Abstracto

La toxina de origen vegetal ácido aristolóquico (AA) es la causa de la nefropatía herbaria y la nefropatía balcánica. La ingestión de dosis altas de AA puede provocar una lesión renal aguda, mientras que la ingestión crónica de dosis bajas de AA puede provocar una enfermedad renal progresiva. El AA ingerido es absorbido por las células epiteliales de los túbulos renales, lo que provoca daño en el ADN y muerte celular. La prociclina D (CypD) está involucrada en la muerte celular dependiente de mitocondrias, pero no está claro si este mecanismo juega un papel en la lesión renal aguda o crónica inducida por AA. Abordamos esta pregunta exponiendo ratones CypD-/- y de tipo salvaje (WT) a dosis altas agudas o dosis bajas crónicas de AA. 5 mg/kg de AA por sonda durante 3 días en ratones WT indujo lesión renal aguda como se evidencia por la pérdida de la función renal, lesión y muerte de células tubulares e infiltración de neutrófilos. Todos estos parámetros se redujeron significativamente en ratones CypD-/-. La administración crónica de dosis bajas (2 mg/kg de AA) en ratones WT provocó una enfermedad renal crónica con deterioro de la función renal y fibrosis renal a los 28 días. Sin embargo, los ratones CypD-/- no estaban protegidos contra la enfermedad renal crónica inducida por AA. En conclusión, CypD promueve la lesión renal aguda inducida por AA, pero CypD no promueve la transición de la lesión renal aguda a la enfermedad renal crónica durante la exposición sostenida a AA.

Palabras clave

Lesión renal aguda; ácido aristolóquico; muerte celular; enfermedad renal crónica; ciclofilina D; inflamación; fibrosis renal;Cistanche tubulosa

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Introducción

El ácido aristolóquico (AA) es un ácido carboxílico de nitrofenantreno que se encuentra en la familia Aristolochiaceae, que incluye casi 500 especies de plantas. El AA consiste principalmente en una mezcla de dos metabolitos, 8-metoxi-6-necrófilo-(3 ,4-d)-1,3-desoxi-5-ácido carboxílico (AAI) y 6-necrófilo-(3,4-d){{ 13}},3-ácido desoxi-5-carboxílico (AAII) [1]. La investigación de la enfermedad renal endémica en los Balcanes identificó al AA como la nefrotoxina responsable de esta enfermedad relacionada con el medio ambiente [2]. Las especies de Aristolochia que crecen en los campos de cultivo de cereales en la región contaminan la harina para hornear, y el consumo a largo plazo de AA causa enfermedad renal crónica, cálculos renales y cáncer de vejiga [1]. Aristolochia spp. también se utiliza en la preparación de varios medicamentos a base de hierbas en los que el AA se ha identificado como una toxina causante de la nefropatía a base de hierbas [3]. En un estudio de 300 pacientes con nefropatía por hierbas, la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica de progresión más lenta se asociaron con niveles altos o bajos de ingesta de AA, respectivamente [4]. La identificación de AA como una toxina común en estas enfermedades lleva al término nefropatía por ácido aristolóquico (NAA). No existe un tratamiento para la AAN, por lo que es crucial comprender los mecanismos por los cuales la AA induce la lesión renal aguda y crónica.

Las células epiteliales de los túbulos renales son muy sensibles a la toxicidad del AA porque expresan la proteína transportadora de aniones orgánicos OAT1/3, que es capaz de absorber eficientemente el AA en las células [5]. Intracelularmente, el AA reacciona con bases de ADN para producir aductos de ADN que pueden conducir a: T → T: una transformación, lo que resulta en daño en el ADN y posiblemente desarrollo de cáncer [1]. Además, AA induce la muerte de células epiteliales tubulares cultivadas al inducir altos niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) [6]. Tanto los ratones como las ratas son sensibles a los efectos tóxicos del AA y, por lo tanto, el mecanismo de la nefrotoxicidad inducida por el AA puede investigarse in vivo. Una sola dosis alta de insuficiencia renal aguda inducida por AA con necrosis tubular en animales, mientras que dosis bajas repetidas de enfermedad renal crónica inducida por AA con atrofia tubular y fibrosis [7,8].

