.62 El hígado es el primer órgano que recibe Fe del intestino y también es un órgano diana importante para la toxicidad del Fe. La tinción con Fe en pacientes con cáncer de hígado muestra que se deposita un exceso de Fe en tejidos no tumorales,64 y la expresión de CP en tejidos no tumorales es significativamente mayor que en los tejidos tumorales.

El depósito de Fe ocurre en 60 a 95% de las células del parénquima epitelial del hígado. La histología muestra que el depósito de Fe disminuye desde la vena porta hasta el centro lobulillar y la expresión de CP también disminuye gradualmente.

Esto indica que la alta expresión de CP en la deposición de Fe está relacionada con la participación de CP en la oxidación del hierro.64 Además, los niveles de Cu en individuos con genes deficientes de CP y aceruloplasminemia son normales o disminuidos, pero el metabolismo del Fe es gravemente disfuncional y el uso de agentes quelantes de Fe podrían desempeñar un papel terapéutico.65 Estos resultados muestran el papel indispensable de la CP en el proceso de transporte de Fe.

Actividades antioxidantes

El mecanismo antioxidante de la CP plasmática es la actividad de la ferrosa oxidasa, la cuprosa oxidasa y la glutatión peroxidasa y su capacidad para eliminar ROS. La CP es un antioxidante importante que puede convertir el Fe divalente en Fe trivalente menos tóxico sin liberar ROS.

Al mismo tiempo, la CP puede utilizar aún más el efecto antioxidante, reducir la toxicidad de los metales in vivo y evitar daños y disfunciones tisulares en el cuerpo.66,67 Ya en 1982, Goldstein et al68 descubrieron que las concentraciones normales de CPin en suero pueden inhibir la reducción. de n-ferritina C regulada por la xantina oxidasa, que es similar al efecto eliminador de la superóxido dismutasa (SOD) sobre O2-.

En general, la reacción de Fenton puede ocurrir con Fe2+ en H2O2 (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), pero cuando existe CP, Fe2+ puede oxidarse a Fe3+ a través de su actividad Fe oxidasa, por lo que se puede eliminar la reacción de Fenton y se puede lograr el efecto antioxidante.69

En comparación con el efecto eliminador de la SOD sobre los radicales libres, el efecto de la CP es débil, pero relativamente constante; Incluso en el caso de la desnaturalización de la proteína, todavía mantiene el efecto de eliminar los radicales libres.

Este fenómeno puede ser el resultado de una reacción química directa entre CP y O2-. Tanto la CP activa como la CP desnaturalizada pueden unirse al Cu2+ en la sangre y el líquido tisular, inhibir significativamente el peróxido de lípidos y antagonizar eficazmente la hidrólisis de los eritrocitos inducida por el Cu2+.70 Además, la CP puede promover la formación de s- glutatión nitroso (GSO).

Cuando se agrega a monocitos cultivados, el CP puede promover la expresión de óxido nítrico (NO) sintasa inducible. Fisiológicamente, el NO puede reaccionar con los radicales hidroxilo (-OH) para formar ácido nitroso (HONO) y reducir el daño de los radicales hidroxilo al tejido.71 Paradis et al72 creían que este efecto indirecto puede proporcionar protección celular al proteger al mercaptano de la oxidación irreversible.

Variantes del gen CP

Se encontraron y discutieron variantes del gen CP en varios estudios recientes. Las mutaciones genéticas en CP pueden alterar la expresión de CP.

Esta proteína generada por la expresión de genes mutantes puede degradarse inmediatamente después de su liberación del RE y también puede permanecer dentro del RE con una estructura anormal, pero carece de funciones fisiológicas normales, como la incapacidad de unirse a átomos de cobre, la falta de oxidasa, etc.73–75 Hasta la fecha , se han notificado 172 casos de variantes del gen CP en todo el mundo y 56 se consideraron patógenos; la mayoría de los casos ocurrieron en Japón, sin síntomas clínicos típicos como afectación neurológica y carga de hierro hepático.76

Al mismo tiempo, los pacientes heterocigotos con la misma mutación pueden o no ser sintomáticos, lo que indica una penetrancia incompleta del gen CP y que los factores ambientales y otros factores genéticos pueden afectar las funciones del CP.

