Estrógeno y receptores de estrógeno en enfermedades renales parte 1

ABSTRACTO

La lesión renal aguda (IRA) y la enfermedad renal crónica (ERC) representan grandes amenazas para la salud mundial en este siglo. Los estudios han sugerido que el estrógeno y los receptores de estrógeno (RE) juegan un papel importante en muchos procesos fisiológicos en el riñón. Por ejemplo, son cruciales para mantener la homeostasis mitocondrial y modular el sistema de endotelina-1 (ET-1) en el riñón. El estrógeno participa en la reparación y regeneración de los riñones a través de sus receptores. El estrógeno también participa en la regulación de la homeostasis del fósforo a través de sus receptores en el túbulo proximal. Los polimorfismos de ERa se han asociado con las susceptibilidades y los resultados de varias enfermedades renales. Como consecuencia, las vías de señalización alteradas o desreguladas de los estrógenos/ER pueden contribuir a una variedad de enfermedades renales, que incluyen LRA inducida por diversas causas, enfermedad renal diabética (DKD), nefritis lúpica (NL), nefropatía por IgA (IgAN), complicaciones de la ERC , etc. Los estudios experimentales y clínicos han demostrado que dirigirse a las vías de señalización de los estrógenos/ER podría tener efectos protectores contra ciertos trastornos renales. Sin embargo, todavía existen muchos problemas sin resolver en el conocimiento sobre las funciones de los estrógenos y los ER en distintas enfermedades renales. Se necesita más investigación para arrojar luz sobre esta área y permitir el descubrimiento de terapias específicas para las enfermedades renales.

HISTORIA DEL ARTÍCULO

Recibido el 18 de diciembre de 2020 Revisado el 3 de marzo de 2021 Aceptado el 6 de marzo de 2021

PALABRAS CLAVE

Estrógeno; receptores de estrógeno (RE); enfermedades renales; Lesión renal aguda (LRA); enfermedad renal crónica (ERC)

Introducción

Aunque el estrógeno se considera clásicamente como una hormona reproductiva en las especies de mamíferos, también desempeña un papel importante en muchos otros procesos fisiológicos (p. ej., crecimiento, desarrollo y diferenciación celular, homeostasis de lípidos y glucosa, función endocrina renal, función inmunitaria, etc.) [ 1–5]. Los efectos del estrógeno en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas están mediados por dos clases diferentes de receptores estructurales, a saber, el receptor de estrógeno (ER) a/b y el receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER) [6]. El estrógeno y sus receptores están implicados en el desarrollo y la progresión de diversas enfermedades, como el cáncer, la osteoporosis, la endometriosis, los trastornos neurodegenerativos, así como las enfermedades cardiovasculares, metabólicas y autoinmunes [7-12].

La lesión renal aguda (IRA) y la enfermedad renal crónica (ERC) plantean amenazas importantes para la salud mundial. La relación de interdependencia entre la LRA y la ERC añade más complejidad al cuadro clínico [13]. Estudios experimentales y clínicos recientes han sugerido que los estrógenos y los RE cumplen funciones fisiopatológicas en las enfermedades renales, incluida la LRA, la enfermedad renal diabética, la nefritis lúpica, la nefropatía por IgA, las complicaciones de la ERC, etc. Esta revisión examina principalmente las funciones de los estrógenos y sus receptores en ciertas enfermedades renales También discutimos las estructuras, funciones, mecanismos y modulación de los ER, proporcionando la base para posibles intervenciones terapéuticas.

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Estructuras y funciones de los ER

Como miembros de la familia de receptores nucleares, los ER se encuentran principalmente en el núcleo, pero también en el citoplasma y las mitocondrias [14]. La subfamilia clásica de ER consiste principalmente en ERa y ERb [15]. Ambos constan de seis dominios funcionales A–F. El dominio NH2-terminal A/B contiene una función de transactivación independiente del ligando-1 (AF-1). Cabe señalar que la potencia de transactivación de AF-1 varía según el ligando, el tipo de célula y el promotor de manera específica [3]. El dominio C (dominio de unión al ADN) se une a motivos de ADN llamados elementos de respuesta al estrógeno (ERE). También juega un papel, en menor medida, en la estabilidad de la dimerización del RE [3]. El dominio D es una región bisagra entre los dominios C y E. Está involucrado en los cambios conformacionales del RE, la interacción con otros factores de transcripción, la translocación nuclear y las modificaciones postraduccionales [16-18]. El dominio E se identifica como el dominio de unión al ligando (LBD) y la principal interfaz de dimerización del receptor, que contiene una función de activación dependiente del ligando AF-2 [19,20]. El dominio F es la región menos conservada con alta variabilidad, y muchos receptores nucleares no contienen tal región [3]. ERa y ERb comparten un alto grado de conservación en sus dominios C y E, mientras que los otros dominios son más divergentes [21]. El efecto sinérgico de AF1 y AF2 es necesario en la regulación transcripcional mediada por ambos receptores [22,23]. Sin embargo, aún no está claro cómo los ligandos regulan cooperativamente las actividades de AF-1 y AF-2. Estudios recientes han demostrado que la FA-2 contiene un elemento de función de supresión de la FA-1 y que la FA-1 está regulada de manera dependiente de la FA-2- [24,25].

Era

En humanos, ERa está codificado por el gen ESR1, ubicado en el cromosoma 6, locus 6q25.1 [26]. ERa se expresa principalmente en órganos sexuales (mama, útero y ovario, testículos, epidídimo, estroma prostático), hueso, hígado, tejido adiposo, sistema cardiovascular y nervioso central (SNC) [27,28]. El ERa clásico de 67 kDa de longitud completa incluye un dominio de unión al ADN, un dominio de unión al ligando y dos funciones de activación transcripcional (AF-1 y AF-2) [3]. Además, se han identificado dos isoformas más cortas (46 kDa ERa46 y 36 kDa ERa36). ERa46 carece de la región N-terminal que alberga AF-1, mientras que ERa36 carece tanto de AF-1 como de AF-2 y codifica una secuencia única de 29 aminoácidos [29,30].

El papel funcional de ERa se descubrió por primera vez en una situación clínica en la que un hombre portador de una mutación en el gen ERa desarrolló un síndrome metabólico prematuro y grave [31]. Ahora se reconoce que ERa es un regulador clave de la homeostasis energética y el metabolismo de la glucosa y que la vía de ERa podría representar un objetivo terapéutico potencial para la prevención o el tratamiento de la resistencia a la insulina, la diabetes mellitus tipo 2 y las enfermedades del hígado graso no alcohólico [16]. ,32]. Por otro lado, el ERa está relacionado con una variedad de cánceres y metástasis, incluidos el cáncer de mama, el cáncer de cuello uterino, el carcinoma de pulmón y el cáncer de próstata [33–36].