Las prociclinas son un grupo de enzimas ampliamente expresadas con actividad peptidil cis-trans isomerasa (PPIasa) que están involucradas en el plegamiento de proteínas. La ciclofilina D (CypD), también conocida como Peptidilprolil Isomerasa F (PPIF), es un componente del poro de transición de permeabilidad de la membrana mitocondrial (mPTP). Después de la lesión celular, el mPTP se abre debido al exceso de ROS u otros factores estresantes, lo que lleva a la liberación de citocromo c en el citoplasma y la posterior muerte celular [9]. Los ratones con deleción del gen CypD son fenotípicamente normales, pero los ratones CypD-/- son resistentes a la isquemia renal/lesión por reperfusión o a la necrosis tubular inducida por la toxicidad del cisplatino y la insuficiencia renal aguda [10-13]. Además, los ratones CypD-/- están protegidos contra el modelo de fibrosis renal de obstrucción ureteral unilateral (UUO) [14]. Sin embargo, no está claro si CypD juega un papel en la lesión TEC inducida por AA. En el presente estudio, investigamos el papel de CypD en la lesión renal aguda inducida por dosis altas de AA y la fibrosis renal crónica inducida por dosis bajas de AA.

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Resultados

La eliminación de ciclofilina D protege contra la lesión renal aguda inducida por ácido aristolóquico

Los niveles de creatinina en plasma en ratones sanos de tipo salvaje (WT) C57BL6/J variaron de 8 a 16 μ mol/L. La administración de 5 mg/kg de AA a ratones WT resultó en una disminución aguda de la función renal en el día 3, definida como un aumento de 3-veces en los niveles de creatinina plasmática (rango de 30 a 53 μ mol/L). En comparación con los ratones de control WT, las células epiteliales tubulares de los ratones WT se dañaron significativa e histológicamente el día 3 después de la administración de AA. El borde en cepillo apical se perdió, las células se hincharon, los núcleos se perdieron, las células se derramaron hacia la luz tubular y se formaron cilindros en la luz tubular. La necrosis tubular era visible a gran aumento. También evaluamos la muerte celular mediante tinción para caspasa 3 escindida. Los ratones de control WT carecían de tinciones de caspasa 3 escindida, pero el día 3 después de la administración de AA, una gran cantidad de células epiteliales tubulares mostraron tinciones de caspasa 3 escindida. De acuerdo con estas características histológicas de lesión celular y muerte celular, los niveles de ARNm del marcador de lesión tubular Kim1 se elevaron significativamente, mientras que los niveles de ARNm de la proteína protectora -Klotho se redujeron significativamente.

La estructura y función renales eran normales en ratones con deleción del gen CypD (CypD-/-). Una sola administración de 5 mg/kg de AA protegió significativamente a los ratones CypD-/- de la lesión renal aguda. Aunque los niveles de creatinina en plasma estaban levemente elevados en 5/10 ratones CypD-/-, los niveles medios de creatinina en plasma fueron significativamente más bajos que en el grupo WT AA y no significativamente diferentes de los de CypD-/- no tratados con AA. Una imagen similar fue evidente en el análisis de la lesión tubular renal, con el grupo CypD-/- día 3 AA que mostró reducciones significativas en la lesión tubular histológica, el número de células teñidas con caspasa escindida-3-y los niveles de ARNm de Kim1, así como una protección significativa contra niveles reducidos de ARNm de -Klotho.

La eliminación de ciclofilina D protege contra la infiltración aguda de leucocitos inducida por ácido aristolóquico

Los neutrófilos estaban en gran medida ausentes en los riñones de los grupos de control WT y CypD-/-. Sin embargo, un gran número de Ly6G más infiltrados de neutrófilos fueron evidentes en el área de lesión tubular en ratones WT el día 3 después de la administración de AA. La infiltración de neutrófilos se redujo significativamente en el grupo CypD-/-a. En contraste con los neutrófilos, había un gran número de macrófagos residentes F4/80 plus en los riñones WT y CypD-/- de control. Aunque los macrófagos aumentaron en el área de la lesión tubular, no alcanzaron significación estadística ni en el grupo WT AA ni en el grupo CypD-/- AA. Las células t estuvieron ausentes en gran medida en los riñones de control WT y CypD-/-. Se observó un infiltrado de células T pequeño pero significativo en los riñones de los ratones WT y CypD-A en el día 3 AA, aunque no hubo diferencias entre los ratones WT y CypD-/-.

