Evolución y progreso de las vacunas MRNA en el tratamiento del melanoma: perspectivas de futuro

Abstracto: Las vacunas de ARNm que codifican antígenos tumorales pueden sensibilizar el sistema inmunitario del huésped contra las células cancerosas, mejorando la presentación del antígeno y la respuesta inmunitaria. Desde el estallido de la pandemia de COVID-19, el interés en las vacunas de ARNm se ha acelerado, ya que la vacunación contra el virus sirvió como medida para limitar la propagación de la enfermedad. Dado que la inmunoterapia ha sido la piedra angular del tratamiento del melanoma durante las últimas décadas, una mayor mejora de la inmunidad innata mediante vacunas de ARNm dirigidas podría ser el próximo logro fundamental en el tratamiento del melanoma. Los datos preclínicos provenientes de modelos de cáncer murino ya han proporcionado evidencia de la capacidad de las vacunas de ARNm para inducir respuestas inmunitarias del huésped contra el cáncer. Además, se han observado respuestas inmunitarias específicas en pacientes con melanoma que reciben vacunas de ARNm, mientras que el reciente ensayo KEYNOTE-942 puede establecer la incorporación de la vacuna de ARNm-4157/V940 en el algoritmo de tratamiento del melanoma, en combinación con inmunoterapia inhibición del punto de control. A medida que los datos existentes se prueban y revisan más a fondo, los investigadores ya están ganando entusiasmo sobre esta nueva y prometedora vía en la terapia del cáncer.