ERb

En humanos, ERb está codificado por el gen ESR2, ubicado en el cromosoma 14 (14q23–24), y tiene cinco isoformas (ERb1-5) [37]. Estas cinco isoformas existen como resultado del empalme alternativo del último exón codificante (exón 8). Cabe señalar que ERb1 es la única isoforma de función completa con el LBD nativo y que las otras isoformas no tienen actividades innatas en sus formas homodiméricas, pero pueden heterodimerizarse con ERb1 y mejorar la transactivación inducida por ERb1- en un ligando dependiente. manera [38,39]. ERb y sus isoformas tienen una distribución tisular más amplia que ERa y se expresan principalmente durante el desarrollo embrionario y en el epitelio prostático, vejiga, ovario, colon, pulmón, tejido adiposo, sistema inmunitario, sistema cardiovascular y SNC [27,40,41] .

Al igual que ERa, ERb participa en la diferenciación celular, la bioenergética mitocondrial, el metabolismo de los lípidos y la glucosa, el gasto de energía, etc. [42–44]. En general, se cree que ERb es un gen supresor de tumores y su expresión está desregulada en diferentes tipos de cáncer [45–47]. Existe una conciencia cada vez mayor de que la orientación selectiva de las vías de señalización de ERb podría ser útil en el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias y proliferativas [48,49]. Los estudios respaldan la idea de que los agonistas de ERb pueden usarse razonablemente en la terapia de reemplazo hormonal, los cánceres de colon y próstata en etapa temprana, la supresión del sistema inmunitario sin efectos negativos en los huesos y la neuroprotección [50].

GPER

En las últimas décadas, los estudios han sugerido que además de los receptores de esteroides clásicos ERa y ERb, el receptor de estrógeno acoplado a proteína G (GPER, anteriormente conocido como GPR30) también media el efecto del estrógeno en una vía de señalización rápida [51–53] . Como miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G, GPER se localiza predominantemente dentro de las membranas intracelulares en la mayoría de los tipos de células [54]. Se expresa ampliamente en numerosos tejidos y órganos, incluidos los vasos, el músculo esquelético, el cerebro, el corazón, los riñones, el páncreas y los órganos reproductivos [55,56]. Los estudios han demostrado que GPER está involucrado en muchas respuestas fisiológicas, incluido el mantenimiento de la tonicidad vascular y la presión arterial, la reproducción, el metabolismo de los lípidos y la glucosa, las respuestas inmunitarias e inflamatorias, etc. [57–60]. Por ejemplo, los ratones que carecían de GPER presentaban síndromes metabólicos, como obesidad, alteración de la tolerancia a la glucosa o dislipidemia [59,61]. La modulación farmacológica de GPER podría promover la supervivencia de las células pancreáticas y mejorar la tolerancia a la glucosa [62,63]. Los efectos de GPER están mediados a través de múltiples vías de señalización, incluida la activación de la adenilil ciclasa (AC)/proteína quinasa A (PKA), el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), las quinasas PI3, así como la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) vías y vías acopladas a proteína G [64].

Mecanismos de acción de los estrógenos

Los mecanismos de acción de los estrógenos se clasifican en clásicos (genómicos) y rápidos (no genómicos). En la vía clásica, el estrógeno se une a los ER en el citoplasma, lo que lleva a la dimerización y translocación del ER al núcleo, donde el complejo estrógeno-ER interactúa con las secuencias ERE en los genes diana [16]. Este proceso suele ocurrir en cuestión de horas [65]. En las últimas décadas, sin embargo, se han informado efectos rápidos o "no genómicos" de los estrógenos (también denominados señalización de esteroides no nucleares o iniciada en la membrana) [66]. Esto ocurre a través del RE ubicado en o adyacente a la membrana plasmática, o a través de otras proteínas de unión a estrógenos no asociadas a la membrana plasmática del RE, lo que generalmente toma segundos o minutos [67]. GPER ha sido identificado como uno de los principales receptores sensibles a los estrógenos responsables de la rápida acción no genómica de los estrógenos [68]. Las vías de señalización de estrógenos clásicas (genómicas) y no genómicas se ilustran en la Figura 1 [22,69].

Modulación de ER

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM, por sus siglas en inglés) son antiestrógenos diseñados para competir con los estrógenos y modular la actividad del RE de manera específica para cada tejido [70,71]. Por ejemplo, el tamoxifeno puede tener un efecto antagónico en el tejido mamario, mientras que puede tener efectos agonistas en otros tejidos, como el útero, los huesos y el corazón [72]. El raloxifeno actúa como un agonista de estrógenos en los huesos y un antagonista de estrógenos en los tejidos uterino y mamario [73]. De manera similar, el bazedoxifeno funciona como un antagonista puro en la mama y un agonista en el hueso [74]. Dado que los ER son factores de transcripción nuclear involucrados en la regulación de una variedad de procesos fisiológicos y patológicos en humanos, la modulación de los receptores ya sea por SERM o por agonistas/antagonistas podría ser beneficiosa para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades [27].

Estrógenos y RE en enfermedades renales

Lesión renal aguda (LRA)

Diferencias de género en la epidemiología de la LRA

La incidencia de LRA ha ido en constante aumento, en particular entre los pacientes hospitalizados de edad avanzada [75]. Los estudios epidemiológicos sugirieron que las tasas de mortalidad de los pacientes con LRA en entornos hospitalarios (incluidas las unidades de cuidados intensivos) oscilaron entre el 17,5 % y el 64,7 % [75,76]. Como un síndrome clínico amplio que abarca diferentes etiologías, la LRA se caracteriza por una disminución abrupta en la tasa de filtración glomerular, que se asocia con una alta morbilidad y mortalidad [77]. Diversas etiologías incluyen azotemia prerrenal, necrosis tubular aguda, nefritis glomerular/intersticial aguda, enfermedades renales vasculíticas agudas, nefropatía obstructiva posrenal aguda y formas mixtas [78].

