Nefropatía Hipertensiva

Los riñones participan en la regulación de la presión arterial a través de la secreción de renina [40]. Por lo tanto, el riñón no es solo uno de los órganos diana importantes para el daño de la hipertensión, sino también el órgano que causa la hipertensión. La nefropatía hipertensiva es la segunda causa de enfermedad renal terminal después de la ND. La prevalencia de la nefropatía hipertensiva está aumentando y el 20 por ciento de los pacientes hipertensos desarrollan insuficiencia renal. La hipertensión vascular renal es un síndrome en el que la lesión vascular renal conduce a una disminución de la perfusión renal, lo que provoca hipertensión arterial. La hipertensión puede afectar a todos los compartimentos renales, incluidas las lesiones vasculares, glomerulares y podocitarias. En los últimos años, alguna evidencia sugiere que la hipertensión también daña las células tubulares, como la fibrosis intersticial tubular y la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT) [41]. Sin embargo, el tratamiento clínico de la nefropatía hipertensiva es relativamente limitado, utilizando principalmente fármacos antihipertensivos para proteger las nefronas residuales y retrasar la progresión del daño renal. Numerosos estudios han explorado la patogénesis de la nefropatía hipertensiva en términos del sistema renina-angiotensina, estrés oxidativo, disfunción endotelial, respuesta inflamatoria y factores genéticos. Sin embargo, la patogenia específica de la nefropatía hipertensiva aún no se conoce bien.

En los últimos años, varios estudios han demostrado que los DUSP también están implicados en la patogenia de la nefropatía hipertensiva. Chen et al. identificó 267 genes, incluidos DUSP1/ MKP1, como genes expresados ​​diferencialmente asociados con la nefropatía hipertensiva mediante el análisis de datos de micromatrices de GSE99325 y GSE32591 en Gene Expression Omnibus. La regulación negativa de DUSP1/MKP1 se confirmó aún más en un modelo de células HK-2 tratadas con angiotensina II [42]. En las células VSMC, la angiotensina (Ang)-(1-7) contrarresta los efectos inducidos por la sobreproducción de Ang II, principalmente mediante la regulación de la actividad de MKP1 [43]. Este hallazgo sugiere que DUSP1/MKP1 puede estar involucrada en la progresión de la nefropatía hipertensiva. DUSP5 pertenece a las MKP nucleares y puede ser inducida por proteínas de choque térmico y factores de crecimiento en células de mamíferos. ERK1/2 es el sustrato principal de DUSP5 y puede desfosforilarse por su actividad de fosfatasa, mientras que una disminución de DUSP5 puede, a su vez, mejorar la magnitud y la duración de la señalización de ERK [44,45].

Por el contrario, ERK puede mantener la estabilidad de DUSP5 al inhibir la ubiquitinación de DUSP5, que es independiente de la actividad de la quinasa ERK pero depende de la interacción ERK-DUSP5. Zhang et al. [46] encontraron que la lesión renal en ratas KO hipertensas, incluido el flujo sanguíneo renal, la proteinuria, la lesión glomerular y la fibrosis renal, mejoraron significativamente. En particular, la mayoría de los animales KO DUSP exhibieron un fenotipo de empeoramiento en el modelo de enfermedad, pero el KO de DUSP5 fue nefroprotector. Esto puede estar relacionado con el tipo de célula de los miembros de DUSP y su preferencia de sustrato. En VSMC, ERK1/2 y PKC activados promueven el flujo de entrada de calcio y promueven la vasoconstricción [47]. En ratones DUSP5 KO, la hipertensión inducida por sal DOCA va seguida de una mayor capacidad de respuesta miogénica de las arterias pequeñas aferentes y las arterias glomerulares anteriores y una mejor autorregulación del flujo sanguíneo renal, acompañada de una expresión reducida de MCP-1 y una infiltración de macrófagos reducida. así como reducción de la expresión del factor de crecimiento transformante (TGF- 1), MMP2 y MMP9 en el riñón. Por lo tanto, el KO de DUSP5 tiene un efecto protector contra la lesión renal inducida por hipertensión. Los roles y mecanismos de otros miembros de DUSP en la nefropatía hipertensiva deben investigarse más a fondo.