Palabras clave: ARNm; vacunas; melanoma; cáncer; inmunoterapia

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1. Introducción

Desde que el ARNm fue descubierto y reconocido como un mediador de transcripción génica indispensable y potente [1], la inducción artificial de la expresión de proteínas en cultivos celulares y modelos murinos se ha aplicado ampliamente en la investigación del cáncer [2–4]. Durante la década de 1990-2000, se realizaron varios intentos de desarrollo de vacunas contra el cáncer basadas en ARNm a nivel preclínico, utilizando la expresión inducida de antígenos de cáncer establecidos, como el antígeno carcinoembrionario (CEA) y la glicoproteína 100 (gp100). [5–7]. No obstante, las vacunas basadas en ARNm no se habían incorporado en gran medida a la práctica clínica hasta el estallido de la pandemia de COVID-19, principalmente debido a la falta de medios científicos y técnicos adecuados para asegurar su efecto inmunogénico así como su estabilidad [8 ,9]. En las últimas décadas, la experiencia con respecto a la producción de vacunas de ARNm aumentó gradualmente, lo que finalmente les permitió convertirse en el hito principal de protección contra la reciente pandemia [8,9]. De hecho, durante los años 2020 y 2021, las vacunas de ARNm de Pfifizer y Moderna se estudiaron en ensayos clínicos, se aprobaron oficialmente y se administraron al público en un esfuerzo por restringir la propagación del virus y disminuir la gravedad de sus manifestaciones clínicas en infectados. individuos [10-12]. En este contexto, ha resurgido el interés científico por las vacunas de ARNm como tratamiento antineoplásico. Las vacunas de ARNm median la presentación de antígenos, ya que son incorporadas por las células dendríticas, que en consecuencia expresan los antígenos del cáncer codificados por la vacuna en su superficie, lo que induce la activación de células CD8 plus citotóxicas y CD4 plus auxiliares al tiempo que aumenta la liberación de mediadores inflamatorios [13]. . Por lo tanto, representan una forma prometedora de entregar información genética a las células inmunitarias sin interferir con la estructura del ADN nuclear ni afectar la expresión de proteínas celulares de manera permanente, ya que el ARNm no penetra en el núcleo celular, lo que podría inducir mutaciones peligrosas [8,9,14]. ,15]. Además, el ARNm se puede transferir sin vectores virales o plásmidos, la célula huésped lo disuelve naturalmente y es menos costoso de producir en comparación con las terapias relacionadas con el ADN, lo que permite una administración aún más segura y una producción a gran escala [8,9,13, 16,17]. Las vacunas de ARNm se pueden administrar ex vivo; Las células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas, se aíslan del paciente, se incuban con la vacuna de ARNm para inducir la expresión de antígenos codificados por ARNm y, finalmente, se vuelven a introducir en el huésped. Un enfoque alternativo consiste en la administración directa de la vacuna de ARNm al paciente y requiere una estructura segura de la vacuna, que es posible gracias a la integración de complejos catiónicos estabilizadores como la protamina (una proteína alcalina similar a la resina) y polímeros como la polietilenimina [8,9 ,18]. Los avances tecnológicos más recientes han llevado al desarrollo de nanopartículas lipídicas utilizadas como vectores de ARNm, transportando de forma segura el ARNm al citoplasma, ya que son estables y propensas a la endocitosis, sin interferir con la función cargada del ARNm [8,9,18]. Durante las últimas décadas, el proceso de producción de vacunas de ARNm ha sido ampliamente investigado y refinado. La transcripción de la molécula de ARNm implicada se realiza in vitro, basándose en la secuencia de ADN que codifica el antígeno diana, incorporándose este último en un plásmido linealizado [8,9,18]. Habiendo escapado a la degradación por las RNasas extracelulares (enzimas que descomponen el ARNm), una fracción del ARNm administrado ingresa al citoplasma de la célula objetivo por endocitosis, para ser traducido en proteínas por la maquinaria ribosomal. La proteína resultante puede liberarse extracelularmente o transportarse y exponerse en la superficie extracelular, unida a proteínas MHC (complejo principal de histocompatibilidad) de clase I o II [8,9,18]. Como ya se mencionó, la estabilidad es clave para una vacunación eficiente con ARNm, dada la naturaleza frágil del ARNm y la gran presencia de RNasas extracelulares. La creación de una vacuna robusta de ARNm se puede lograr mediante la incorporación de 50 y 30 regiones no traducidas, que abarcan el área de codificación, evitando su degradación. La protección por metilación del área 50 y la unión de una cola de poli(A) (una secuencia de múltiples monofosfatos de adenosina) al área 30 se emplean para estabilizar aún más la secuencia de ARNm [8,9,18]. Los tratamientos basados ​​en ARNm tienen un amplio potencial; se pueden aplicar contra tumores malignos, enfermedades infecciosas y alergias. En oncología, el objetivo de la vacunación con ARNm, independientemente del método de administración o de las secuencias codificadas, es ampliar la vigilancia inmunitaria y reforzar la actividad del sistema inmunitario del huésped contra las células cancerosas [8,9,16,18]. Las proteínas diana codificadas por secuencias vacunales de ARNm investigadas en el campo de la oncología pertenecen a una de tres categorías principales: 1. Neoantígenos o formas de proteínas mutadas expresadas exclusivamente por el tumor, debido a alteraciones del ADN, corte y empalme alternativo del ARNm o cambios postranscripcionales. Se caracterizan por una inmunogenicidad alta y específica del tumor y pueden estar asociados con el tipo de tumor o incluso ser antígenos personalizados específicos del paciente [19]. 2. Antígenos asociados a tumores, que se pueden encontrar en tejido normal, cuya expresión se desvía cuantitativa o estructuralmente de los patrones normales, como MAGE-A3 (familia MAGE número A3), NY-ESO-1 (esófago escamoso de Nueva York carcinoma celular 1), tirosinasa, TPTE (fosfatasa transmembrana con homología de tensina) y gp100 [20]. 3. Mediadores inflamatorios, ya sea quimiocinas excretadas extracelularmente como IL-12 (interleucina-12) y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), o expresadas en una superficie celular como TLR4 (toll receptor similar a 4) [21]. El aislamiento de las proteínas y secuencias de ARNm anteriores, y el reconocimiento de los neoantígenos más inmunogénicos y las alteraciones de ADN correspondientes, han permitido la creación de plantillas de ADN adecuadas que pueden emplearse en la producción de varias vacunas de ARNm, que pueden aplicarse a varios tipos de tumores malignos [8,9,16,18,21]. Los inhibidores del punto de control inmunitario son anticuerpos monoclonales que se dirigen a receptores específicos en la superficie de las células inmunitarias o malignas, lo que inhabilita la desactivación de los linfocitos T citotóxicos del huésped que pueden ser inducidos por las células tumorales. Dichos agentes (p. ej., pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) han revolucionado la terapéutica del cáncer desde 2010, aumentando las probabilidades de tratamiento para varias neoplasias, induciendo respuestas objetivas duraderas y prolongando significativamente la supervivencia del paciente [22]. Más importante aún, la inmunoterapia se convirtió en el principal tratamiento para pacientes con neoplasias no quimiosensibles como el melanoma, proporcionando opciones de tratamiento tolerables y eficaces [22]. Sin embargo, aún puede ocurrir un escape inmune; como lo muestran los datos de ensayos clínicos, el 50 % y el 64 % de los pacientes con melanoma, incluso bajo la potente combinación de ipilimumab y nivolumab, experimentarán una progresión de la enfermedad 1 y 5 años después del inicio del tratamiento, respectivamente [23]. Los mecanismos subyacentes de resistencia a la inmunoterapia se pueden resumir de la siguiente manera:

