Exploración de tratamientos farmacológicos para el estreñimiento idiopático crónico en adultos: una mirada al futuroⅡ

3. Medicamentos disponibles comercialmente con evidencia de eficacia en CIC

3.1. Sales de magnesio

Las preparaciones farmacéuticas que contienen magnesio (nitrato de magnesio, sulfato de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio y citrato de magnesio) se han utilizado en los países orientales y occidentales desde al menos el siglo VIII [13]. Sin embargo, el uso de sales de magnesio se basó más en evidencia científica anecdótica que real [14]. Algunos pequeños estudios pediátricos demostraron que el hidróxido de magnesio era tan eficaz como el macrogol para aliviar los síntomas en niños [15,16], pero no había datos disponibles sobre pacientes adultos con CIC. Más recientemente, debido a su seguridad, disponibilidad y costo sustancialmente bajo (al menos en comparación con otros laxantes), ha habido un renovado interés en las sales de magnesio.

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Recientemente han aparecido en la literatura dos ensayos clínicos aleatorios sobre los efectos del óxido de magnesio en pacientes adultos con CIC. En un ensayo controlado aleatorio doble ciego, los pacientes recibieron óxido de magnesio (0.5 g tres veces al día) o un placebo durante 28 días; el primer grupo tuvo una mejora significativa en las puntuaciones generales de estreñimiento en comparación con el placebo (70.6% vs. 25%, p=0.015), un aumento general significativo en las deposiciones espontáneas (SBM , 6,07 ± 2,26 vs. 2,86 ± 2,42, p=0.002) y una mejora en la calidad de vida, así como en el tiempo de tránsito colónico [17]. En un segundo ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes recibieron óxido de magnesio (1,5 g por vía oral), sen (1 g) o un placebo durante 28 días. El análisis de los datos del estudio reveló que se documentó una mejoría general de los síntomas en el 68,3% de los pacientes que recibieron óxido de magnesio, el 69,2% de los que recibieron sen y el 11,7% de los que recibieron placebo (p <0,0001) [18].

En comparación con el placebo, la SBM aumentó significativamente en los pacientes que tomaron magnesio y sen (p < {{0}}.001), y lo mismo se documentó para la SBM completa (p < 0.01). Además, se registraron mejoras significativas en la calidad de vida con el sen (p < 0,05) y el magnesio (p < 0,001) en comparación con el placebo. No se informaron eventos adversos significativos para ambos laxantes. Curiosamente, a pesar de la larga historia de tratamiento de CIC con aguas minerales naturales ricas en sulfato de magnesio [19], hasta hace poco no había estudios controlados disponibles sobre este tema. Algunos estudios recientes, sin embargo, han demostrado los beneficios de este tratamiento en sujetos estreñidos. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 244 mujeres estreñidas (criterios de Roma III) fueron aleatorizadas para beber 1,5 l de agua natural baja en minerales (controles), 0,5 l de agua mineral natural rica en sulfato de magnesio (Hépar) más 1 L de agua natural baja en minerales, o 1 L de Hépar más 0,5 L de agua natural baja en minerales al díadurante cuatro semanas [20].

Se obtuvo información sobre el número y tipo de deposiciones (según la escala de Bristol), dolor abdominal, eventos adversos y medicamentos de rescate. El análisis de los resultados mostró que después de la primera semana no se produjeron cambios en los parámetros intestinales. Después de dos semanas, el estreñimiento mejoró en aproximadamente el 20% de los controles, en aproximadamente el 31% del grupo de Hépar 0.5 L y alrededor del 38% en el grupo de Hépar 1 L; Ambos grupos de Hépar mostraron diferencias significativas en comparación con los controles. El grupo Hépar 1 L también mostró una disminución significativa en la consistencia fecal y en el uso de fármacos de rescate en comparación con los controles. Los investigadores calificaron la seguridad de este enfoque como muy buena y no se informaron eventos adversos graves [20]. Estos resultados fueron confirmados por una investigación posterior realizada por el mismo grupo en 226 pacientes, asignados aleatoriamente a beber 1,5 L de agua natural baja en minerales (controles), o 1 L de Hépar más 0,5 L de agua natural baja en minerales durante dos semanas [ 21].