Los estudios clínicos han demostrado que las disparidades sexuales pueden influir en la susceptibilidad, la progresión y la respuesta terapéutica a la LRA [79-81] y que el sexo femenino puede tener un efecto protector sobre el desarrollo de la LRA [79,82]. Aunque un estudio de cohorte retrospectivo reciente de LRA que complica el shock cardiogénico relacionado con infarto agudo de miocardio sugirió que el sexo femenino se asoció de forma independiente con una mayor mortalidad hospitalaria, sí mencionó que las mujeres con LRA eran mayores (74 ± 12 años), lo que destacó la papel potencial de los estrógenos en la LRA [83]. Otro fenómeno interesante es que, en comparación con las mujeres, los hombres tenían una capacidad respiratoria mitocondrial más baja y un sistema de defensa antioxidante deficiente, exhibiendo mitocondrias fragmentadas y más pequeñas [84,85]. Dado que la homeostasis mitocondrial interrumpida juega un papel destacado en la patogenia de la LRA [86], esto podría explicar parcialmente las disparidades sexuales en la LRA. También se observó dimorfismo de género en experimentos con animales en los que ratones/ratas machos mostraron manifestaciones de AKI más graves que sus contrapartes hembras a través de diferentes mecanismos [87–91].

El papel del homólogo 1 del regulador de información del tipo de apareamiento silencioso 2 (SIRT1) en la mediación de los efectos renoprotectores del estrógeno en la LRA se ha revisado sistemáticamente recientemente [92]. Los estudios experimentales han indicado que SIRT1 ejerce un efecto protector contra la LRA al regular el estrés oxidativo, la biogénesis mitocondrial, el metabolismo energético, la inflamación y la apoptosis [93–97]. La interacción funcional entre estrógeno/ER y SIRT1 se ha investigado en diferentes modelos de enfermedades. El estrógeno ejerce efectos protectores contra la inflamación y la disfunción mitocondrial a través de la vía ERa/SIRT1 [98,99]. SIRT1 actúa como un coactivador de ERa y es necesario para la modulación de las vías de señalización de ERa [100]. En este sentido, se propone que los estrógenos a través de SIRT1 podrían proteger frente a la LRA [92].

Estrógeno y ER en entornos AKI

Lesión renal por isquemia-reperfusión (IRI). La IRI renal se caracteriza por una escasez temporal y la posterior restauración del suministro de sangre y oxígeno al riñón, lo que inicia una cascada de respuestas celulares nocivas que conducen a la generación de ROS, inflamación y muerte de células tubulares, lo que lleva a AKI [101,102]. Como una de las principales causas de AKI, la IRI renal a menudo ocurre con trasplante de riñón, hipotensión posoperatoria, hemorragia traumática, cirugía cardiovascular, paro cardíaco y reanimación cardiopulmonar [103-108].

Los estudios clínicos sobre la asociación del género con los resultados del aloinjerto renal tienen resultados mixtos. Si bien algunas observaciones clínicas sugirieron que las receptoras femeninas generalmente tenían una mejor función y supervivencia del injerto que sus contrapartes masculinas, otras indicaron que el riesgo de desarrollar falla del injerto variaba en las mujeres estratificadas por edad y sexo del donante [109–112]. Aunque el efecto de la disparidad de género en la susceptibilidad y la patogenia de la IRI en el riñón trasplantado no está tan bien establecido en humanos, la mayoría de los estudios experimentales indican que las mujeres tuvieron un mejor resultado del trasplante de riñón que los hombres debido a una mayor tolerancia a la IRI [113]. Estas diferencias relacionadas con el sexo en la LRA inducida por IRI podrían atribuirse a la depresión del sistema nervioso simpático renal con estrógenos endógenos y la subsiguiente reducción regional del nivel de adrenalina [89,114,115]. Como era de esperar, la suplementación de estrógeno antes de la inducción de IRI protegió la función renal en ratones hembra y machos castrados. Los estudios también revelaron que la administración de estrógenos después de un paro cardíaco y la reanimación mejoraron la LRA tanto en ratones machos como hembras [116,117]. Por el contrario, la testosterona aumenta la susceptibilidad renal a la IRI al inhibir la activación de las sintasas de óxido nítrico (NO) y la señalización de Akt [118]. En particular, la IRI renal se exacerbó en los ratones hembra knockout para ERa [113].

Se han informado las funciones de los estrógenos y los ER en los mecanismos de señalización de la LRA inducida por IRI. El estrógeno atenuó el IRI renal a través de la activación del receptor c activado por el proliferador de peroxisomas (PPARc), un receptor nuclear que juega un papel vital en el mantenimiento de la homeostasis metabólica renal [119-121]. La sobreproducción de endotelina renal-1 (ET-1), que desempeña un papel fundamental en el inicio de la LRA y la posterior transición a la ERC a través de sus dos receptores ETA y ETB, se suprimió con la administración de estrógenos. en ratas desafiadas con IRI [122-125]. Este efecto probablemente estuvo mediado por ERb y GPER1 en el riñón [126,127]. El estrógeno también redujo la inflamación y aceleró la regeneración de células tubulares lesionadas en ratas macho después de la LRA inducida por IRI [128]. En el modelo de IRI en ratas no nefrectomizadas, el efecto renoprotector del estrógeno estuvo mediado por la activación de la vía PI3K/Akt seguida por un aumento de la fosforilación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en los riñones afectados [129]. Otro mecanismo podría ser el antagonismo mediado por estrógenos en los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDAR) que se expresan en las nefronas [130]. La activación de GPER1 también protegió al riñón de IRI al mejorar la función de barrera endotelial glomerular y regular el contenido de NO en el músculo liso de la arteria interlobulillar renal y las células endoteliales [131,132]. La Na+/K+-ATPasa renal es una bomba de sodio dependiente de energía bien reconocida que ayuda a mantener el equilibrio de electrolitos y líquidos al manipular el transporte de ciertos solutos [133,134]. Bajo la circunstancia de IRI renal, la actividad alterada de Na+/K+-ATPasa contribuyó a un estado hidroelectrolítico anormal [135,136]. Se observó una disparidad sexual en las alteraciones de esta enzima después de la IRI renal, lo que favorece el papel protector de los estrógenos en la estabilidad y modulación de la Na+/K+-ATPasa ante diversas agresiones renales [137,138].

Juntos, estos resultados demuestran que existe un dimorfismo sexual en la LRA inducida por IRI. Sin embargo, queda por investigar la discrepancia entre las observaciones clínicas y los hallazgos experimentales con respecto a este aspecto. El estrógeno y los RE pueden tener implicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento de la IRI renal, pero estudios recientes han señalado que el efecto renoprotector del estrógeno exógeno se vuelve evidente solo cuando se administra a una dosis superior al nivel fisiológico [139]. También se ha puesto en duda que los estrógenos puedan detener las secuelas de la IRI renal (es decir, la fibrosis renal subsiguiente). Por lo tanto, el efecto terapéutico del estrógeno y sus análogos derivado de los estudios en animales existentes debe interpretarse con cautela cuando se aplica a pacientes humanos.