1. Reducción de la expresión de moléculas diana, como PD-L1 (ligando 1 de muerte programada) por parte de las células cancerosas, lo que interfiere con la eficacia de los anticuerpos anti-PD-1 (proteína 1 de muerte celular programada). Los agentes anti-PD-1, como nivolumab y pembrolizumab, están diseñados para inhibir la interacción inmunosupresora entre las células inmunitarias y malignas, que está mediada por el enlace entre la PD-1, expresada por los linfocitos T, y la PD -L1, expresada por células malignas. En consecuencia, se ha considerado que la baja expresión de PD-L1 indica resistencia primaria [24,25].

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2. Baja carga de neoantígenos de células malignas. Los neoantígenos son antígenos neoplásicos específicos, derivados de alteraciones genéticas portadas por el tumor; cuanto mayor sea la carga mutacional del tumor, mayor será la variedad de antígenos alterados presentados en la superficie de la célula cancerosa. Estos antígenos cancerosos modificados son reconocidos como extraños por el sistema inmunitario del huésped, lo que mejora la infiltración inmunitaria y la citotoxicidad. Los tumores que portan neoantígenos limitados pueden superar la vigilancia inmunitaria y responder menos a los inhibidores de puntos de control inmunitarios [26,27].

3. Inmunosupresión. Se ha descubierto que las células cancerosas, pero también las células derivadas de mieloides, las células del estroma tumoral y los linfocitos T reguladores CD4 más, pueden conducir a la inactivación de las células inmunitarias al promover la excreción de citocinas supresoras como IL-10 (interleucina{{ 4}}) y otros mediadores químicos como TGF-beta (factor de crecimiento tumoral beta), que inhiben la infiltración y amplificación de células inmunitarias y la producción de citocinas inflamatorias [28–30]. En este contexto, la vacunación con ARNm aspira a convertirse en un valioso complemento de los inhibidores de puntos de control inmunitarios, revirtiendo las vías de resistencia (Figura 1). Los antígenos cruciales para la estimulación del sistema inmunitario (incluidos los neoantígenos específicos del paciente o del tipo de tumor y los antígenos asociados a tumores) codificados por las vacunas de ARNm se pueden expresar en la superficie celular de las células presentadoras de antígenos, lo que facilita el reconocimiento de los nidos tumorales por parte del sistema inmunitario del huésped. independientemente de la producción de neoantígeno tumoral innato o la expresión de PD-L1 [8,9,16]. Paralelamente, las vacunas de ARNm que codifican moléculas asociadas a la activación inmunitaria, como IL-12, IFN (interferón-alfa), GM-CSF y TLR4, podrían contrarrestar la supresión inmunitaria inducida por células cancerosas. restaurando la actividad de las células inmunitarias y la producción de mediadores inflamatorios [8,9,16]. De hecho, en un experimento publicado recientemente, una vacuna de ARNm que codifica para IL-12 de cadena sencilla (fusión de las subunidades IL-12p40 e IL12p35), IFN-, GM-CSF e IL{{39 }}sushi (fusión de IL-15 al dominio sushi del receptor IL-15), logró superar la resistencia al tratamiento anti-PD-1 en un modelo murino de adenocarcinoma de colon, induciendo tumor encogimiento y prolongando la supervivencia de los ratones tratados [31]. Posteriormente, la administración conjunta de vacunas de ARNm e inhibidores de puntos de control inmunitarios se ha convertido en una intrigante estrategia terapéutica futura [8,9,16]. La inmunoterapia dirigida se ha aplicado con éxito al melanoma, una neoplasia con una relación bien establecida con el sistema inmunitario [32]. Sin embargo, el melanoma metastásico sigue siendo una enfermedad mortal para una parte importante de los pacientes, lo que impone la necesidad de más investigación para un tratamiento decisivo. La vacunación inmunogénica con ARNm puede convertirse en el próximo paso sustancial hacia este objetivo. En la presente revisión, intentamos describir los datos clínicos y preclínicos recientes con respecto a las vacunas de ARNm en el tratamiento del melanoma, así como las perspectivas futuras y las posibles aplicaciones.

