Exploración de objetivos moleculares en la enfermedad renal diabética Ⅱ
Sep 22, 2023
Nuevas dianas moleculares y opciones de tratamiento.
Se han desarrollado muchos nuevos agentes terapéuticos potenciales y algunos de ellos han sido sometidos a ensayos clínicos.
Bardoxolona metil
Tratamiento de la NDse ha centrado en suprimir la disminución de la función renal. La bardoxolona metil fue el primer agente que mostró una mejora en la TFG en ensayos clínicos, lo que ha llamado la atención.
La bardoxolona metil es un triterpenoide sintético que activa el factor de transcripción nuclear factor eritroide 2-factor 2 relacionado (Nrf2), que tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes. La proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (Keap1) forma un complejo de ubiquitina E3 ligasa con Cul lin3 y poliubiquitina Nrf2 en el citoplasma. En condiciones normales, Nrf2 se degrada constantemente. Sin embargo, bajo estrés oxidativo, los residuos de cisteína reactivos de Keap1 se modifican directamente y la actividad de la ubiquitina E3 ligasa disminuye, lo que conduce a la estabilización de Nrf2. Luego, Nrf2 se traslada al núcleo y se une al elemento de respuesta antioxidante con un pequeño fibrosarcoma musculoaponeurótico e induce la expresión de sus genes diana [41]. Nrf2 regula la expresión de más de 250 genes, incluidos aquellos que codifican enzimas antioxidantes y desintoxicantes de fase 2 y proteínas relacionadas, como catalasa, superóxido dismutasa, uridina 5'-difosfoglucuronosiltransferasa, NAD(P)H: quinona oxidorreductasa{{23 }}, hemo oxigenasa-1, glutamato cisteína ligasa, glutatión S-transferasa, glutatión peroxidasa y tiorredoxina [42]. La bardoxolona metilo induce cambios conformacionales en Keap1 que permiten que Nrf2 se transloque al núcleo y exhiba efectos antiinflamatorios y antioxidantes. Se informó que Nrf2 suprimió la respuesta inflamatoria de los macrófagos al bloquear la transcripción de citoquinas proinflamatorias [43]. La bardoxolona metil también bloquea la vía NF-κB al suprimir el inhibidor de la subunidad quinasa NF-κB [44].
La bardoxolona metil se desarrolló por primera vez como agente antitumoral. Sin embargo, en un ensayo clínico sobre malignidad se encontró que aumentaba la TFGe, por lo que su estudio se amplió al área renal. La bardoxolona metil está relacionada con factores antiinflamatorios y antioxidantes; por lo tanto, se consideró su eficacia en la ERC porque ambos factores afectan la progresión de la ERC. En el ensayo clínico de fase 2 BEAM (52-Week Bardoxol one Mmethyl Treatment: Renal Function in CKD/Type 2 Diabetes), la bardoxolona metil aumentó significativamente la eGFR de pacientes con diabetes tipo 2 y ERC cuya eGFR era de 20 a 45 ml. por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal [45]. Sin embargo, el ensayo clínico de fase 3 BEACON (Bardoxolone Mmethyl Assessment in Patients with CKD and Type 2 Diabetes Mellitus: the Occurrence of Renal Events) que inscribió a pacientes con diabetes tipo 2 y ERC en etapa 4 terminó prematuramente debido a la alta tasa de eventos cardiovasculares en pacientes que reciben bar doxolona metil [46]. Análisis posteriores revelaron que el péptido natriurético tipo B basal elevado y la hospitalización previa por insuficiencia cardíaca eran factores de riesgo de eventos cardiovasculares asociados con el tratamiento con bardoxolona metil [47]. En Japón, se inició otro ensayo clínico de fase 2, el ensayo TSUBAKI (The Phase 2 Study of Bardoxolone Mmethyl in Patients with CKD and Type 2 Diabetes), en el que se inscribieron únicamente pacientes con diabetes tipo 2 y ERC en estadio 3-4 sin factores de riesgo cardiovascular previos. [48]. El grupo de bardoxolona metil en ese ensayo experimentó aumentos significativos en la TFG medida por el aclaramiento de inulina sin muertes cardiovasculares ni casos de insuficiencia cardíaca. Ese estudio sugirió que la bardoxolona metil podría ser un medicamento seguro y eficaz para los pacientes con ERC libre de los factores de riesgo relevantes. Para examinar su seguridad y eficacia a largo plazo, se llevó a cabo un ensayo de fase 3, el AYAME (Un estudio de fase 3 de bardoxolona metilo en pacientes conEnfermedad renal diabética) juicio, está actualmente en curso.