Corradini et al77 encontraron que las variantes del gen CP pueden ser la causa de metahemoglobinemia y sobrecarga de hierro en pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico, pero Pelucchi et al78 encontraron que las variantes pueden tener efectos diferentes en otras condiciones clínicas.

CP en enfermedades metabólicas

Relación con la diabetes tipo 2

La diabetes es una enfermedad metabólica común caracterizada por niveles elevados de glucosa en sangre. Los pacientes suelen sufrir trastornos metabólicos de carbohidratos, grasas y proteínas debido a la deficiencia de insulina o (y) a la resistencia a la insulina.79 La diabetes también es una pandemia mundial. Según las 2017 Directrices chinas para la prevención y el tratamiento de la diabetes tipo 2, la prevalencia de la diabetes en China se disparó de 0,67 en 1980 a 10,4 en 2013.80

Se observan alteraciones aberrantes en la PC en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y los resultados son inconsistentes. Chacko et al81 encontraron que los niveles séricos de PC están elevados en pacientes con DM2, y los niveles de PC en pacientes con complicaciones son más altos que aquellos en pacientes sin complicaciones. Al mismo tiempo, en una población similar, Sarkar et al82 demostraron que la CP plasmática y las proteínas tioles están significativamente reducidas, pero el nivel de Cu2+ está anormalmente elevado.

Todos esos estudios muestran un vínculo entre la parálisis cerebral y la diabetes:83,84 la diabetes se asocia con anomalías en la inflamación, la oxidación y los oligoelementos, y la parálisis cerebral está involucrada en estas anomalías.

Ya a finales del siglo XX, Pickup y Crook propusieron que, aunque el sistema inmunológico innato se recupera rápidamente después del estímulo agudo, la activación del sistema inmunológico innato, estimulada por el entorno vivo de hiperglucemia a largo plazo, promueve la resistencia a la insulina, la obesidad, diabetes y sus complicaciones.85

Desde entonces, muchos estudios clínicos han demostrado que la diabetes suele ir acompañada de concentraciones elevadas de una variedad de factores inflamatorios. Un gran número de investigaciones clínicas epidemiológicas confirmaron además que una variedad de factores inflamatorios pueden predecir la aparición de diabetes. La inflamación actúa principalmente sobre la estructura y función de las células endoteliales y las células B de los islotes y la transducción de señales de los receptores de insulina, que afectan el metabolismo de la glucosa y, en última instancia, conducen a la diabetes.86–88 Se ha demostrado que la terapia antiinflamatoria inhibe el desarrollo de la diabetes. 89–91

La CP es una proteína reactiva de fase aguda; su concentración en plasma aumenta de dos a tres veces durante una infección o lesión. La PC juega un papel decisivo en la regulación de las respuestas inmunes innatas y específicas, que son los componentes principales del sistema inmunológico activo y reflejan el estado inmune-inflamatorio del cuerpo humano.

Se cree que la PC es un factor antiinflamatorio que inhibe la producción de sustancias nocivas durante la inflamación. 92 Por lo tanto, como factor inflamatorio, la PC puede proporcionar nuevos efectos diagnósticos y terapéuticos para la diabetes, pero se necesita más investigación. El estrés oxidativo es un factor importante en la aparición y desarrollo de DM2.93 En un estado fisiológico, el cuerpo humano tiene sistemas de defensa antioxidantes que pueden eliminar la producción de oxidación, como ROS y especies reactivas de nitrógeno (RNS).

Con estos sistemas, la producción de oxidación equilibrará la producción y la eliminación. El estrés oxidativo se refiere a una alteración en ese equilibrio que daña los tejidos y las macromoléculas biológicas, como las proteínas y los ácidos nucleicos.94 El estrés oxidativo puede provocar daños en la función de las células B de los islotes y resistencia periférica a la insulina, inducir diabetes e incluso provocar complicaciones graves como neuropatía diabética. 95 retinopatía diabética96 y enfermedad cardiovascular diabética.97 Los experimentos in vitro demostraron que la reacción de glicación no enzimática en fragmentos de hiperglucemia desactiva la PC y la liberación de Cu2+ participa en la reacción de Fenton para producir ROS.