Figura 1. Representación esquemática de la interacción de la vacuna de ARNm con el sistema inmunitario, con el objetivo de mejorar la inmunoterapia del punto de control inmunitario. TMB: Carga mutacional tumoral, ICIs: Inhibidores del punto de control inmunitario.

2. Evidencia preclínica

Las vacunas de ARNm se han evaluado en modelos preclínicos de cáncer murino en varios experimentos (Tabla 1). Se ha demostrado que la estabilización con nanopartículas de fosfato de calcio y lípidos (LCP) mejora la eficiencia de una vacuna de ARNm que codifica gp100 y proteína relacionada con tirosinasa 2 (TRP-2) que se administró a modelos de melanoma murino B16F10 inmunocompetentes. La vacunación indujo una reducción significativa del tumor y prolongó la supervivencia de los ratones tratados [33].

Tabla 1. Vacunas de ARNm como tratamiento del melanoma: Datos preclínicos.

En 2018, Wang et al. [34] comunicaron una transfección in vitro satisfactoria de células dendríticas mediante una vacuna basada en LCP que contenía ARNm que codifica la proteína 2 relacionada con la tirosinasa (TRP-2) y ARN silenciador (ARNip) dirigido a la expresión de PD-L1. TRP-2 es una proteína que media la síntesis de melanina en los melanocitos y se ha informado que confiere resistencia a las células de melanoma contra los agentes que dañan el ADN cuando se sobreexpresa [38]. Cuando los modelos de melanoma murino se vacunaron directamente, la generación de linfocitos T CD8 más en los ganglios linfáticos, la masa tumoral y el bazo aumentó en comparación con los animales no tratados. Se mejoró la reacción específica de los linfocitos T a TRP-2, mientras que la expresión de PD-L1 (ligando 1 de muerte programada) se eliminó de manera efectiva. El crecimiento del tumor se retrasó significativamente en los animales tratados, así como el crecimiento de los ganglios linfáticos cancerosos. Curiosamente, se descubrió que la vacunación mediante la combinación de ARNm y siARN que codifica TRP-2-retrasa de manera más prominente el crecimiento tumoral en comparación con la administración conjunta de una vacuna de ARNm de TRP-2 y una vacuna anti-PD{{22} } (proteína de muerte celular programada 1) anticuerpo monoclonal. También se observó que las formaciones de LCP parecían promover la maduración de las células dendríticas a través de una mayor liberación de calcio intracelular. Otra vacuna de ARNm basada en LCP, que también codifica TRP-2, logró infiltrarse en las células presentadoras de antígenos (APC) por fagocitosis, induciendo una activación vigorosa de las células T y promoviendo la señalización e inflamación mediada por el receptor tipo toll 4 (TLR4). liberación de citoquinas cuando se inyecta por vía subcutánea en modelos murinos de melanoma. Como resultado, el crecimiento tumoral se retrasó considerablemente en los ratones tratados con la vacuna en comparación con los controles no tratados [35]. Se ha demostrado que la inyección intratumoral de una vacuna combinada que contiene oligodesoxinucleótidos CpG modificados con fosforotioato sintético (CpG-ODN) mejora la respuesta inmunitaria y la codificación de ARNm para neoantígenos de melanoma específicos en modelos murinos singénicos, lo que inhibe el crecimiento del melanoma y promueve la infiltración inmunitaria tumoral por CD4 plus y CD8 más linfocitos [36]. En un experimento publicado recientemente, el ARNm que codifica TRP-2 y la ovoalbúmina, una proteína de clara de huevo que ha demostrado mejorar el reconocimiento de neoantígenos por parte de los linfocitos citotóxicos [39], administrados a los ganglios linfáticos de modelos murinos de melanoma singénico, lograron promover una respuesta celular citotóxica por las células T CD8 más. Paralelamente, en combinación con un inhibidor anti-PD-1, se observaron respuestas completas en el 40 por ciento de los ratones tratados. Se ha demostrado que la vacunación da como resultado una memoria inmunitaria a largo plazo en los intentos de reexposición, en los que se inhibió el crecimiento del tumor metastásico en los animales vacunados [37].