Algunos ensayos clínicos han informado que la bardoxolona metil aumenta la albuminuria [49], posiblemente como resultado del aumento de la TFG [50]. La disminución de la reabsorción de albúmina en los túbulos proximales alivia la inflamación de los túbulos proximales, lo que podría estar relacionado con la mejora de la TFG [49,50]. Sin embargo, todavía no se comprende bien si el aumento de la TFG y la albuminuria tienen un efecto protector sobre la ERD durante un período prolongado. Se espera que el ensayo AYAME aclare estos puntos.
Antagonistas del receptor A de endotelina-1
ET-1 es un péptido vasoconstrictor que se secreta principalmente por las células endoteliales y actúa a través de dos tipos de receptores: receptores ET-A y ET-B. Se informó que ET-1 constriñe las arteriolas aferentes con más fuerza que las arteriolas eferentes a través de los receptores ET-A en un modelo de ratón [51]. La activación del receptor ET-A también contribuye a las vías de proapoptosis, lo que lleva a la pérdida de podocitos, albuminuria y destrucción de los capilares glomerulares in vivo [52]. La ET-1 daña la vasculatura, induce fibrosis y promueve la infiltración de células inflamatorias, y en las células mesangiales, la ET-1 provoca proliferación y acumulación de matriz extracelular [53]. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que los antagonistas del receptor ET-A podrían ser agentes terapéuticos para la ERD. Sin embargo, el estudio ASCEND (un estudio de grupo paralelo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el efecto del antagonista del receptor de endotelina Avosentan en el tiempo hasta la duplicación de la creatinina sérica, la enfermedad renal en etapa terminal o la muerte en pacientes con diabetes tipo 2) Mellitus and Diabetic Nephropathy) ensayo clínico de fase 3 finalizó prematuramente debido a una mayor incidencia de eventos cardiovasculares en el grupo de avosentan, principalmente insuficiencia cardíaca congestiva y sobrecarga de líquidos [54]. Una dosis alta de avosentan podría no ser inadecuadamente selectiva para el receptor ET-A y bloquear los receptores ET-B que inhiben la reabsorción de sodio en los túbulos proximales y los conductos colectores. Con base en ese resultado, se examinó a corto plazo un antagonista con mayor eficacia y selectividad para el receptor ET-A, el atrasentán, y se encontró que reducía la albuminuria sin causar retención de líquidos significativa [55]. Después de eso, se inició el ensayo clínico de fase 3 SONAR de atrasentán [56]. En el ensayo SONAR (Estudio de nefropatía diabética con atrasentán), se inscribió y aleatorizó a los pacientes que respondieron a atrasentán y que observaron una reducción de albuminuria sin retención de líquidos durante el período abierto inicial de 6-semana. Durante una mediana de seguimiento de 2,2 años, atrasentán redujo significativamente el riesgo de duplicarse ensuero de creatininayERTcomparado con placebo. Incluso con ese enfoque de precaución, el ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca fue mayor en el grupo de atrasentán, lo que indica la necesidad de una monitorización cuidadosa. Los antagonistas del receptor A ET-1 requieren una estrategia para controlar la retención de líquidos para permitir un uso seguro.