Al mismo tiempo, las ROS pueden desactivar nuevamente la PC para formar un círculo vicioso.98 Shukla et al.99 sugirieron que el Cu libre induce una producción excesiva de ROS a través de la reacción de Haber-Weiss y la reacción de Fenton en los tejidos aórticos de modelos de conejos diabéticos; este fenómeno no se encontró en modelos de conejos no diabéticos.

Sarkar et al82 y Jeppuet al100 encontraron que el nivel de PC sérica es inversamente proporcional a la glucemia en ayunas en pacientes con DM2. Esto puede indicar que, en el caso de hiperglucemia, el aumento del estrés oxidativo conduce a una mayor disponibilidad de metales de transición como el Cu liberado de sitios de almacenamiento, que tienen más probabilidades de participar en las reacciones de Fenton y Haber-Weiss para generar ROS.82,100,101

En los últimos años se ha descubierto que los oligoelementos (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) están relacionados con el metabolismo de la glucosa. Los oligoelementos juegan un papel importante en la síntesis, excreción, almacenamiento, actividad de la insulina y metabolismo energético. .102 CP participa principalmente en el metabolismo del Cu y Fe. Muchos estudios sugieren que las personas con DM2 tienen niveles elevados de Cu y Fe.82,101,103 El efecto redox del Cu y el Fe está implicado en la producción de ROS, que es una de las causas de la diabetes.93

Además del efecto redox, el Cu también puede afectar la acción del zinc (Zn). Debido a que Zn y Cu son un par de oligoelementos antagonistas, compiten por la misma proteína transportadora, la metalotioneína, durante la absorción intestinal. Cuando aumenta el nivel de Cu, afectará la absorción de Zn, lo que provocará una gran pérdida de Zn en el cuerpo; la reducción de Zn promoverá la aparición de diabetes.46,104 Además, el Cu y algunas enzimas de Cu participan en la síntesis de una proteína específica en la superficie de las células B del islote pancreático, GIUT2, que promueve la producción de insulina.

Cuando el cuerpo tiene una escasez grave de Cu, la síntesis de la proteína GIUT2 es insuficiente, lo que afecta la producción de insulina. La secreción de insulina también está regulada por el sistema nervioso central. El Cu juega un papel importante en el mantenimiento de la estabilidad funcional del sistema central, y su deficiencia puede afectar la transmisión nerviosa y reducir la secreción de insulina, provocando o agravando la diabetes.102

Lee et al y otros estudios también encontraron que cuando Cu2+ se combina con amilina humana (HA), esta combinación puede estabilizar la conformación no tóxica de HA y bloquear la polimerización y apoptosis de las células, lo que sugiere que el complejo de Cu{{1 }} y HA pueden proteger las células de los islotes.105 Un número cada vez mayor de estudios ha demostrado que la sobrecarga de Fe puede aumentar el riesgo de diabetes.

El depósito de Fe en el hígado provoca un trastorno de estrés oxidativo, aumenta la apoptosis, disminuye la expresión de IRS2 y GIUT2 en el hígado, provoca resistencia a la insulina y, finalmente, conduce a un metabolismo anormal de la glucosa.106 Además, el Fe participa en la síntesis de hemoglobina in vivo y La deficiencia de Fe puede inducir anoxia del tejido pancreático, lo que puede afectar la síntesis y liberación de insulina.107

Hay muchas proteínas involucradas en el transporte de Fe, no solo CP. Cuando la PC es disfuncional, el cuerpo tiene un fuerte efecto de compensación sobre el metabolismo del Fe, pero la PC está involucrada en el proceso principal de excreción de Fe.63,108 Cuando la PC es disfuncional, provocará la acumulación de Fe en el tejido y provocará diabetes mellitus. Para estudiar el efecto de los polifenoles del té sobre el metabolismo de la glucosa en ratones con gen CP knockout, se descubrió que los ratones con gen CP knockout sufren de resistencia a la insulina y metabolismo anormal de la glucosa más fácilmente debido a la sobrecarga de Fe.106