LRA séptica.La LRA inducida por sepsis es la principal causa de LRA en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y representa casi la mitad de todos los eventos de LRA, lo que se asocia con una mayor mortalidad y morbilidad [106,140]. Un estudio prospectivo multicéntrico que incluyó a 1177 pacientes de UCI con sepsis en 24 países europeos informó una incidencia de LRA del 51,2 % con una tasa de mortalidad del 41,2 % [141]. Un estudio retrospectivo multicéntrico de [146,148]. Los adultos chinos hospitalizados encontraron LRA en el 47,1 % de los casos de sepsis [142].

Los estudios sobre el papel de los estrógenos en la LRA séptica tienen resultados contradictorios. Feng et al. encontraron que los niveles séricos de estrógeno se correlacionaban con la gravedad de la disfunción renal y que el aumento de los niveles de estrógeno predecía el desarrollo de LRA de nueva aparición en el plazo de un mes [143]. Un análisis post hoc reciente de pacientes con sepsis del ensayo Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level renal replacement therapy (RENAL) sugirió que el sexo femenino se asoció con una mejor supervivencia en pacientes sépticos con LRA grave [82]. Trentzsch et al. encontraron que las pacientes femeninas tenían tasas más bajas de sepsis e insuficiencia renal que los hombres después de una lesión traumática y shock hemorrágico [144]. Los estudios en animales también demostraron que el estrógeno y su modulador selectivo, el raloxifeno, tenían efectos protectores sobre la función renal en ratas ovariectomizadas con sepsis a través de la activación de la autofagia [145,146]. Varios estudios preclínicos indicaron que la activación de los ER (principalmente ERa y ERb) podría regular las respuestas inflamatorias y controlar la disfunción multiorgánica inducida por la sepsis [147–149].

Los mecanismos exactos responsables de las funciones de los estrógenos y los ER en la AKI séptica aún no se han dilucidado. Se necesitan más estudios para descubrir las funciones potenciales de los estrógenos y los ER en la mediación de las diferencias de género en la LRA séptica. Aunque la mayoría de los estudios experimentales han demostrado los efectos saludables de los agonistas de estrógeno y ER en el resultado de la insuficiencia orgánica múltiple inducida por sepsis, incluida la LRA, las investigaciones clínicas no han llegado a un consenso al respecto. El espacio restante entre el banco y la cama nos incita a tener en cuenta los diferentes protocolos de estudio clínico. Por ejemplo, el estado hormonal o el nivel de estrógeno de una paciente en el momento de la sepsis pueden afectar el resultado clínico [150,151]. Se recomiendan los estudios que proporcionen información sobre el estado hormonal (anticonceptivos orales, ciclo menstrual y terapia de reemplazo hormonal) en el momento de la inscripción del paciente. Es importante tener en cuenta que el riñón es solo uno de los muchos órganos involucrados en la sepsis y que es necesario abordar los efectos generales del estrógeno en otros órganos o sistemas. Además, la reanimación con líquidos y los antibióticos siguen siendo los pilares del tratamiento para pacientes con sepsis y, por lo tanto, las terapias relacionadas con los estrógenos pueden desarrollarse en el mejor interés del paciente individual.

LRA inducida por fármacos.La LRA inducida por fármacos representa 0.7 por ciento a 26 por ciento de los casos de LRA entre pacientes hospitalizados [152–154]. Varios fármacos que se metabolizan en el riñón y se eliminan a través de la filtración glomerular y/o la secreción tubular pueden inducir AKI por una variedad de mecanismos [155]. En los túbulos proximales, el transporte apical de los aminoglucósidos y el transporte basolateral de cisplatino aumentan el riesgo de LRA [156]. La nefritis intersticial aguda es otra forma de LRA inducida por fármacos, que normalmente se desarrolla a partir de medicamentos que provocan una reacción alérgica (p. ej., antibióticos, inhibidores de la bomba de protones, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, etc.) [157-159].

Los estudios sobre las diferencias de sexo en la susceptibilidad a la LRA inducida por fármacos tienen resultados contradictorios. Mientras que algunos sugirieron que las mujeres eran vulnerables a la nefrotoxicidad inducida por aminoglucósidos y cisplatino, otros no encontraron tales disparidades de género [160–162]. Al menos en el campo de la nefritis intersticial aguda inducida por fármacos, las características epidemiológicas mostraron una preponderancia femenina [159,163]. Esto podría atribuirse a las diferencias de género en la expresión de los transportadores de fármacos en los túbulos renales proximales [164]. Sin embargo, el tema de las diferencias de género en la susceptibilidad a las nefrotoxinas es mucho más matizado. No hay impacto del género en los niveles de proteína de algunos transportadores de fármacos clave en muestras de riñón humano, como lo revela la proteómica dirigida basada en cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem [165,166]. Por otro lado, las diferencias de sexo en la expresión de los genes renales responsables del metabolismo de ciertos fármacos se han confirmado en estudios experimentales [164,167]. Por ejemplo, las mujeres podrían manejar mejor la lesión tubular inducida por el cloruro de mercurio debido a su expresión renal correspondientemente mayor del transportador de aniones orgánicos 1/3 (OAT1/3) y la proteína 2 asociada a la resistencia a múltiples fármacos, lo que conduce a una mayor excreción de mercurio y una menor probabilidad de LRA [168]. También se observó un patrón dependiente de hormonas sexuales de la expresión de OAT2 en riñones de ratones y ratas (es decir, OAT2 podría ser regulado al alza por el estrógeno y la progesterona) [169].

Se han investigado las funciones de los estrógenos y los RE en la LRA inducida por fármacos. Los estudios preclínicos demostraron que las mujeres jóvenes exhibieron una menor susceptibilidad a la LRA inducida por cisplatino, lo que destaca el papel potencial de los estrógenos [154,170,171]. Además, el estrógeno y el agonista GPER1 G-1 tuvieron efectos protectores contra la lesión de las células epiteliales tubulares humanas inducida por metotrexato [172]. En un modelo de rata de LRA inducida por metales pesados, el tamoxifeno evitó la toxicidad inducida por mercurio en las funciones dependientes de la energía mitocondrial en el riñón [173]. Por el contrario, fulvestrant, un regulador a la baja de ERa, exacerbó la lesión renal en ratas con LRA inducida por gentamicina [174,175]. Se justifican más estudios para determinar las funciones de los estrógenos y los ER en la LRA inducida por fármacos.

