Endocitosis inducida por excitotoxicidad como objetivo potencial para la neuroprotección contra accidentes cerebrovasculares, parte 1

Disminución de las señales neuronales de supervivencia y daño cerebral: el accidente cerebrovascular es una de las principales causas de muerte en todo el mundo, la principal causa de discapacidad en adultos y la segunda de demencia. A pesar de la importancia social y económica de este trastorno, y tras una intensa investigación, todavía no han llegado a la clínica fármacos eficaces.

La demencia es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que resulta en una disminución gradual de la función cognitiva y de la capacidad para realizar las actividades diarias debido a un daño en el cerebro. Sus manifestaciones clínicas incluyen principalmente síntomas como pérdida de memoria, alteración de la capacidad de pensamiento y cambios de comportamiento.

Hay muchos factores relacionados con la pérdida de memoria, uno de los síntomas más comunes de los pacientes con demencia: reducción de la "plasticidad", falta de integración, interferencias que conducen al olvido de la memoria, etc. Sin embargo, esto no significa que las personas con demencia pierdan toda la memoria. Por el contrario, la retención de la memoria depende de los rastros de la memoria una vez grabados en el cerebro. Aunque la demencia es difícil de curar, el diagnóstico precoz puede ayudar a controlar la progresión de la enfermedad y resolver los síntomas. Mantener una actitud positiva hacia la vida y crear entornos de vida o actividades significativos y agradables para los pacientes con demencia protegerá y mejorará la memoria hasta cierto punto. Por ejemplo, diversas actividades como leer, crear arte, socializar y viajar pueden proporcionar a los pacientes un mejor estado mental y al mismo tiempo mejorar sus capacidades.

Lo más importante es que debemos tratar a las personas con demencia con el mismo respeto, atención y compañerismo que trataríamos con cualquier otra enfermedad. Un buen estado psicológico puede aliviar eficazmente los síntomas y efectos que progresivamente empeoran con el tiempo, y ayudar a la familia del paciente a afrontar y afrontar mejor la enfermedad.

Si bien la demencia afecta la memoria del paciente hasta cierto punto, no significa que lo haya perdido todo por completo. Una actitud positiva ante la vida, métodos de tratamiento correctos, una buena consulta psicológica y el compañerismo pueden ayudar a los pacientes a mejorar su memoria y aliviar su condición. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los numerosos ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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Blood reperfusion with the thrombolytic agent tissue plasminogen activator remains the only pharmacologic treatment currently available for ischemic stroke, the major type of brain infarction (>85% del total de casos).

El daño en esta situación resulta de la oclusión trombótica o embólica de una arteria cerebral que causa una disminución del flujo sanguíneo a un área específica del parénquima cerebral, siendo las neuronas particularmente sensibles a una reducción del suministro de glucosa y oxígeno.

Por tanto, es prioritario desarrollar estrategias neuroprotectoras capaces de preservar las neuronas de una lesión isquémica y, de esta forma, reducir el daño cerebral y la discapacidad del paciente. Un enfoque prometedor implica el rescate del área de penumbra que rodea el infarto, una región funcionalmente silenciosa pero estructuralmente intacta.

Sin embargo, las neuronas en la penumbra pueden sufrir un proceso de muerte retardada conocido como excitotoxicidad, causado por la sobreestimulación de los receptores excitadores de glutamato (NMDAR) del tipo N-metilD-aspartato.

El papel crítico que desempeñan estos receptores en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, junto con las funciones duales en la supervivencia y muerte neuronal (Hardingham et al., 2002), subyace al fracaso previo del bloqueo de NMDAR como objetivo terapéutico en el accidente cerebrovascular.

Sin embargo, la memantina, un antagonista de NMDAR no competitivo de baja afinidad, todavía es capaz de mejorar las funciones cognitivas y los trastornos del comportamiento en la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, un trastorno neurodegenerativo también asociado con la excitotoxicidad.

De todos modos, para el tratamiento del ictus, actualmente estamos explorando estrategias alternativas como la inhibición de proteínas neurotóxicas que actúan en sentido descendente de los NMDAR sobreactivados o dirigidas a mejorar las vías de supervivencia neuronal.

En cuanto a esto último, varios laboratorios han optado por analizar la promoción de vías de supervivencia dependientes de neurotrofinas mediante el tratamiento con factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) como posible estrategia de neuroprotección en el ictus pero también en otros trastornos agudos o crónicos del sistema nervioso central. Sin embargo, una posible advertencia de este enfoque es que la señalización mediada por BDNF se ve dramáticamente subvertida por la excitotoxicidad, un proceso no solo fundamental para el accidente cerebrovascular sino, como se mencionó, también asociado con muchos otros trastornos neurológicos (Tejeda y Díaz-Guerra, 2017).

En modelos de accidente cerebrovascular y muestras humanas, la excitotoxicidad induce mecanismos transcripcionales y proteolíticos fuertemente asociados con la neurodegeneración que alteran la expresión de las dos principales isoformas cerebrales del receptor de BDNF, la quinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB): el receptor de longitud completa catalíticamente activo (TrkB-FL) y un receptor truncado que carece del dominio tirosina quinasa (TrkB-T1) (Vidaurre et al., 2012; Tejeda et al., 2016).