La PC también juega un papel importante en las complicaciones de la diabetes. Se ha descubierto que la PC sérica puede usarse como un predictor independiente de la nefropatía diabética tipo 2.109 Esto puede deberse a que el aumento del estrés oxidativo y la modificación oxidativa de las lipoproteínas de baja densidad están relacionados con la progresión de la diabetes,110 y la PC puede reflejar el grado de oxidación.98

También se ha descubierto que el agente quelante selectivo de Cu2+-trientina puede aumentar significativamente la fracción de eyección ventricular y disminuir el índice de masa del ventrículo izquierdo en pacientes con DM2 complicada por hipertrofia ventricular izquierda. Esto muestra que la PC también puede mejorar la DM2 con hipertrofia ventricular izquierda, pero aún se necesita investigación clínica para verificar esta hipótesis.111

Para resumir los artículos sobre retinopatía diabética, encontramos que la PC, como enzima biológica, juega un papel clave en la patogénesis de la retinopatía diabética.112 En resumen, la PC tiene una estrecha relación con la generación y desarrollo de la diabetes y puede desempeñar un papel protector en Metabolismo anormal de la glucosa, proporcionando una nueva dirección de investigación para el diagnóstico y tratamiento de la diabetes.

Relación con la hiperlipidemia

La hiperlipidemia es un estado patológico de trastorno del metabolismo de los lípidos. Las manifestaciones clínicas son niveles elevados de colesterol total (CT), triglicéridos (TG), lipoproteínas de baja densidad (LDL) en suero y niveles reducidos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en suero.

Según un estudio, la prevalencia total de hiperlipidemia en pacientes mayores de 18 años en China es del 40,40%; la prevalencia de LDL-C fue la más alta (33,9%), seguida de TG altos (13,1%).113 Los estudios indican que entre 2010 y 2030 el número de pacientes con enfermedades cardiovasculares (ECV) en China aumentará en 9,2 millones.114 Hiperlipidemia Se divide en categorías primaria y secundaria.

La hiperlipidemia primaria tiene una tendencia familiar.115 La hiperlipidemia secundaria es la dislipidemia causada por otras enfermedades, como la diabetes y la hipertensión. Además, la edad, el peso y los factores del estilo de vida, como la dieta, el ejercicio y el estrés mental, también pueden afectar los niveles de lípidos en sangre.

Ahora se cree que el mecanismo patológico de la hiperlipidemia está relacionado con el estrés del retículo endoplásmico (RE), el polimorfismo genético, el estado inflamatorio, el estrés oxidativo, la flora intestinal y los oligoelementos.116 Los estudios han demostrado que la PC está relacionada con la dislipidemia y puede participar en múltiples etapas de la hiperlipidemia. Hiperlipidemia. El estrés del RE juega un papel importante en el metabolismo de los lípidos y la síntesis de proteínas.117

Diversas alteraciones fisiológicas y patológicas pueden afectar el proceso de plegamiento de las proteínas sintéticas primarias en la cavidad del RE, provocando el aumento y la acumulación de proteínas desplegadas y mal plegadas, lo que constituye estrés del RE.118 SR-BI es un receptor importante para HDL, y el estrés del RE induce una regulación negativa del SR. -Expresión del gen BI, que conduce a trastornos del metabolismo de los lípidos.119,120 GRP78 es un marcador molecular del estrés del RE.

Zhou et al121 encontraron que la expresión de ARNm y proteína de GRP78 en hiperlipidemiantes disminuyó significativamente y, después del tratamiento, los TC, TG y LDL-C séricos disminuyeron significativamente, y la expresión del gen GRP78 y el contenido de proteína aumentaron significativamente. Todos estos estudios indicaron que el estrés del RE juega un papel importante en la patogénesis de la hiperlipidemia.121

Los estudios sobre hepatocitos cargados de Cu cultivados in vitro mostraron un estrés significativo en el RE en los hepatocitos, por lo que el daño a los hepatocitos cargados de Cu está estrechamente relacionado con un estrés excesivo en el RE.122 Además, Kono et al.123 observaron que los individuos con aceruloplasminemia tienen un estrés en el RE que conduce a la muerte celular.