Actualmente, Spartan, un antagonista de los receptores de angiotensina y endotelina de doble acción que puede inhibir tanto los receptores ET-A como el receptor de angiotensina II tipo 1 del RAS, se está investigando en ensayos clínicos de fase 3 contra la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (DUPLEX [un estudio aleatorizado, multicéntrico, Estudio doble ciego, paralelo y de control activo de los efectos del sparsentan, un receptor dual de endotelina y un bloqueador del receptor de angiotensina, sobre los resultados renales en pacientes con glomerulosclerosclerossis segmentaria focal primaria] y nefritis por inmunoglobulina A (PROTECT [Un estudio de la Efecto y seguridad de Sparsentan en el tratamiento de pacientes con nefropatía por IgA]. Cuando estén disponibles, esos resultados podrían proporcionar información sobre estrategias para controlar la retención de líquidos.
pentoxifilina
La pentoxifilina es un inhibidor inespecífico de la fosfodiesterasa (PDE) que se utiliza clínicamente para tratar enfermedades vasculares periféricas. La inhibición de la actividad de la PDE aumenta los niveles de adenosina-3,5-monofosfato cíclico y activa la proteína quinasa A, lo que lleva a una reducción en la producción de citocinas proinflamatorias. La pentoxifilina modula los niveles de TNF y otras citoquinas proinflamatorias, incluidas IL-1, IL-6, interferón y otras moléculas como ICAM1, la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM1) y la proteína C reactiva. 57]. Su efecto antiinflamatorio podría proteger contra la DKD y muchos ensayos clínicos han demostrado que tiene efectos terapéuticos en la DKD. El ensayo PREDIAN (Pentoxifilina para la renoprotección en la nefropatía diabética) en pacientes con diabetes tipo 2 y ERC G3-4 que tomaban inhibidores RAS estándar informó que 2 años de tratamiento con pentoxifilina desaceleraron significativamente la disminución de la TFGe y disminuyeron la albuminuria y la excreción urinaria de TNF- [58 ]. Recientemente, se informó que las citoquinas proinflamatorias TNF y el inductor débil de apoptosis similar al factor de necrosis tumoral reducen la expresión de Klotho renal mediada por NF-κB en ratones y cultivos celulares [59]. Un análisis post hoc reciente del ensayo PREDIAN también mostró un aumento significativo en las concentraciones de Klotho en suero y orina [60]. Esto también podría estar relacionado con los efectos renales de la pentoxifilina. Se está llevando a cabo un ensayo clínico aleatorio más amplio (Identificador gubernamental: NCT03625648) para examinar el tiempo hasta la ESKD o la muerte.
Inhibidores de la quinasa -1 reguladora de la señal de apoptosis
La quinasa reguladora de la señal de apoptosis (ASK)-1, una serina/treonina quinasa, es una quinasa de señalización aguas arriba de p38 MAPK y la quinasa N-terminal c-Jun (JNK). ASK-1 normalmente está unido y reprimido por tiorredoxina, una proteína antioxidante. Sin embargo, bajo estrés oxidativo, la tiorredoxina oxidada se disocia de ASK-1, activándola. Las vías descendentes de p38 MAPK y JNK inducen señalización apoptótica, inflamatoria y fibrótica. El aumento de la activación de p38 MAPK en la DKD se ha demostrado en análisis de biopsias renales humanas [61]. En un modelo de DKD con ratón knockout para eNOS, la inhibición farmacológica de ASK-1 detuvo la disminución progresiva de la TFG y disminuyó la albuminuria al reducir la apoptosis y la fibrosis dentro de los compartimentos glomerular y tubulointersticial y preservar la densidad de podocitos [61]. Un ensayo clínico de fase 2 de selonsertib, un inhibidor selectivo de ASK-1, no encontró diferencias en el resultado primario, cambio desde el inicio en la TFGe a las 48 semanas, entre los grupos de selonsertib y placebo [62]. Sin embargo, se observó una disminución aguda inesperada en la TFGe en las primeras 4 semanas en el grupo de 18-mg de selonsertib, lo que podría haber confundido el resultado primario. Se cree que el efecto agudo de selonsertib sobre la concentración de creatinina es el resultado de la inhibición de las proteínas 1 y 2 K de extrusión de toxinas y múltiples fármacos. Un análisis post hoc reveló que la tasa de disminución de la TFGe entre las semanas 4 y 48 se redujo en un 71% para el { {23}}mg del grupo de selonsertib en relación con el grupo de placebo. No se confirmaron los efectos sobre la relación albúmina-creatinina en orina. El ensayo clínico de fase 2b MOSAIC (Estudio que evalúa la eficacia y seguridad de Selonsertib en participantes con enfermedad renal diabética moderada a avanzada) está en curso en pacientes con diabetes tipo 2 y DKD de moderada a avanzada para evaluar si selonsertib puede retardar el deterioro de la función renal.