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3. Evidencia clínica

Se han administrado vacunas de ARNm a pacientes con melanoma avanzado en el contexto de varios ensayos clínicos de fase I/II (Tabla 2). Ya en 2006, una vacuna que consiste en células dendríticas derivadas de monocitos autólogas, cargadas ex vivo con ARNm de tumor autólogo, se inyectó por vía intranodal o intradérmica en 22 pacientes con melanoma maligno. De hecho, se observó una reacción inmunitaria específica de la vacuna, caracterizada por la expansión de los linfocitos T y la producción de interferón, en nueve de 19 pacientes, evaluada mediante ensayos de proliferación de células T/interferón-ELISPOT, así como en 8/18 evaluables mediante una reacción de hipersensibilidad retardada. [40]. La administración intradérmica o intraganglionar indujo una respuesta inmunitaria en el 70 % (7/10) y el 25 % (3/12) de los pacientes tratados, respectivamente [40]. Posteriormente [41], nueve de los respondedores informaron respuestas de células T CD4+ y CD8+ inmunoespecíficas contra neoantígenos codificados por el ARNm de la vacuna; Las células T de los pacientes aisladas después de la vacunación pudieron producir varios clones de células T que reaccionaron específicamente a las células dendríticas, mientras que se observó una amplia variedad de receptores de células T que reflejaban el espectro del neoantígeno de la vacuna. La administración intradérmica directa de ARNm estabilizado con protamina que codifica antígenos de melanoma (Melan-A, tirosinasa, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin) a 21 pacientes con melanoma metastásico [42] fue bien tolerada y no indujo eventos adversos de grado 3 o superior. Notablemente, la circulación de células supresoras mieloides y reguladoras se vio limitada en pacientes vacunados. Se observó una reacción inmunitaria de linfocitos T específicos contra los antígenos de la vacuna en dos de los cuatro pacientes evaluables, y se observó una respuesta completa en uno de los siete pacientes con enfermedad medible.

Tabla 2. Vacunas de ARNm en el tratamiento del melanoma: datos clínicos

La vacuna de ARNm TriMix, que consta de ARNm que codifica el ligando CD40 (proteína de superficie de células auxiliares T, que media la reacción específica de antígeno), el receptor tipo Toll 4 constitutivamente activo (antígeno de superficie celular hematopoyético y no hematopoyético que media el reconocimiento de antígenos exógenos y endógenos), y El CD70 (antígeno de punto de control inmunitario tumoral) se ha probado en varios ensayos. En un estudio piloto [43], se transfectaron células dendríticas autólogas electroporadas con TriMix mediante la codificación de ARNm para el antígeno asociado al melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tirosinasa o gp100), conjugado con una señal HLA de clase II. Las células dendríticas transfectadas se administraron de forma segura a 35 pacientes con melanoma inoperable en estadios III/IV, pero no se observaron respuestas objetivas según los criterios RECIST. Después de la administración adicional de IFN- -2b, 1/17 pacientes evaluables experimentaron una respuesta parcial, mientras que 5/17 presentaron enfermedad estable. Las biopsias de piel realizadas en 21 pacientes después de una cuarta inyección de TriMix-DCs mostraron infiltración por linfocitos T vacunales específicos de neoantígeno en 12 de ellos. En particular, se ha demostrado que la vacunación autóloga con TriMix-DC descongeladas con antígenos asociados al melanoma (MAGE-A3, MAGE-C2, tirosinasa, gp100) induce la expansión de los linfocitos T vacunales dirigidos por neoantígenos, que se encuentran presentes tanto en muestras de sangre periférica en 11 /14 y en biopsias de piel en 12/14 de pacientes tratados evaluables [44]. Entre 14 pacientes evaluables, se observaron dos respuestas objetivas completas y una parcial, y otros 4/14 pacientes mostraron estabilización de la enfermedad. La SLP y la SG variaron de 1,8 a 51 meses y de 6,4 a 51 meses, respectivamente; pero en el estudio no se observó una asociación sólida entre el resultado clínico y la respuesta inmunológica [44]. Se informó que la vacuna TriMix induce respuestas inmunitarias evaluables en 4/10 pacientes con melanoma en etapa avanzada que reciben un régimen de dosis alta y en 3/9 pacientes que reciben un régimen de dosis baja, en ASCO 2019 [47].