Por lo tanto, especulamos que la PC podría evitar el estrés del RE causado por el aumento de los niveles de Cu al regular el metabolismo del Cu, reduciendo así la aparición de hiperlipidemia. Sin embargo, el efecto preventivo de la PC sobre la hiperlipidemia aún debe ser confirmado por estudios relevantes.

Actualmente se cree que la respuesta inflamatoria va acompañada de la aparición y desarrollo de hiperlipidemia, que puede acelerar la acumulación de grasa en las células del hígado.

La acumulación de grasa continúa agravando la respuesta inflamatoria en un círculo vicioso, dando lugar a trastornos lipídicos. Los estudios han demostrado que el nivel de factores inflamatorios relacionados, como la proteína C reactiva, en pacientes con hiperlipidemia aumenta significativamente y se correlaciona positivamente con TC, TG y LDL-C.124 La CP, como proteína reactiva aguda, puede desempeñar un cierto papel en predecir la aparición y el pronóstico de la hiperlipidemia. El papel exacto de la PC en la inflamación necesita más estudios.

En pacientes con hiperlipidemia, el nivel de estrés oxidativo in vivo aumenta, mientras que la capacidad antioxidante general disminuye. Por lo tanto, es probable que el mecanismo del estrés oxidativo esté involucrado en la aparición de un metabolismo lipídico anormal. Los radicales hidroxilo, productos oxidativos, pueden reaccionar directamente con los lípidos, induciendo la peroxidación lipídica y causando daños estructurales y funcionales a diversas membranas biomoleculares,125,126, acelerando en última instancia el proceso de aterosclerosis y aumentando el riesgo de enfermedad coronaria.127

Como importante antioxidante, la CP tiene un efecto terapéutico sobre el estrés oxidativo en el cuerpo. Los estudios han encontrado que la PC puede eliminar significativamente los radicales hidroxilo y mejorar el estado de peroxidación lipídica.128 Sin embargo, los estudios todavía muestran que el estrés oxidativo puede cambiar la PC de un factor protector a un factor patológico vascular.129

Estos datos mostraron que la CP, basándose en su estructura e integridad en combinación con Cu, podría desempeñar un papel oxidante eficaz en el LDL en lugar de tener un efecto antioxidante. Esto también prueba que la destrucción de esta combinación puede cambiar la función antioxidante de la PC.130 Por lo tanto, la PC puede tener efectos preventivos y predictivos sobre la hiperlipidemia, pero no se ha estudiado el mecanismo fisiopatológico correspondiente.

Relación con la Obesidad

La obesidad es una enfermedad metabólica crónica que generalmente es causada por la interacción de la herencia, el medio ambiente y otros factores, como el aumento de peso causado por una distribución anormal de la grasa o una acumulación excesiva de grasa en el cuerpo. La obesidad puede causar una variedad de complicaciones y está estrechamente relacionada con la incidencia de diversas enfermedades y síntomas agudos y crónicos, como dislipidemia, síndrome metabólico, DM2, aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares.

Según una encuesta de 2015, las tasas de obesidad y sobrepeso entre niños de 6 a 17 años en China alcanzaron el 6,4% y el 9,6%, respectivamente, 5,1 y 4,3 puntos porcentuales más que los porcentajes de 2002.131,132 El estudio encontró que la PC está asociada con la obesidad. , y Tajik et al observaron una disminución en los niveles plasmáticos de PC en mujeres obesas después de perder peso a través de la dieta.133

La PC puede participar en la respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo en la aparición y desarrollo de la obesidad, y también puede afectar la obesidad al regular la flora intestinal y sus complicaciones. La investigación actual sugiere que la obesidad es una inflamación sistémica crónica de bajo grado que resulta de la interacción entre adipocitos y macrófagos. y otras células inmunes que impregnan y dilatan el tejido adiposo.

El desarrollo inflamatorio de la obesidad conduce a la hipertrofia de los adipocitos, que es la característica más representativa de la disfunción del tejido adiposo, y esta característica aumenta la producción de citoquinas proinflamatorias.134 La CP, como factor inflamatorio, puede usarse para medir el grado de inflamación y distinguir enfermedades inflamatorias. . Kim et al8, utilizando la técnica de visualización diferencial de proteínas, encontraron que un aumento en la PC se asocia significativamente con la obesidad, lo que indica que la PC puede usarse como un biomarcador de obesidad.