Está bien establecido que los túbulos renales son muy susceptibles a diversas agresiones, incluida una variedad de fármacos de uso común [176]. Sin embargo, existen claras diferencias en cuanto a la vulnerabilidad a ciertos fármacos entre diferentes segmentos de túbulos o regiones del riñón. Todavía se desconoce si el estrógeno o los ER confieren o no una protección integral dentro del riñón. Además, la nefropatía inducida por fármacos también puede ir acompañada de otros trastornos orgánicos, como hepatotoxicidad y trombocitopenia [177,178]. El manejo de estas comorbilidades, por lo tanto, es igualmente importante. Un médico debe tener un alto índice de sospecha de los factores de riesgo asociados con la LRA inducida por medicamentos, ya que las condiciones de salud subyacentes de los pacientes pueden tener un gran impacto en el resultado clínico. Debe enfatizarse la corrección de los factores de riesgo y el tratamiento de las enfermedades subyacentes.

Enfermedad renal crónica (ERC)

Diferencias de género en la epidemiología de la ERC

Según las directrices KDIGO de 2017, la ERC se define como anomalías de la estructura o función renal, presentes durante más de 3 meses, con implicaciones para la salud [179]. Las principales causas de la ERC incluyen la nefropatía diabética, la nefropatía por IgA, la nefritis lúpica y la nefropatía membranosa [180,181].

Los estudios epidemiológicos sugirieron que las mujeres experimentaron una disminución de la función renal más lenta que los hombres, posiblemente debido al efecto protector del estrógeno o al efecto dañino de la testosterona [182,183]. Los estudios también revelaron que las mujeres premenopáusicas (particularmente las menores de 45 años) que se sometieron a una ovariectomía bilateral tenían un mayor riesgo de desarrollar ERC [184], lo que destaca el efecto renoprotector de los estrógenos [185,186]. Por otro lado, la propia ERC se asocia con disfunción hipotálamo-pituitaria-ovárica, lo que da como resultado un inicio más temprano de la menopausia en mujeres urémicas [187]. La terapia de reemplazo hormonal basada en estrógenos parece mejorar la disfunción renal y retrasar la progresión de la ERC en pacientes posmenopáusicas, lo que podría deberse en parte al aumento de la producción renal de NO y la reducción del estrés oxidativo [188-190]. De manera similar, los estudios en animales también indicaron que la progresión de la enfermedad renal fue más lenta en las hembras.

Estrógeno y ER en entornos de ERC

Enfermedad renal diabética (NDD). Como complicación microvascular importante de la diabetes mellitus, la DKD es la causa más común de enfermedad renal terminal (ESRD) en los países desarrollados. La ND tiene graves consecuencias individuales y sociales debido a su elevada morbilidad, mortalidad y costes sanitarios [191]. Los estudios clínicos sobre las diferencias específicas por sexo en la prevalencia y progresión de la ND son inconsistentes. Mientras que algunos estudios informaron una mayor incidencia de DKD y posterior ESRD en la población masculina, otros sugirieron un predominio femenino, o ninguna de tales diferencias [192-194]. Los diferentes protocolos de estudio (p. ej., edad, raza, tipos de diabetes, etc.) y los factores de confusión podrían explicar este vínculo no concluyente entre el sexo y la ND [195]. Aún no se ha determinado el papel de las hormonas sexuales, incluido el estrógeno, en el contexto de la ND. Sin embargo, la mayoría de los estudios han demostrado que existe un desequilibrio de las hormonas sexuales entre los pacientes diabéticos, tanto masculinos como femeninos [196,197]. Por otro lado, los estudios en animales apoyaron el concepto de protección renal en la ND con estrógenos [198-200].

Se han investigado las funciones de los estrógenos y los RE en la DKD. Se informó que la deficiencia de estrógenos (ovariectomía) podría exacerbar las manifestaciones patológicas renales (p. ej., glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial) en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ). La suplementación con estrógeno o raloxifeno atenuó estos cambios al reducir la peroxidación lipídica y el estrés oxidativo [199,201,202]. De manera similar, en ratones diabéticos macho con o sin orquiectomía, los estrógenos inhibieron de manera efectiva la progresión de la DKD (p. ej., reducción de la glomeruloesclerosis, la albuminuria y la hiperfiltración glomerular) [198]. En un modelo de DKD espontánea, el tratamiento con estrógenos atenuó la expansión mesangial y el engrosamiento de la membrana basal glomerular (GBM), pero no logró mejorar la proteinuria y la glomeruloesclerosis en ratas macho Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty [203]. Los estudios mecanicistas demostraron que el estrógeno ejercía su efecto renoprotector sobre la DKD a través de la regulación al alza de la metaloproteinasa de matriz (MMP)-2 y MMP-9 para acelerar la degradación de la matriz extracelular (ECM) [204]. Además, el estrógeno atenuó la albuminuria y el depósito de ECM al regular la expresión del factor de crecimiento transformante-b1 (TGF-b1) y su vía de señalización aguas abajo [205]. Además, tanto el estrógeno como el raloxifeno mejoraron la albuminuria y la expansión mesangial en ratones db/db ovariectomizados, posiblemente mediante la inhibición de la transcripción de fibronectina inducida por TGF-b1-y la actividad de la proteína activadora-1 (AP-1) [ 206].

Los polimorfismos del gen ERa se han asociado con los riesgos de desarrollar ERC con diabetes mellitus tipo 2 en la población afroamericana y de desarrollar DKD en niñas con diabetes tipo 1 [207,208]. ERa y sus variantes de empalme exhibieron efectos protectores contra la DKD inducida por STZ en ratones hembra, como lo demuestra la reducción del tamaño glomerular, la hiperfiltración, la infiltración de macrófagos y la proteinuria [209]. La señalización de ERa se propuso como una de las vías de señalización renal implicadas en la patogénesis de la ND y podría ser un objetivo prometedor para el tratamiento de la nefropatía en pacientes diabéticos [210].