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Nefrología diabética

La nefropatía diabética es la principal causa de enfermedad renal terminal y es una complicación microvascular común de la diabetes mellitus. El manejo clínico de la ND es mucho más problemático que el de otras enfermedades renales debido a trastornos metabólicos complejos, y las opciones terapéuticas para prevenir la pérdida progresiva de la función renal son raras. La etiología de la ND es más compleja de lo esperado. Además de los factores genéticos, la glucosa alta, los productos de glicosilación, la hemodinámica renal y las citocinas están asociados con la ND y los trastornos de las vías de señalización. la activación de las vías de señalización de MAPK, especialmente p38 y JNK MAPK, está estrechamente relacionada con el desarrollo de DN [29-33]. Un número creciente de estudios ha demostrado que p38 MAPK está altamente activado en los glomérulos de ratones DN o pacientes con DN, y la inhibición de la vía de p38 MAPK tiene efectos beneficiosos sobre el desarrollo de DN al suprimir el aumento de la expresión de fibronectina y la apoptosis. Aunque los mecanismos moleculares detallados por los cuales las MAPK se activan en los modelos de ND no se han dilucidado por completo, se ha demostrado que los DUSP, como inhibidores específicos de MAPK, desempeñan un papel importante en la patogénesis de la ND mediada por MAPK, como lo demuestran los siguientes hallazgos.

En primer lugar, se ha observado la desregulación de DUSP en varios modelos de DN. DUSP1/MKP1 es el primer miembro identificado y más estudiado de la familia de DUSP. Se expresa en una variedad de tejidos y células y está involucrado en una variedad de eventos biológicos como la muerte celular, el cáncer, la inflamación y las enfermedades metabólicas. Se detectó una expresión reducida de DUSP1/MKP1 en el riñón de ratones diabéticos mediados por STZ, lo que contribuye al desarrollo de diabetes [20]. Además, en las células tilacoides y las células epiteliales tubulares, el tratamiento con glucosa alta resultó en una reducción significativa en la expresión de DUSP1/MKP1, lo cual es consistente con los hallazgos in vivo. De manera similar, se observaron reducciones en DUSP4/MKP2, DUSP6/mkkp3 y DUSP10/MKP5 en los riñones diabéticos de ratones tratados con STZ [34]. Para los DUSP atípicos, solo se estudió DUSP26 en ratones DN. Huang et al [35] encontraron que la expresión de DUSP26 estaba regulada a la baja en tejidos renales de pacientes con ND y modelos de ratones. Los ratones DUSP26-KO eran peores biomarcadores de ND que los ratones WT tratados con estreptozotocina. Todos estos estudios indican claramente que los DUSP están regulados a la baja en los modelos de ND, lo que sugiere un papel patológico patogénico en la ND.

En segundo lugar, el análisis funcional de DUSP mostró que la reducción de DUSP contribuye a la activación de MAPK en DN. Dado que la activación de MAPK es común en DN, no sorprende encontrar una expresión reducida de DUSP. Sin embargo, sus sustratos pueden ser diferentes. En las células tilacoides renales, se prefiere DUSP1/MKP1 a la vía JNK, que es un activador corriente arriba de la fosforilación de Mff [36]. En las células epiteliales tubulares, la sobreexpresión de DUSP1/ MKP1 mejoró los niveles de expresión inducidos por hg de colágeno tipo I, colágeno tipo IV y fibronectina al inactivar las vías p38 y ERK1/2 [37,38]. Sin embargo, en otro estudio, los autores demostraron que el exosoma miR-25-3p derivado de macrófagos M2 podría mejorar la lesión de podocitos inducida por hg al activar la autofagia, y se demostró que DUSP1/MKP1 es un objetivo aguas abajo y media la inhibición de Lesión de podocitos inducida por hg por exosoma miR-25-3p [39]. Las diferentes funciones de DUSP1/MKP1 pueden estar relacionadas con el tipo de célula. En podocitos y glomérulos cultivados, la reducción de DUSP4 inducida por diabetes mejoró la actividad de p38 y JNK, mientras que la sobreexpresión de DUSP4 evitó la activación de p38 y JNK. Sin embargo, la inhibición de DUSP26 mejoró la activación de los tres tipos principales de MAPK en los podocitos [35]. Estos estudios muestran la preferencia de sustrato de los miembros individuales de DUSP.

En tercer lugar, las alteraciones genéticas de los DUSP pueden regular la progresión de la ND. Para observar el papel de los DUSP en DN, se prepararon ratones transgénicos y knockout (KO) de DUSP. Actualmente, la mayoría de los miembros de la familia DUSP con deleciones de genes están disponibles para análisis funcional. Los ratones con eliminación total de DUSP son fértiles, por ejemplo, se han probado ratones DUSP1/MKP1, DUSP4, DUSP22 y DUSP26-KO en modelos DN. De acuerdo con su regulación a la baja de la expresión, los ratones KO exhiben una progresión acelerada de DN como lo demuestra el desarrollo de proteinuria y la promoción de glomeruloesclerosis. Por el contrario, los ratones transgénicos exhibieron el efecto contrario. Por ejemplo, la sobreexpresión de DUSP1/MKP1 reduce la apoptosis glomerular en ratones transgénicos DUSP1/MKP1 inducidos con glucosa alta [36]. Sin embargo, los estudios que involucran pacientes con ND son muy limitados.