No obstante, trabajos recientes de mygroup han demostrado que es posible interferir con la degradación de TrkB-FL en el accidente cerebrovascular y, de esta manera, disminuir la muerte neuronal y el daño cerebral (Tejeda et al., 2019). Curiosamente, estos resultados se han logrado previniendo principalmente la endocitosis de TrkB-FL, que está fuertemente inducida por la excitotoxicidad y precede al procesamiento del receptor (Figura 1).

En esta perspectiva, discutiremos las perspectivas de utilizar la modulación de la endocitosis inducida por excitotoxicidad y la posterior preservación de las proteínas de supervivencia de la membrana, como estrategia terapéutica neuroprotectora para lesiones cerebrales agudas (accidente cerebrovascular, epilepsia o traumatismo) y trastornos crónicos asociados a la excitotoxicidad (p. ej., Enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington).

Doble función de la endocitosis en la supervivencia y muerte neuronal: la endocitosis es un proceso fisiológico ubicuo que media la absorción de nutrientes, la internalización y señalización de receptores, y eventos esenciales para el crecimiento y la supervivencia celular.

En las neuronas, la endocitosis es necesaria en la hendidura sináptica después de la liberación del neurotransmisor para el reciclaje de membranas y proteínas de superficie. Mientras tanto, en las membranas postsinápticas de las neuronas glutaminérgicas, la endocitosis es fundamental para la reducción de la depresión a largo plazo de los receptores de glutamato de superficie, principalmente de los -amino{{2 }}familia del ácido hidroxi-5-metil4-isoxazolpropiónico.

Los NMDAR también se internalizan en respuesta a la unión de ligandos, la maduración de las sinapsis o la depresión a largo plazo. Mientras que las secuencias C-terminales de las subunidades GluN2A/B dirigen los NMDAR endocitosados ​​a los endosomas reciclados, los motivos conservados cerca de la región yuxtamembrana de GluN1 y GluN2A/B dirigen los receptores a los endosomas tardíos y a la degradación (Scott et al., 2004).

En particular, el tráfico de isoformas de TrkB es igualmente muy importante para la señalización de neurotrofinas en condiciones fisiológicas. Tras la unión del BDNF, ambas isoformas se internalizan rápida y eficientemente de forma dependiente de clatrina y forman endosomas de señalización.

Sin embargo, mientras que TrkB-T1 se recicla predominantemente de regreso a la superficie celular mediante un mecanismo predeterminado, el reciclaje de TrkB-FL es menos eficiente, depende de su actividad tirosina quinasa y está regulado por la unión de la proteína Hrs (sustrato de tirosina quinasa regulada por el factor de crecimiento de hepatocitos) a un región yuxtamembrana del receptor ubicada entre los dominios transmembrana y tirosinaquinasa (Huang et al., 2009).

Además, la endocitosis desempeña una función evolutivamente conservada en la destrucción celular por necrosis, una forma de muerte fundamental en el accidente cerebrovascular y otras enfermedades que afectan el sistema nervioso central (Troulinaki y Tavernarakis, 2012).

Se ha observado una regulación positiva transitoria de la actividad endocítica poco después de la inducción de la muerte celular, que está relacionada con cambios en la homeostasis del calcio que tienen lugar a lo largo de la neurodegeneración.

Los NMDAR son canales de calcio eficientes y su sobreactivación, entre otros mecanismos, altera profundamente la regulación intracelular de este ion. En consecuencia, la endocitosis se ve reforzada en la excitotoxicidad por un mecanismo mediado por clatrina/dinamina que precede a la muerte neuronal in vitro o en modelos de isquemia, donde las neuronas estresadas pero viables de la región isquémica ha sido descrita como altamente endocítica (Vaslin et., 2009).

También se ha descrito una interferencia entre la endocitosis y la activación por Ca2+ de la proteasacalpaína. Después de la sobreestimulación con NMDAR, la escisión de diferentes sustratos por calpaína desencadena múltiples mecanismos de neurotoxicidad, particularmente el aumento de la sobrecarga de calcio, la alteración de la estructura celular y la promoción de la señalización de muerte celular mediante la degradación de proteínas antiapoptóticas o aquellas involucradas en la señalización neuroprotectora como TrkB-FL (Vidaurre et al., 2012).

Actualmente se está debatiendo la localización subcelular de la activación de la calpaína. La activación se favorece cerca del plasma y de las membranas endosomales, pero también puede ocurrir en microdominios con [Ca2+] local elevado, así como en otros compartimentos celulares (mitocondrias, núcleo o membranas de Golgi).

En particular, varios componentes de las vesículas recubiertas de clatrina, incluidas las subunidades y 2- del complejo de proteína adaptadora2 (AP-2), son sustratos de calpaína y resultan hidrolizados en isquemia experimental y en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer ( Rudinskiy et al., 2009). Se ha sugerido que la escisión de estas proteínas AP-2 es un mecanismo para reducir las vesículas recubiertas de clatrina y moderar la endocitosis en las últimas etapas de la muerte celular necrótica.

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