Dado que las lesiones de las células mesangiales glomerulares (MC) y los podocitos están involucradas en la progresión de la proteinuria y la ND, bastantes estudios se han centrado en los efectos de los estrógenos y los RE en la modulación de estos procesos celulares [211]. Tanto ERa como ERb se expresan en MC y podocitos humanos/murinos [212,213]. Se demostró que los estrógenos desempeñan un papel protector en la regulación de la proliferación y apoptosis de estas células a través de sus receptores. Por ejemplo, el estrógeno podría aumentar la degradación de la ECM para retardar la progresión de la DKD a través de la regulación al alza de MMP-9 en las MC [213]. También inhibió la apoptosis de los podocitos mediante la unión a ERb, que se asoció con la activación de la vía de señalización JAK2/STAT3 [214]. Además, el estrógeno o el tamoxifeno podrían mejorar la excreción de albúmina, reducir el tamaño glomerular y disminuir la acumulación de matriz mediante la regulación positiva de la expresión de ERb y la regulación negativa de TGF-b en podocitos de ratones db/db [215]. Los podocitos aislados de estos ratones tenían un nivel más alto de actina F y un nivel más bajo de caspasa-9, lo que indica que el estrógeno podría proteger contra la lesión de los podocitos en la ND al regular tanto el citoesqueleto de actina como la apoptosis [216]. En ratones knockout para ERa, se desarrollaron lesiones en los podocitos (aumento de la desmina y disminución de la nefrina y tumor de Wilms-1) y apoptosis, y el tratamiento con estrógenos podría prevenir estos cambios a través de la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). [217,218].

Los estudios sobre el papel de GPER1 en DKD son limitados. Se informó que el agonista de GPER1 icariina ejerce efectos protectores contra el estrés oxidativo y la fibrosis en ratas macho con DKD inducida por STZ [219]. GPER1 fue crucial en la regulación de la migración de MC y la producción de ECM en respuesta a TGF-b1 [220]. Fue a través de GPER1 que la icariina redujo la deposición de colágeno tipo IV y fibronectina inducida por niveles altos de glucosa en MC de humanos/ratas mediante la inhibición de las vías de señalización de TGF-b/Smad y ERK1/2 [221]. La activación de GPER1 también inhibió la apoptosis de podocitos inducida por niveles elevados de glucosa al modular la expresión de Bcl-2 y la translocación mitocondrial [222].

El sistema renina-angiotensina alterado (RAS) juega un papel crucial en el contexto de la ND. Los ratones diabéticos machos inducidos por STZ a los que se administró angiotensina II tenían albuminuria, hipertrofia glomerular y expansión mesangial más prominentes que las hembras [223]. Las ratas hembra tenían niveles más bajos de albuminuria y ARNm de angiotensinógeno renal (AOGEN) en comparación con las ratas macho en el desarrollo de DKD inducida por STZ [224]. Esto indica el dimorfismo sexual con respecto a RAS en DKD, destacando el papel potencial de los estrógenos en esta enfermedad.

En modelos murinos de lupus, las hembras eran más susceptibles al desarrollo de glomerulonefritis [248] y el tratamiento con estrógenos aceleró la progresión de la NL [249]. Esta discrepancia de sexo sugiere un papel potencial para el estrógeno en esta enfermedad autoinmune. La mayoría de los estudios en animales concluyeron que el estrógeno podría desempeñar un papel perjudicial en la patogenia de la NL. El tratamiento con estrógeno podría inducir un fenotipo de lupus con daño renal en ratones de tipo salvaje y dar como resultado que más células inmunitarias expresen ERa (p. ej., células T CD4+ y CD8+, células dendríticas y macrófagos) en ratones con tendencia autoinmune [250]. La administración de estrógenos a ratones propensos al lupus aumentó los niveles de BAFF, así como los anticuerpos anti-C1q y anti-dsDNA, y expandió la población de células B y T idiotípicas autorreactivas, acelerando así la progresión de la glomerulonefritis en el lupus [249,251 ]. A través de la unión a los RE, los estrógenos ambientales (p. ej., dietilestilbestrol y bisfenol-A) que imitan la actividad estrogénica también mejoraron la producción de autoanticuerpos y la deposición de complejos inmunitarios IgG en el riñón en ratones propensos al lupus después de la orquiectomía [252].

Los estudios de RE en la patogenia de la NL y otras enfermedades glomerulares inmunomediadas tienen resultados mixtos. Los que estaban a favor del papel perjudicial de los ER argumentaron que el ERa actuaba de manera intrínseca a las células B para promover la activación de las células B específicamente en ratones hembra propensos al lupus y que su eliminación en las células B atenuaba la producción de autoanticuerpos y los complejos inmunitarios glomerulares [253]. Además, los ratones hembra knockout para ERa desarrollaron una nefritis menos grave inducida por suero nefrotóxico mientras manifestaban una respuesta humoral autoinmune normal [12]. De manera similar, otros estudios indicaron que la deficiencia de ERa confirió protección contra la proteinuria y la lesión tubular en ratones hembra propensos al lupus [254,255]. Sin embargo, Scott et al. señaló que los 'ratones knockout para ERa' informados anteriormente no eran de hecho ERa nulos, sino que expresaban un ERa truncado en el extremo N (ERa corto, similar a una variante de ERa46 expresada endógenamente), y que estos ratones estaban protegidos de LN después de la ovariectomía solo si se suplementaba con estrógeno [256,257]. Esto sugirió que la proteína corta ERa tenía un papel protector en la LN y que las variantes endógenas de ERa podrían representar un objetivo terapéutico potencial. Asimismo, Shim et al. sugirió que los ratones que carecían de ERa en lugar de ERb desarrollaron glomerulonefritis autoinmune, proteinuria e infiltración de células plasmáticas en el riñón sin exposición al antígeno [258]. Los datos clínicos han demostrado que el polimorfismo de ERa se asocia con la susceptibilidad al LES en la población general y asiática, así como con compromisos renales y cutáneos [259-261].

Los estudios mecanísticos sobre las funciones de los estrógenos y los RE en la NL y la lesión glomerular mediada por el sistema inmunitario son limitados. Se informó que el estrógeno mejora la activación de las DC convencionales mediante la modulación de las vías dependientes e independientes de IFN tanto en ratones de tipo salvaje como propensos al lupus [262]. El ERa era necesario para la inflamación inducida por el receptor tipo Toll (TLR) y la generación de CD plasmocitoides y células productoras de interleucina- 17 (IL-17), todas las cuales estaban implicadas en el LES [263,264] . Otro posible mecanismo fue que fue a través de ERa que la expresión inducida por estrógenos del inductor débil de apoptosis similar al factor de necrosis tumoral (TWEAK) y LN agravada [265].

En conclusión, los estudios epidemiológicos y la mayoría de los estudios en animales destacan la posibilidad de la participación de los estrógenos/RE en la fisiopatología de la NL. Los mecanismos específicos que subyacen a su papel requieren más investigación. Un estudio reciente reveló que la modificación postraduccional aberrante de los receptores de esteroides, incluido el ERa en las células T, contribuyó al sesgo de género del LES y que dirigirse al ERa podría mejorar los síntomas de los pacientes con lupus [266]. Dado que los ensayos clínicos limitados están investigando la eficacia del antagonismo de ERa en estos pacientes, este hallazgo pionero puede proporcionar una base molecular novedosa para el tratamiento de precisión en el futuro.