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La misma vacuna TriMix-DC-MEL, basada en la codificación de ARNm para cuatro antígenos asociados con el melanoma (tirosinasa, gp100, MAGE-A3 y MAGE-C2), también se combinó con la administración de ipilimumab en 30 pacientes avanzados. pacientes con melanoma [46]. Las tasas de supervivencia general y sin progresión informadas a los cinco años fueron del 28 % y el 18 %, respectivamente. La evaluación de la respuesta inmunitaria mediante la recuperación de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y la evaluación del enriquecimiento del antígeno vacunal de melanoma fue factible para 15/30 pacientes (4/15, 4/15 y 2/15 con RC, PR y SD, respectivamente). La respuesta inmune a la vacuna se observó en 12/15 pacientes y se asoció significativamente con respuestas clínicas objetivas, siendo más sólida en pacientes con respuestas parciales y completas en comparación con pacientes con enfermedad estable o progresiva. En particular, se encontró que la supervivencia general estaba relacionada con el porcentaje de activación de células T CD8 más en los respondedores inmunitarios [46]. La vacunación con células dendríticas autólogas cargadas con ARNm que codifica antígenos específicos de melanoma (MAGE-A1, -A3, -C2, tirosinasa, MelanA/MART-1 o gp100) y una secuencia dirigida a HLA clase II ha también se ha evaluado en 30 pacientes con melanoma en estadio III/IV resecados [45]. La mediana de supervivencia libre de recaídas informada fue de casi dos años (22 meses; IC del 95 %, 12 a 32 meses). En el momento de la publicación, doce pacientes habían fallecido y la tasa de supervivencia general a los cuatro años era del 70 por ciento. No se alcanzó la mediana de supervivencia global. En un intento por ampliar el espectro de neoantígenos asociados al melanoma aplicado a las vacunas de ARNm, Ping et al. [48] ​​compararon 471 muestras de tejido de melanoma con 812 muestras de piel normal. Se identificaron un total de cinco antígenos tumorales potencialmente seleccionables (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); la alta expresión de antígeno se asoció con SG y DFS prolongadas, así como con una mayor infiltración tumoral por parte de células presentadoras de antígeno. La expresión robusta de estos cinco antígenos por parte de las células cancerosas se asoció con una infiltración inmune tumoral más robusta y una mejor supervivencia general del paciente, mientras que los niveles de expresión más bajos y el tiempo de supervivencia más corto se asociaron con melanomas inmunogénicamente "fríos". Dichos estudios observacionales podrían contribuir al reconocimiento de antígenos altamente inmunogénicos, que podrían servir como base para la construcción de nuevas vacunas de ARNm. Actualmente, la vacunación con ARNm se está evaluando en seis ensayos clínicos de melanoma, que ya muestran resultados prometedores [49,50]. KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], un ensayo de fase IIb abierto en curso, ya ha mostrado resultados particularmente alentadores con respecto al entorno de tratamiento adyuvante. En este estudio, se administró una combinación de una vacuna de ARNm personalizada que codifica 20 neoantígenos mutados diferentes y el inhibidor anti-PD-1 pembrolizumab a pacientes con melanoma en estadio III/IV completamente resecado, en comparación con el tratamiento con pembrolizumab como agente único. Según un comunicado de prensa reciente de la empresa productora [51], los pacientes que reciben tratamiento adyuvante con pembrolizumab combinado con la vacuna mRNA-4157/V940 parecen tener un 44 % menos de riesgo de recaída de la enfermedad o muerte, en comparación con los pacientes bajo tratamiento con pembrolizumab como agente único (HR=00,56, IC del 95 %, 0,31–1,08; valor de p unilateral=00,0266). Se informaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento a una tasa del 14,4 % y el 10 %, en el brazo de combinación y pembrolizumab como agente único, respectivamente [51]. Reflexionando sobre el entusiasmo de los investigadores sobre los primeros resultados de KEYNOTE-942, la profesora Georgina Long del Melanoma Institute of Australia afirmó que este ensayo puede generar un "momento de penicilina" con respecto a la terapia del melanoma [52]. Además, también se está planificando un ensayo de fase III para iniciarlo como el siguiente paso [53]. La seguridad y tolerabilidad de la vacuna de ARNm BNT111, que codifica cuatro antígenos de melanoma: NY-ESO-1, tirosinasa, MAGE-A3 y TPTE, se está evaluando en un ensayo de fase I (NCT02410733). Esta misma vacuna se coadministra con otro inhibidor de la PD-1, cemiplimab, en un ensayo comparativo de fase II de tres brazos (NCT04526899) ​​[50]. Los investigadores intentarán comparar la monoterapia con la vacuna BNT111 o cemiplimab con la combinación de ambos agentes, como tratamiento de segunda línea contra el melanoma irresecable refractario a los inhibidores del punto de control inmunitario [50]. Un ensayo de fase I del Memorial Sloan Kettering Cancer Center está evaluando actualmente la administración de células dendríticas humanas autólogas de tipo Langerhans, electroporadas con una vacuna de ARNm que codifica TRP-2, a pacientes con melanoma en estadio IIB a IV, después del tratamiento quirúrgico adecuado (NCT01456104) [50]. Una vacuna autóloga de ARNm basada en gp100, tirosinasa, PRAME, MAGE-A3, IDO y otras mutaciones impulsoras de tumores, cargada en células dendríticas, se administrará en pacientes con melanoma uveal, en combinación con un tratamiento convencional, en un ensayo de fase I ( NCT04335890) [33]. Además, un ensayo abierto de fase I (NCT05264974) [50], programado para iniciar el reclutamiento de pacientes en 2023, tiene como objetivo explorar la tolerabilidad de una vacuna autóloga de nanopartículas de ARNm de tumor en pacientes con melanoma en estadio IIIB a estadio IV, después de la recaída de la enfermedad a pesar del tratamiento adyuvante. inmunoterapia Se espera que el estudio se complete en 2027 [50].