La eliminación de ciclofilina D no protege contra la enfermedad renal crónica inducida por ácido aristolóquico

Los ratones WT que recibieron 2 mg/kg de AA cada 2 días durante 28 días provocaron una enfermedad renal crónica con un aumento de 26-veces en los niveles de creatinina en plasma. El examen histológico reveló atrofia y dilatación tubular prominentes, formación de yeso tubular parcial y glomérulos esencialmente normales. el día 28 AA de WT no mostró una necrosis tubular significativa, pero hubo una lisis significativa de una gran cantidad de células teñidas con caspasa 3-(probablemente células apoptóticas), aunque esto se redujo en un 66 por ciento en comparación con el día 3 de WT AA (P < 0.001). Los niveles de ARNm de Kim1 aumentaron y los niveles de ARNm de a-Klotho disminuyeron en el grupo WT AA el día 28; estos cambios fueron mayores que en el grupo WT AA en el día 3 (;p < 0,001). Los ratones CypD-/- no estaban protegidos contra la enfermedad renal crónica inducida por AA. Exhibían niveles de creatinina en plasma, daño histológico, niveles de ARNm de Kiml y a-Klotho, y un número de células teñidas con caspasa 3-escindidas comparables a las de los ratones AA WT del día 28.

La deleción de ciclofilina D no protege contra la fibrosis renal crónica inducida por ácido aristolóquico

La fibrosis intersticial es un sello distintivo de la enfermedad renal crónica y se caracteriza por el depósito de colágeno, la agregación de -SMA más miofibroblastos, la infiltración de macrófagos y la pérdida de los capilares peritubulares [15]. En comparación con los riñones de control WT y CypD-/-, donde el colágeno tipo IV se localizó en las membranas basales glomerular y tubular (así como en la pared del vaso), la deposición difusa de colágeno tipo IV aumentó en la región intersticial de 28- día ratones AA WT. Un aumento de 2-veces en el depósito intersticial de colágeno tipo IV se asoció con un aumento significativo en los niveles de ARNm de colágeno renal tipo I. se observó un aumento de 3.5- veces en los niveles de ARNm de A - SMA con una acumulación significativa de miofibroblastos. En ratones WT, también hubo una infiltración de macrófagos significativa en el día 28 AA, como lo demuestran los niveles elevados de ARNm de CD68 y la expresión significativamente elevada de CD206 -, un marcador de macrófagos activado alternativamente asociado con la promoción de la fibrosis renal [15]. Además, los ratones AA WT mostraron una ausencia significativa de CD31 más capilares peritubulares el día 28 en comparación con los ratones de control WT.

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Discusión

La necrosis tubular es una característica de la lesión renal aguda cuando las células epiteliales tubulares renales absorben preferentemente sustancias químicas tóxicas, como fármacos (p. ej., cisplatino, vancomicina, gentamicina y mucina) y fitonefrotoxinas (p. ej., ácido aristolóquico y cinarina) [16]. . Una característica común de esta muerte de células tubulares inducida por toxinas es el daño mitocondrial. Por ejemplo, además de causar daño en el ADN, la lesión renal aguda inducida por altas dosis de cisplatino o aa está directamente asociada con daño mitocondrial severo en las células epiteliales tubulares renales [17,18].

CypD juega un papel importante en la muerte celular dependiente de mitocondrias inducida por toxinas a través de la apertura de mPTP [9]. El presente estudio demuestra por primera vez que se requiere CypD en la muerte de células epiteliales tubulares inducida por aa en dosis altas y en la lesión renal aguda. Esta conclusión se basa en ratones CypD-/- que exhiben una función renal significativamente mejor, lesión tubular tisular reducida y muerte de células tubulares (como se muestra en la tinción de caspasa 3 escindida), expresión reducida del marcador de lesión tubular Kim-1 y una efecto protector contra la pérdida de expresión de a-Klotho. Estos hallazgos son consistentes con estudios previos in vitro de que el AA induce la muerte de células epiteliales tubulares a través de la inducción de especies reactivas de oxígeno derivadas de mitocondrias [19] y que se requiere CypD para la muerte celular inducida por especies reactivas de oxígeno en células epiteliales tubulares cultivadas [14]. Además, en el modelo de AA aguda, la acumulación de neutrófilos se redujo significativamente en ratones CypD-/-. Poco se sabe sobre la función de CypD en los neutrófilos; sin embargo, la reducción de la infiltración de neutrófilos puede ser solo un efecto indirecto de la reducción de la lesión y muerte celular de las células tubulares, en las que una reducción de la liberación de patrones moleculares relacionados con el riesgo conduce a una reducción del reclutamiento de neutrófilos.10 Aunque los neutrófilos promueven una "segunda ola" de células tubulares muerte celular en modelos de isquemia renal/lesión por reperfusión "[20-22], no se ha determinado el papel de los propios neutrófilos en la lesión renal aguda inducida por AA aguda. También hubo una infiltración leve pero significativa de células T el día 3 de AA, pero no hubo diferencias entre los ratones WT y CypD-/- No hubo diferencias significativas en el número de macrófagos renales en el día 3 del modelo AA en comparación con los controles.