Nefropatía por IgA (NIgA).La NIgA es la glomerulonefritis más común a nivel mundial que conduce a la ESRD [267]. La hipercelularidad mesangial con depósito de inmunocomplejos que contienen IgA es una de las características patológicas clave.

El género masculino fue un factor de riesgo independiente para desarrollar ESRD en IgAN y los pacientes masculinos presentaron peores manifestaciones clinicopatológicas que las mujeres [268,269]. Consistentemente, un estudio en animales sugirió que la IgAN inducida por tricoteceno vomitoxina (VT) tenía una predilección por los machos en ratones B6C3F1 y que estos machos tenían patrones de enfermedad más graves [270]. Para investigar más a fondo el papel de los estrógenos en la NIgA, un estudio encontró que la castración de ratones hembra B6C3F1 aumentaba la gravedad de la NIgA inducida por TV, pero la suplementación con estrógenos no atenuaba este efecto, sino que aumentaba la gravedad de la enfermedad [271].

El polimorfismo del gen ERa podría estar asociado con la patogenia de la NIgA [272]. Entre varias vías que regulan la proliferación de MC en IgAN, ERa actuó como una proteína central que podría afectar un conjunto de proteínas y factores de transcripción involucrados en el proceso de la enfermedad [273]. Un estudio reciente que utilizó un análisis bioinformático basado en la base de datos Gene Expression Omnibus encontró que algunos de los genes clave regulados positivamente en IgAN estaban vinculados con la vía de señalización de estrógenos [274]. Otro estudio informó que la expresión de ERa glomerular en el tejido renal de NIgA disminuyó con el aumento de la gravedad de la enfermedad, lo que propone que el ERa sea un factor independiente que afecta el pronóstico de los pacientes con NIgA [275]. Se necesitan más estudios para dilucidar las funciones de los estrógenos y sus receptores en la patogenia de la IgAN.

Otros modelos de ERC.En modelos animales de ERC, se informó que los estrógenos ejercen efectos protectores contra las patologías renales (p. ej., hipertrofia glomerular, túbulos atróficos, pérdida de podocitos, etc.) al atenuar el estrés oxidativo y la inflamación [276–278]. En las ratas Dahl sensibles a la sal (DSS) envejecidas con ovariectomía, el estrógeno podría atenuar la glomeruloesclerosis y la fibrosis tubulointersticial [279]. Las ratas espontáneamente hipertensas propensas a accidentes cerebrovasculares (SHRSP) con uninefrectomía tratadas con estrógenos tenían albuminuria reducida, glomeruloesclerosis y fibrosis tubulointersticial [276]. El estrógeno también preservó la función renal contralateral en ratas con obstrucción ureteral unilateral (UUO), como lo revelan las expresiones reducidas de TGF-b y a-actina del músculo liso (a-SMA) [280]. Como SERM, el tamoxifeno confirió protección contra la fibrosis renal inducida por UUO a través de la modulación de la vía TGF-b1/Smad mediada por ERa [281]. Su efecto antifibrótico también se confirmó en un modelo de nefropatía crónica (nefroesclerosis hipertensiva por inhibición crónica de la síntesis de NO) donde las ratas tratadas tenían menos albuminuria, glomeruloesclerosis y fibrosis intersticial que las no tratadas [282].

También se ha investigado el papel de los ER. En un modelo de ERC inducida por adenina, las ratas macho desarrollaron un daño renal más grave que las hembras, lo que podría estar asociado con una disminución de la expresión renal de ERa [283]. Sin embargo, un estudio que usó ratas algodoneras para simular la ERC espontánea en la población anciana mostró que tanto el ERa como el ERb estaban fuertemente presentes en los túbulos renales, lo que se correlacionó con lesiones quísticas renales, inflamación y fibrosis [284]. La regeneración y la proliferación de células epiteliales tubulares renales contribuyen a la fibrosis renal crónica, que finalmente conduce a la ERC [285,286]. El estrógeno participó en el proceso de regeneración tubular renal al modular la proliferación celular a través de la activación de los receptores ERa y GPER1 [287]. El papel de ERa en la regeneración y el crecimiento de los riñones se confirmó aún más en un modelo animal, en el que los ratones hembra knockout para ERa exhibieron un crecimiento renal compensatorio reducido [288].

En conjunto, la mayoría de los estudios sugieren que el estrógeno podría ejercer efectos protectores contra la ERC a través de la mejora de la fibrosis renal y que los SERM podrían ser un grupo de fármacos de interés para la ERC. Sin embargo, debe tenerse en cuenta la farmacocinética en la ERC debido a la alteración del aclaramiento renal y no renal del fármaco en esta población [289]. Se ha confirmado que los SERM como el tamoxifeno y el raloxifeno están asociados con los riesgos de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar [290,291]. Es necesario investigar la seguridad y eficacia a largo plazo de estos agentes. Además, hasta ahora se ha avanzado poco en la prevención y reversión de la fibrosis renal. Aún no está claro si estos fármacos confieren protección a los pacientes con ERC.

Complicaciones de la ERC

Enfermedad renal crónica-trastorno mineral y óseo (CKD-MBD)

La CKD-MBD es una complicación importante de la CKD caracterizada por anomalías bioquímicas, trastornos óseos y calcificación vascular/tejidos blandos, lo que contribuye a la enfermedad cardiovascular y la mortalidad [292]. Los metabolismos anormales del calcio, el fósforo, la hormona paratiroidea (PTH) y la vitamina D son alteraciones clave en la CKD-MBD [293].

Fisiológicamente, el estrógeno participa en la regulación de la homeostasis del fósforo mediante la activación del transportador de fosfato NaPi-IIa mediado por ERa/ERb en ​​los túbulos proximales renales [294]. Los estudios sobre el impacto de los estrógenos en el metabolismo del fosfato se limitan principalmente a la población general. Los niveles de estrógenos endógenos en hombres mayores se asociaron inversamente con los niveles de fósforo sérico [295]. Consistentemente, las mujeres posmenopáusicas que recibieron tratamientos con estrógenos tenían niveles séricos más bajos de fósforo al aumentar la excreción urinaria de fósforo [296]. Otro SERM, el bazedoxifeno, podría reducir los niveles de fósforo sérico, mejorando así las funciones renales en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis sin insuficiencia renal grave [297].