En resumen, los DUSP tienen un papel patológico importante en la ND. la regulación a la baja de DUSP contribuye a la activación de MAPK. Dado que la sobreexpresión de DUSP es beneficiosa para los animales DN, la activación farmacológica de DUSP puede ser una opción para la medicina traslacional.

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Lesión renal aguda

La LRA es un síndrome clínico frecuente y grave caracterizado por una rápida disminución de la función renal. La LRA ha recibido mucha atención en los últimos años debido a su importancia clínica, como la insuficiencia orgánica y el mal pronóstico. La LRA puede ser causada tanto por lesiones isquémicas como farmacológicas. La lesión renal final depende no solo del efecto directo de la lesión sino también de la reacción adversa del tejido renal. En las últimas décadas se han realizado grandes esfuerzos para dilucidar el papel de la inflamación y las citocinas, y se han identificado muchos genes o actores importantes implicados en el DRA. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos de AKI no se han dilucidado completamente. la activación de MAPK está asociada con la apoptosis inducida por AKI, lo que sugiere que la inhibición de MAPK contribuye a la atenuación de AKI. Por ejemplo, el cisplatino aumenta la lesión renal al regular p38 y JNK [48]. Por lo tanto, se cree que las DUSP desempeñan un papel en la LRA porque son fosfatasas específicas para las MAPK.

En un modelo de ratón inducido por cisplatino, la expresión de DUSP1/MKP1 fue regulada a la baja por cisplatino, lo que puede ser un nuevo mecanismo posible para la fosforilación de MAPK (JNK y p38) en la lesión renal inducida por cisplatino [49]. Los autores sugirieron que la modulación de la expresión de MKP1 puede ser un enfoque novedoso para mejorar la lesión renal inducida por cisplatino. De manera similar, se observó una reducción de DUSP7 y un aumento de ERK fosforilada en células endoteliales de ratones AKI sépticos, y el tratamiento con oligonucleótidos antisentido de miR-107 restauró la expresión de DUSP7, inhibió la fosforilación de ERK y redujo la secreción del factor de necrosis en ratones AKI sépticos [ 24]. Para los DUSP atípicos, Xu et al [50] demostraron que la expresión de DUSP14 se redujo en un modelo de rata de isquemia-reperfusión (IR) y que la regulación positiva de DUSP14 atenuó el estrés oxidativo inducido por IR y las respuestas inflamatorias al mejorar NF- 2 y desactivar la vía NF-κB. Sin embargo, la regulación al alza inesperada de DUSP1/MKP1 observada en un modelo de IRA de AKI utilizando micromatrices de ADN contradice otros hallazgos [51]. Hasta la fecha, no se ha explorado el papel de otros miembros de DUSP en AKI. En conclusión, estos estudios proporcionan nuevas pistas sobre el mecanismo de acción de los DUSP en AKI y el tratamiento potencial de AKI.

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Enfermedad Renal Crónica

Con el aumento de la morbilidad y la mortalidad, la ERC se está convirtiendo en un desafío de salud pública mundial que impone una pesada carga a los pacientes y a la sociedad. La inflamación renal y la fibrosis intersticial son las manifestaciones patológicas prevalentes de la progresión de la ERC. A nivel molecular, muchos factores de crecimiento y citoquinas están involucrados en este proceso, lo que conduce a la diferenciación de los fibroblastos intersticiales renales en un fenotipo de miofibroblastos activados. Además, la inflamación crónica, el estrés oxidativo y el metabolismo anormal también contribuyen a la ERC. en particular, la EMT es uno de los mecanismos relevantes de la fibrosis intersticial y el TGF- 1 juega un papel clave en la progresión de la EMT [52].

En pacientes con ERC, se activan las tres vías de la MAP quinasa, y las estrategias farmacológicas o genéticas para bloquear las MAPK inhiben la fibrosis renal en varios modelos animales [53,54]. Los DUSP, como reguladores negativos de las MAPK, deberían desempeñar un papel en la ERC. Li et al [55] encontraron que en un modelo de rata de obstrucción ureteral unilateral y en un TGF- 1-tratado La sobreexpresión de DUSP4 atenúa la EMT inducida por TGF- 1-inhibiendo la vía de señalización de JNK, mientras que la baja expresión de DUSP4 promueve la EMT inducida por TGF- 1- al mejorar la fosforilación de JNK. este hallazgo sugiere que DUSP4 actúa como un regulador negativo de la inducción de TGF- 1 a través de un dependiente de basura. Wahab y otros[56] encontraron que el factor de crecimiento del tejido conectivo promueve la supervivencia de las células tilacoides activadas mediante la regulación positiva de DUSP1/MKP1, lo que sugiere que el factor de crecimiento del tejido conectivo tiene un efecto profibrótico en las células tilacoides. Sin embargo, la ERC es un cambio fisiopatológico complejo que involucra apoptosis, inflamación y la vía TGF- 1/Smad. Por lo tanto, los roles y mecanismos de los miembros de DUSP en CKD deben investigarse más a fondo.