Los ratones CypD-/- están protegidos contra la lesión renal aguda inducida por altas dosis de AA, lo que es consistente con los estudios de que los ratones CypD-/- están protegidos contra la muerte de las células epiteliales tubulares y la pérdida de la función renal después del cisplatino o la lesión por isquemia/reperfusión renal ( IRI) [10-12], y que el tratamiento con inhibidores de prociclidina protege contra la lesión renal aguda inducida por IRI [23].

Habiendo determinado que los ratones CypD-/- están protegidos contra la lesión renal aguda inducida por dosis altas de AA, planteamos la hipótesis de que estos ratones también estarían protegidos contra la exposición a largo plazo a la muerte de células tubulares inducida por dosis bajas de AA y la enfermedad renal progresiva. Sin embargo, este no fue el caso, y los ratones CypD-/- exhibieron niveles de lesión de células tubulares (basado en Kim-1 y -Klotho), insuficiencia renal y fibrosis renal después de la administración crónica de dosis bajas de AA que no difieren de los ratones WT.

Puede haber varias razones para la falta de protección en ratones CypD-/- durante la exposición crónica a dosis bajas de AA. El análisis histológico mostró necrosis tubular en el modelo de AA de dosis alta aguda, pero no en el modelo de AA de dosis baja crónica a los 28 días, cuando el daño era evidente en forma de atrofia y muerte celular apoptótica (como lo muestra la tinción de lisis caspasa 3) . Esto sugiere que dosis altas de AA inducen necrosis tubular pero no dosis bajas de AA. Esto puede deberse a diferencias en la inducción de especies reactivas de oxígeno inducidas por dosis bajas y altas de AA, o que las células tubulares supervivientes son resistentes a la necrosis inducida por AA. Se necesitan más estudios detallados para aislar estos posibles mecanismos o para identificar otra posible explicación, como el daño de las células tubulares causado por el daño acumulado en el ADN en un modelo de exposición crónica a AA. Sin embargo, está claro que la eliminación del gen CypD no protege los túbulos del daño repetido por dosis bajas de AA. De hecho, se encontraron hallazgos similares en estos modelos de exposición aguda y crónica a AA [24] usando inhibidores de la quinasa amino-terminal (JNK) de JUN. tanto JNK como CypD están involucrados en la muerte de células tubulares dependiente de mitocondrias inducida por ROS [14,24]. El tratamiento con inhibidores de jNK inhibe la muerte de células tubulares en modelos agudos de AA en dosis altas, pero en modelos crónicos de AA en dosis bajas [24] no tuvo efecto sobre la muerte de células tubulares o el desarrollo de fibrosis renal.

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El papel específico de CypD en la fibrosis renal se ha descrito en tres estudios previos. En el modelo de obstrucción ureteral unilateral (UUO), la administración sistémica de inhibidores de prociclidina o el uso de ratones CypD-/- previno la muerte de células tubulares, la acumulación de miofibroblastos, el depósito de colágeno y la pérdida de capilares peritubulares [14,23]. Sin embargo, los fibroblastos renales WT y CypD-/- cultivados no difirieron en la proliferación celular inducida por PDG y la activación inducida por TGF- 1-y la producción de colágeno [14], lo que sugiere que CypD no afecta directamente a los miofibroblastos productores de colágeno en el desarrollo. de fibrosis renal. Por lo tanto, en el modelo UUO, el efecto protector de CypD-/- sobre la fibrosis renal en ratones se atribuyó a una reducción en la muerte de células epiteliales tubulares y la pérdida de capilares peritubulares [14]. Por el contrario, otro estudio encontró que los ratones CypD-/- exhibieron una glomeruloesclerosis más severa en un modelo de nefropatía diabética tipo 1 inducida por estreptozotocina, mientras que el tratamiento con un inhibidor de prociclidina no logró alterar el desarrollo de la glomeruloesclerosis en un modelo DB/DB de diabetes tipo 2. nefropatía [25]. El estudio actual encontró que la deficiencia de CypD no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo de fibrosis renal en un modelo de exposición crónica a dosis bajas de AA, ni sobre la muerte de células epiteliales tubulares o la pérdida de capilares peritubulares. Estos resultados comparativos en tres modelos de enfermedad diferentes sugieren que el papel de CypD en el desarrollo de la fibrosis renal depende en gran medida de la naturaleza de la lesión renal subyacente y puede no ser de importancia general para la fibrosis renal.

Conclusiones

El presente estudio confirma la participación de CypD en la necrosis tubular aguda y la lesión renal aguda inducida por la exposición a altas dosis de AA. Por el contrario, CypD no contribuye a los efectos tóxicos de la enfermedad renal crónica inducida por la exposición crónica a bajas dosis de AA.

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