La osteoporosis asociada a la ERC es más prominente en pacientes urémicas posmenopáusicas, lo que destaca el papel potencial de los estrógenos en el proceso de la enfermedad [298,299]. Por ejemplo, el raloxifeno fue eficaz para mejorar la densidad mineral ósea (DMO) en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y ERC [300–303]. Otros estudios revelaron que el polimorfismo del gen ERa podría dictar los diferentes resultados de la DMO en pacientes posmenopáusicas en hemodiálisis que recibieron raloxifeno [304]. Los estudios en animales demostraron que la deficiencia de estrógeno (ovariectomía) contribuyó a la fijación deficiente de los implantes de titanio en los fémures y a una mayor pérdida ósea en las mandíbulas de los ratones urémicos (nefrectomía 5/6) [305,306]. En un modelo animal de ERC progresiva (ratas macho Cy/þ con enfermedad renal quística autosómica dominante), el raloxifeno mejoró las propiedades del material esquelético (aquellas independientes de la masa ósea) y las propiedades estructurales [307]. Los estudios mecánicos revelaron que el estrógeno podría inhibir la formación de células similares a los osteoclastos estimulada por la PTH al bloquear tanto la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA) como la vía del calcio/PKC [308,309].

La calcificación vascular es muy prevalente en la población con ERC y se asocia con importantes eventos cardiovasculares adversos. La hiperfosfatemia y la anomalía del sistema renina-angiotensina-aldosterona son factores que contribuyen a este fenómeno [310,311]. Los estudios centrados en los efectos del estrógeno sobre la proliferación de células del músculo liso vascular (CMLV) inducidas por fosfato/angiotensina II revelaron que el estrógeno y el raloxifeno impedían la mineralización de las CMLV [312]. Un análisis posterior reveló que este efecto protector estaba mediado por la transactivación del gen 6 específico de la detención del crecimiento (Gas6) y la regulación al alza de la quinasa hepática B1 (LKB1) en presencia de ERa [313,314]. Un ensayo controlado aleatorizado sugirió que el estrógeno, que tenía un efecto favorable sobre el estrés oxidativo, podría proteger contra la enfermedad cardiovascular aterosclerótica en mujeres posmenopáusicas con ESRD en hemodiálisis [315].

En conclusión, estos resultados sugieren que los estrógenos y los SERM tienen importancia clínica en el tratamiento de CKD-MBD a través de la atenuación de anomalías bioquímicas, trastornos óseos y calcificación vascular. Los posibles efectos adversos de estos agentes aún están por alertar, especialmente en pacientes en hemodiálisis. Aunque no se informó cáncer de mama o tromboembolismo asociado con el uso de raloxifeno en los estudios mencionados, la seguridad y eficacia a largo plazo de los SERM deben confirmarse mediante estudios prospectivos más amplios con seguimientos más prolongados. Además, los pilares de la terapia para CKD-MBD son la restricción de fósforo en la dieta, la modificación de las prescripciones de diálisis, los quelantes de fosfato, el calcitriol o los análogos de la vitamina D y los calcimiméticos [316]. La paratiroidectomía (PTX) se considera cuando los pacientes desarrollan resistencia a los medicamentos o efectos secundarios [317]. Estudios recientes también confirmaron la viabilidad y la eficacia del tratamiento de ablación con microondas para pacientes no elegibles para PTX [318,319]. Por lo tanto, se justifican más estudios para evaluar si hay un beneficio adicional al agregar estrógeno o SERM al régimen de tratamiento establecido.

coagulopatía urémica

Los estudios epidemiológicos revelaron una mayor susceptibilidad a eventos hemorrágicos mayores en pacientes en diálisis [320,321]. Las etiologías potenciales incluyen disfunción plaquetaria, factor de von Willebrand disfuncional, disminución de la producción de tromboxano, toxinas urémicas y anemia [322,323]. La tendencia al sangrado en pacientes urémicos se complicó o exacerbó aún más por sus comorbilidades y medicamentos (p. ej., hipertensión, fibrilación auricular con tratamiento con warfarina, enfermedad cerebrovascular con anticoagulantes) [318,324–326]. Para las pacientes refractarias a las intervenciones de rutina para el sangrado urémico, los estrógenos conjugados podrían ser otra opción [327–329]. En general, hay una falta de datos concretos sobre la eficacia de los estrógenos en la prevención y el tratamiento del sangrado en pacientes con ERC. La mayoría de los estudios que investigaron el efecto hemostático de los estrógenos se limitaron a la población general, particularmente en el contexto de hemorragia recurrente por malformaciones arteriovenosas, y aun así, hubo resultados contradictorios [330,331]. Varios informes de casos han sugerido que los estrógenos, como parte de la terapia hormonal, podrían ser efectivos en el tratamiento de hemorragias recurrentes o hematomas en pacientes urémicas [332–334]. Un estudio en animales sugirió que el estrógeno podría acortar el tiempo de sangrado prolongado en ratas urémicas y que este efecto hemostático fue neutralizado por los antagonistas de ER [335]. Una posible hipótesis fue que la alteración de la señalización de larginina-NO en condiciones urémicas condujo a una privación endógena aguda de estrógeno y resultó en una agregación y adhesión plaquetaria inhibida [336–338].

Los efectos a largo plazo del estrógeno como componente de la terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas han sido bien descritos por el ensayo de la Iniciativa de Salud de la Mujer y estudios relacionados, y se llegó a un consenso de que las mujeres que comienzan la terapia hormonal dentro de los 10 años posteriores al inicio de la menopausia pueden tener menos riesgo de complicaciones tromboembólicas [339,340]. Sin embargo, esta noción debe tomarse con prudencia en la población con ERC, como sugieren las guías KDOQI y varios estudios [341–343]. La ERC es un factor de riesgo establecido de tromboembolismo venoso [344,345]. Los pacientes con ERC tienen un alto riesgo de eventos tromboembólicos debido a la disfunción endotelial y la retención de solutos indólicos [346,347]. El estrógeno puede causar trombosis al elevar los niveles de factores protrombóticos y disminuir los niveles de proteína S y antitrombina [348]. Debido a la alteración de la farmacocinética del fármaco en pacientes con ERC, el tratamiento con estrógenos exógenos podría asociarse con un mayor riesgo de trombosis del acceso arteriovenoso [348-350]. Asimismo, un estudio en animales sugirió que la suplementación con estrógenos en ratas con insuficiencia renal producía lesiones microangiopáticas trombóticas en los riñones [351].

El efecto dual de los estrógenos en la coagulopatía urémica necesita más investigación. La aplicación clínica de los agentes estrogénicos en el tratamiento del sangrado urémico requiere más exploración. Aún se desconoce la relación riesgo-beneficio de los estrógenos en mujeres posmenopáusicas con ERC avanzada y se necesitan ensayos clínicos que aborden este tema.

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