Además, en comparación con el fibrinógeno, la proteína C reactiva (PCR) y la IL-6, la PC es un mejor predictor del pronóstico a largo plazo de la inflamación por obesidad.135 Sin embargo, se desconoce si la PC juega un papel mediador o inductor importante en la inflamación por obesidad. Aún es necesario investigar si su aumento puede afectar el estado de inflamación de la obesidad o si es solo un simple marcador.

Muchos estudios han demostrado que el nivel de estrés oxidativo en pacientes con obesidad aumenta por muchas razones, en las que los cambios en la función mitocondrial juegan un papel decisivo. La disfunción mitocondrial del tejido adiposo en pacientes con obesidad se caracteriza por una disminución de la biosíntesis y actividad mitocondrial, una producción excesiva de ROS y un aumento de la autofagia.136-138

Todos estos factores pueden afectar negativamente la función del tejido adiposo. La PC puede promover el metabolismo regulando el metabolismo de Cu y Fe, promoviendo la biosíntesis y actividad mitocondrial, mejorando el estrés oxidativo en el tejido adiposo e inhibiendo la autofagia.139 Los estudios han encontrado que la flora intestinal está involucrada en el proceso metabólico de la nutrición y la energía humana.

La flora intestinal puede mediar en la aparición y el desarrollo de la obesidad no sólo al afectar la absorción del metabolismo energético y la permeabilidad de la pared intestinal, sino también al participar en el proceso metabólico del cuerpo e interactuar con los tejidos y órganos humanos.140 El trastorno de oligoelementos como el Cu y El Fe también puede afectar la composición y función de la flora intestinal, incluida la función del metabolismo de los lípidos.141,142 Sin embargo, el papel de la PC en la flora intestinal aún no se comprende completamente.

El Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer concluyó en 2007 que la obesidad se asocia con un mayor riesgo de cáncer de páncreas (posmenopáusico), mama, endometrio y riñón.143 Un estudio encontró que la CP es una nueva adipocina con mayor expresión en el tejido adiposo de sujetos y células obesos. de cánceres relacionados con la obesidad.144

Aún es necesario estudiar más a fondo si existe una relación causal entre la sobreexpresión de PC y el desarrollo de cáncer en pacientes con obesidad. Cuando Safavi et al145 observaron la relación entre el nivel sérico de PC y la obesidad, encontraron que no había correlación, pero el nivel sérico de PC estaba correlacionado positivamente. con el nivel de triglicéridos séricos. La relación entre la PC y la obesidad aún necesita mucha investigación.

Relación con otras enfermedades metabólicas

Además de la diabetes y la obesidad, la parálisis cerebral también se asocia con otras enfermedades metabólicas, como la enfermedad coronaria (CHD). Göçmen et al146 encontraron que los niveles de PC aumentan en pacientes con enfermedad coronaria. En su estudio, encontraron que el nivel de PC es un factor de riesgo independiente para ECV.146 Mori et al147 separaron el riesgo aportado por la PC del de la inflamación (1-antitripsina, 1-glucoproteína ácida, {{5} }macroglobulina, haptoglobina, fibrinógeno, proteína de unión a C4b, lipoproteína y PCR) y sugirió que la PC podría servir como un factor de riesgo independiente para la aterosclerosis coronaria y como un marcador de la gravedad de la enfermedad.147