4. Conclusiones y Perspectivas de Futuro

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Durante la pandemia de COVID-19, las vacunas de ARNm se estudiaron rigurosamente, lo que reveló el potencial de esta tecnología de punta para innovar el tratamiento del melanoma. Los experimentos con modelos animales y los ensayos clínicos han mostrado resultados prometedores, estableciendo una base sólida para una investigación más sistemática en los años venideros. En especial, el ensayo KEYNOTE-942, que combina una vacuna de ARNm con un inhibidor del punto de control inmunitario, aspira a lograr el próximo avance fundamental en el tratamiento del melanoma. Idealmente, los puntos finales importantes para futuras investigaciones clínicas y de laboratorio que investiguen terapias contra el cáncer basadas en ARNm incluirían:

1. Identificación de proteínas altamente inmunogénicas, ya sean quimiocinas o antígenos relacionados con tumores, que permitan una estimulación más eficaz y específica del sistema inmunitario, sin afectar a las células normales.

2. Desarrollo de experiencia con respecto al conocimiento y la infraestructura para producir vacunas de ARNm más estables que puedan escapar de la degradación temprana, administrarse de manera segura, producirse de manera oportuna y distribuirse a gran escala.

3. Tolerabilidad de las posibles combinaciones de vacunación de ARNm con inhibidores del punto de control inmunitario e incluso quimioterapia o radioterapia; sino también su eficacia en términos de respuesta objetiva, prevención de la recaída o progresión de la enfermedad, supervivencia global y calidad de vida de los pacientes.

4. Beneficio clínico de las vacunas basadas en ARNm en el entorno de tratamiento metastásico, adyuvante y neoadyuvante, así como en el tratamiento de primera o segunda línea y más allá.

Dado que las consultas anteriores quedan por responder, los médicos en ejercicio deben estar atentos a reclutar estudios para informar a los pacientes, ofreciéndoles la oportunidad de inscribirse y recibir medicamentos basados ​​en tecnología actual.

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