Inhibidores del receptor 2 de quimiocinas CC
El ligando 2 del motivo CC de quimiocina (CCL2), también conocido como proteína quimioatrayente de monocitos-1, es un quimioatrayente para monocitos, células T de memoria y células asesinas naturales que funciona activando el receptor 2 de quimiocina CC (CCR2) y CCR4. Se ha sugerido que CCL2 es un marcador potencial de DKD [63]. La inhibición de CCL2 y CCR2 mediante diversos métodos, como anticuerpos neutralizantes, antagonistas de receptores, inhibidores, vacunas de ADN, genes mutantes y oligonucleótidos de ARN enantioméricos, disminuye la albuminuria, el daño renal y la inflamación en modelos experimentales de enfermedad renal, incluida la DKD [64]. Algunos de los métodos probados han progresado hasta convertirse en ensayos clínicos.
Se informó que CCX140-B, un inhibidor selectivo de CCR2, reduce la proporción de albúmina a creatinina en orina después de 52 semanas de tratamiento en pacientes con diabetes tipo 2 que toman inhibidores de RAS. En un ensayo clínico de fase 2, 5 mg de CCX140-B redujeron la proporción de albúmina a creatinina en orina en un 16 % en comparación con el placebo, sin efectos secundarios importantes. El cambio en la TFGe no fue significativo en comparación con el grupo de placebo [65].
La inhibición de la vía CCL2/CCR2 podría ser un enfoque terapéutico prometedor para la ERC. Sin embargo, se necesitan más estudios para evaluar si puede retrasar o detener la progresión de la ERD.
Inhibidores de Janus quinasa-1/2
La vía del transductor de señal JAK y activador de la transcripción (STAT) participa en la transmisión de señales como citocinas y quimiocinas desde ligandos extracelulares directamente al núcleo e induce una variedad de respuestas celulares. La expresión de múltiples miembros de la familia JAK-STAT aumenta en los riñones de pacientes con DKD [66]. Además, los experimentos preclínicos han demostrado que la sobreexpresión de JAK2 específica de podocitos empeora la lesión renal [67], y un modelo de eliminación de Stat3 redujo la albuminuria y la inflamación renal en ratones diabéticos [68]. Con base en esa evidencia de la activación de JAK-STAT en la ERC, se realizó un ensayo clínico de fase 2 con el inhibidor de JAK1/2 baricitinib, y 24 semanas de tratamiento con baricitinib redujeron significativamente la albuminuria [69]. Con el tratamiento con baricitinib, los biomarcadores inflamatorios como la quimiocina 10 con motivo CXC urinario, CCL2 urinario, los receptores 1 y 2 del factor de necrosis tumoral soluble en plasma, el amiloide A sérico, VCAM1 e ICAM1 disminuyeron de forma dependiente de la dosis desde el inicio. La reducción de la inflamación local podría mejorar la progresión de la DKD. Sin embargo, no se pudo medir ningún cambio en la función renal mediante la creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina en orina de 24-horas o la TFGe basada en cistatina C. Además, a los 6 meses, el grupo de baricitinib en dosis altas tuvo una disminución estadísticamente significativa de la hemoglobina en comparación con el grupo de placebo, como un evento adverso importante. La anemia podría atribuirse a una disminución adicional en la acción de la eritropoyetina por la inhibición de JAK2 en aquellos que ya tienen niveles bajos de eritropoyetina.
Otros reguladores importantes de la señalización JAK-STAT son los supresores de la señalización de citocinas (SOCS). La mejora de la expresión de SOCS inhibe la señalización JAK-STAT y podría ayudar a prevenir la progresión de la DKD [70].