Muchos estudios han encontrado una asociación entre la parálisis cerebral y la enfermedad coronaria, pero no han llegado a una conclusión unificada sobre los mecanismos del papel de la parálisis cerebral en la enfermedad coronaria. Algunos estudios han sugerido que la oxidación de LDL conduce al inicio o aceleración del proceso de aterosclerosis, y la CP es un catalizador eficaz para la oxidación de LDL. La PC, al influir en los niveles de NO, puede reducir la biodisponibilidad de NO en plasma, inhibiendo su efecto protector sobre la isquemia y la insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, también hay estudios que sugieren que la PC es un antioxidante que desempeña un papel protector en el desarrollo de la enfermedad coronaria. Para una mejor observación de los logros sobre el papel de la PC en las ECV recopilados de estudios clínicos, informamos brevemente los puntos principales de la investigación relevante en los últimos años, como se muestra en la Tabla 1. Para explorar las últimas tendencias de investigación, se utilizó Web of Science para recuperar Estudios de PC publicados de 2016 a 2020. La búsqueda arrojó 2098 estudios y revisiones originales, que se exportaron a CiteSpace para su análisis en ráfagas, como se muestra en la Figura 5. Como se muestra, los estudios sobre PC en los últimos cinco años se han centrado en experimentos in vitro, antioxidación , respuesta inmune y enfermedades metabólicas. Además, desde 2018, la investigación sobre inmunidad y diabetes se ha convertido en un tema candente y una tendencia para la PC.

En la actualidad, se ha encontrado una asociación entre la PC y enfermedades metabólicas como la diabetes, y se cree que la PC juega un papel principalmente en las enfermedades al regular el metabolismo del cobre y el hierro, el estrés oxidativo y la inflamación. Aunque el mecanismo de la PC en el metabolismo de Aunque el cobre y el hierro se han estudiado exhaustivamente, quedan preguntas. ¿El CP funciona principalmente como antioxidante u oxidante en el estrés oxidativo? ¿Juega un papel antiinflamatorio en la respuesta inflamatoria?

¿Por qué los estudios de PC, que utilizan diferentes métodos de investigación en poblaciones similares, encuentran resultados de investigación diferentes o incluso opuestos? Además, no se ha determinado la estabilidad de las funciones fisiológicas de la PC. Por lo tanto, futuras investigaciones podrían estudiar el mecanismo de la PC en las enfermedades metabólicas, especialmente su participación en el estrés oxidativo y la respuesta inmune para descubrir el vínculo específico entre la PC y las enfermedades metabólicas y encontrar el objetivo preciso. por su función.

Conclusión

Un número cada vez mayor de estudios ha encontrado correlaciones entre la PC y enfermedades metabólicas como la diabetes y la hiperlipidemia y ha observado que la PC puede estar involucrada en los procesos fisiológicos y patológicos de estas enfermedades.

Un gran número de estudios han demostrado que la CP desempeña un papel importante en el equilibrio de Cu y Fe a través de su actividad oxidasa. La CP exhibe actividad antioxidante y puede proteger el tejido del daño oxidativo. El estudio encontró que el nivel de PC aumentaba en el estado inflamatorio y atenuaba la activación de los neutrófilos, lo que indica que la PC puede usarse como predictor y antagonista de la inflamación.66

En la actualidad, se cree que la PC juega un papel protector en enfermedades metabólicas, principalmente al participar en el estrés oxidativo y el metabolismo del Cu y Fe, y actúa como factor inflamatorio para predecir dichas enfermedades. Sin embargo, algunos estudios también han encontrado que la CP desempeña el papel de antioxidante. La relación causal entre la parálisis cerebral y las enfermedades metabólicas en el cuerpo humano no está clara. Si bien una gran cantidad de estudios han encontrado una correlación entre la PC y las enfermedades metabólicas, las investigaciones futuras deberían centrarse en resolver el mecanismo molecular de la PC en las enfermedades metabólicas y estudiar sus otras funciones.

Declaración de ética

Este artículo no contiene ningún estudio con humanos o animales realizado por ninguno de los autores.

Expresiones de gratitud

Nos gustaría agradecer a los investigadores por sus contribuciones. Este artículo fue apoyado por el Plan de Investigación Clínica de SHDC (No. SHDC2020CR3028A y No. SHDC12019X16).

Contribuciones del autor

Todos los autores hicieron una contribución significativa al trabajo reportado, ya sea en la concepción, diseño del estudio, ejecución, adquisición de datos, análisis e interpretación, o en todas estas áreas; participó en la redacción, revisión o revisión crítica del artículo; dio la aprobación final a la versión a publicar; haber acordado la revista a la que se ha enviado el artículo; y acepta ser responsable de todos los aspectos del trabajo.

Divulgación

Los autores no informan conflictos de intereses en este trabajo.

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