Nefritis lúpica

La NL es una manifestación común del lupus eritematoso sistémico (LES) que causa daño renal y es la segunda causa principal de glomerulonefritis secundaria en China [57]. La clasificación patológica de la NL se basa principalmente en la inflamación glomerular. Varios estudios han sugerido la participación de DUSP en NL. como se describió previamente, la expresión anormal de DUSP se puede encontrar en pacientes con NL. Tse-Hua et al. encontraron que los niveles de proteína DUSP22 eran significativamente más bajos en las células T de sangre periférica de pacientes con LES y se correlacionaban negativamente con el índice de actividad de la enfermedad de LES y los niveles de anticuerpos antidsDNA. Además, en pacientes con NL [58], la regulación a la baja de DUSP22 en las células T se correlacionó en gran medida con el volumen diario de proteínas en la orina y con un mal pronóstico renal. Por lo tanto, los autores concluyeron que la regulación a la baja de DUSP22 en las células T es un nuevo biomarcador para el diagnóstico y pronóstico de la nefritis por LES. Por el contrario, se encontraron niveles elevados de ARNm de DUSP23 en células T CD4 plus de pacientes con LES, aunque no se encontró asociación entre la expresión de ARNm de DUSP23 y los parámetros serológicos y clínicos típicos asociados con el LES [59]. Además, la metilación del ADN y las modificaciones de las histonas se han asociado con la regulación génica en las células inmunitarias [23,60]. Esto es similar a la metilación anormal del ADN de las células T CD4 plus en pacientes con nefropatía por IgA [61]. La IN puede definirse como una enfermedad autoinmune. Un número creciente de estudios ha demostrado que los DUSP están involucrados en enfermedades autoinmunes (p. ej., DUSP2, DUSP7, DUSP10 y DUSP12) o en la activación de células T (p. ej., DUSP1/MKP1, DUSP5 y DUSP14) [62-64] . Por lo tanto, se encontrará que miembros adicionales de DUSP juegan un papel en la patogénesis de LN.

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Conclusiones

Los DUSP han recibido mucha atención como un tipo de fosfatasa biespecífica de tirosina, serina/treonina. Estudios previos sobre DUSP se han centrado en la investigación del cáncer. Recientemente, se ha demostrado que los DUSP están asociados con muchos procesos celulares importantes. Cada vez hay más pruebas de que los DUSP tienen importantes funciones fisiológicas y patológicas no solo en condiciones normales sino también en enfermedades renales. Los DUSP son reguladores clave de la ND, la LRA, la nefropatía hipertensiva y la fibrosis renal. Sin embargo, la expresión génica y las funciones precisas de los DUSP en los riñones humanos no se conocen bien y deben dilucidarse en el futuro. Sin embargo, comprender las funciones y los mecanismos reguladores de los miembros del DUSP en las enfermedades renales ayudará a generar nuevas ideas para la prevención y el tratamiento de las enfermedades renales. la familia DUSPs será un nuevo target en el campo de las enfermedades renales.

¿Por qué el extracto herbal de Cistanche puede beneficiar a los riñones?

La descripción antigua deCla eficacia de istanchese resume como Tonificar el riñón Yang, nutrir el maleficio y tomar un cuerpo ligero durante mucho tiempo. Cistanche actúa principalmente sobre los órganos renales.

En la teoría médica occidental, la función principal del riñón es el filtro del cuerpo humano, metabolizando sustancias nocivas en el cuerpo humano a través de medios físicos. Se asocia con insuficiencia renal, nefritis, cáncer de riñón, baja producción de testosterona, etc. En resumen, daña los órganos renales. El mecanismo de Cistanche para tratar estas enfermedades se puede resumir de la siguiente manera: 1. Gran capacidad antioxidante e inhibición de la apoptosis de las células renales. 2. La capacidad de promover la proliferación celular y la recolonización de las células renales. El más antioxidante de los cuatro ingredientes activos comúnmente citados es lineside.

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De Haiyang Li; Jiachuan Xiong; Yu Du; YinghuiHuang; Jinghong Zhao.

Departamento de Nefrología, Laboratorio Clave para la Prevención y el Tratamiento de la Enfermedad Renal Crónica de Chongqing, Centro de Investigación Clínica de Enfermedades Renales y Urológicas de Chongqing, Hospital Xinqiao, Universidad Médica del Ejército (Tercera Universidad Médica Militar), Chongqing, República Popular China