Estimuladores y activadores de guanilato ciclasa solubles
La guanilato ciclasa soluble (sGC) forma un heterodímero que consta de dos subunidades y . El óxido nítrico (NO) activa la sGC uniéndose al grupo hemo presente en la subunidad -, lo que lleva a un aumento del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). El aumento de cGMP promueve la vasodilatación e inhibe la proliferación del músculo liso, el reclutamiento de leucocitos, la agregación plaquetaria y la remodelación vascular [71]. El NO/cGMP regula el flujo sanguíneo renal y el aumento de cGMP dilata las arteriolas eferentes, lo que parece ser beneficioso para la prevención del daño glomerular y la glomeruloesclerosis. El aumento de la señalización de NO/sGC/cGMP podría inhibir la inflamación y la fibrosis renal [72], previniendo o retardando potencialmente la progresión de la ERD.
Los estimuladores y activadores de sGC difieren según el objetivo. El hemo en sGC es propenso a la oxidación bajo estrés oxidativo, lo que produce una forma de sGC libre de hemo. Los estimuladores de sGC y los activadores de sGC estimulan la sGC que contiene hemo y la sGC libre de hemo, respectivamente, de una manera independiente del NO. La activación de la señalización de sGC con cinaciguat, un activador de sGC, mejoró notablemente la TFG, la creatinina sérica, la expansión mesangial y la fibrosis renal en ratones diabéticos knockout para eNOS inducidos por estreptozocina [73]. La activación de sGC por cinaciguat restauró el contenido glomerular de cGMP y redujo la expresión de TGF- 1 y la fosforilación de ERK1/2, atenuando la lesión de podocitos, la proteinuria, la proliferación de células glomerulares y la apoptosis en un modelo de rata con diabetes tipo -1 [74 ]. En un ensayo de fase 2, el estimulador de sGC praliciguat no redujo significativamente la albuminuria en comparación con el placebo. Por otro lado, el praliciguat se asoció con una modesta reducción de la presión arterial, la hemoglobina A1c y el colesterol, lo que podría respaldar una mayor investigación del praliciguat en la ND [75].
Otros medicamentos en estudios preclínicos
Se están desarrollando muchos otros medicamentos que se dirigen a moléculas relacionadas con la patología de la DKD, y algunos de ellos han demostrado efectos prometedores en experimentos con animales.
Por ejemplo, los inhibidores del factor prolil hidroxilasa inducible por hipoxia (HIF-PH) revierten las alteraciones del metabolismo energético que ocurren en las primeras etapas de la DKD en ratas y ratones y mejoran la acumulación de metabolitos de la glucólisis y del ciclo de los ácidos tricarboxílicos en el tejido cortical renal de los diabéticos, que Se cree que afecta la progresión de la ERD [76]. En un modelo de ratón obeso con diabetes tipo 2, los inhibidores de HIF-PH mejoraron la sensibilidad a la insulina, disminuyeron la albuminuria y mejoraron el daño epitelial y endotelial glomerular [77].
Las modalidades inhibidoras de AGE-RAGE tienen potencial terapéutico, pero su eficacia clínica espera confirmación. De manera similar, se están investigando enfoques dirigidos a la epigenética, como los inhibidores de la histona desmetilasa, los inhibidores de la ADN metiltransferasa y el silenciamiento farmacológico de microARN, y algunos de ellos han demostrado propiedades renoprotectoras en experimentos con animales.
Conclusión
Los inhibidores de RAS han estado en el centro del tratamiento de la ERD durante mucho tiempo. Ensayos recientes sobre resultados cardiovasculares de agentes reductores de la glucosa, como los inhibidores de SGLT2 y los agonistas del receptor de GLP-1, han establecido las funciones renoprotectoras de esos agentes. La seguridad y eficacia de los ARM no esteroides se están probando en grandes ensayos clínicos. Descubrir la fisiopatología de la DKD podría permitir la identificación de nuevos objetivos terapéuticos para prevenir o retardar la progresión de la DKD.
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