Nuevamente, no se plantearon problemas de seguridad y el tiempo de respuesta para la mejora de los síntomas fue de una semana. Otro estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 100 pacientes con CIC (criterios de Roma III) evaluó los efectos de agua mineral rica en sulfato de magnesio (Ensinger Schiller Quelle), 1 litro por día, en comparación con la misma cantidad de agua carbonatada del grifo. agua (como placebo) durante seis semanas [22]. El criterio de valoración principal fue el cambio en la frecuencia de evacuaciones/semana entre el inicio y el final del estudio, mientras que el criterio de valoración secundario fue el cambio en la frecuencia de evacuaciones/semana entre el inicio y las tres semanas.

El análisis de los resultados mostró que después de seis semanas de tratamiento, no se apreciaron diferencias significativas entre los dos grupos; sin embargo, a las tres semanas se encontraron diferencias significativas en el grupo de tratamiento activo en comparación con el placebo (2,02 ± 2,22 vs. 0,88 ± 1,67 defecaciones/semana, p=0.005), lo que sugiere que el El efecto de esta agua mineral fue limitado en el tiempo. Otro estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo examinó los efectos de otra agua mineral rica en sulfato de magnesio (Donat) en 106 pacientes con CIC (criterios de Roma III) durante seis semanas [23].

Los pacientes fueron asignados al azar a cuatro grupos: dos bebieron 300 ml/día de Donat o agua con gas baja en minerales (placebo) y dos bebieron 500 ml/día de Donat o un placebo como se indicó anteriormente. El análisis de los datos no mostró ningún beneficio significativo de Donat en el grupo de 300 ml, que se cerró después del análisis intermedio, mientras que en el grupo de 500 ml, los pacientes que bebieron Donat mostraron mejoras significativas al final del período de estudio en comparación con el placebo en el número de evacuaciones intestinales espontáneas completas (p=0.036), consistencia de las heces (p < 0,01) y síntomas de estreñimiento percibidos subjetivamente (p=0.005).

Los investigadores consideraron que el tratamiento era seguro en general. Hasta la fecha, el uso de óxido de magnesio en el tratamiento de pacientes con CIC sólo se menciona en las guías japonesas, con una recomendación "fuerte" [13,24]. Otras sales de magnesio se mencionan en otras guías pero con una recomendación "débil" debido al bajo nivel de evidencia para estas combinaciones [13].

3.2. colchicina

La colchicina es un alcaloide natural con un largo uso histórico en medicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como la gota; sus efectos sobre la aceleración del tránsito gastrointestinal se han documentado durante siglos [25]. Una revisión sistemática reciente confirmó que la colchicina aumenta la tasa de eventos adversos gastrointestinales, especialmente diarrea [26]. Este último hecho, bien conocido entre los médicos, estimuló el interés de los investigadores como un efecto potencialmente útil en pacientes con CIC.

Así, después de un informe preliminar sobre su eficacia en tres pacientes parkinsonianos con estreñimiento grave [27], se probó la colchicina en un pequeño estudio piloto no controlado para tratar a pacientes con CIC refractarios a la terapia médica convencional. Verne y colegas trataron a siete de estos pacientes con colchicina, 0.6 mg por vía oral tres veces al día durante dos meses, documentando un aumento significativo en la SBM en comparación con el valor inicial (6,4 ± 0.7 frente a 1,7 ± { {9}}.5, p < 0.05) [28]. Posteriormente, se realizaron dos ensayos aleatorios controlados con placebo en pacientes con estreñimiento grave que no respondieron al tratamiento médico. En el primer estudio, 16 pacientes fueron aleatorizados para recibir 0,6 mg de colchicina tres veces al día o un placebo durante un mes [29].

En comparación con el placebo y el valor inicial, la colchicina aumentó significativamente el número de deposiciones semanales (2,7 ± 1,8 frente a 9,9 ± 5,3,p < {{0}}.0001) y tránsito colónico acelerado (63,1 ± 12,9 vs. 29,1 ± 19,1 h, p < 0,0001). En el segundo estudio, 60 pacientes (30 en cada grupo) fueron aleatorizados para recibir colchicina (1 mg cuatro veces al día) o un placebo durante dos meses [30]. Al final del período de estudio, la puntuación de los síntomas (puntuación de Knowles-Eccersley-Scot) se redujo significativamente con la colchicina en comparación con el placebo (11,7 ± 4 frente a 18,7 ± 4, p=0.0001).

3.3. misoprostol

El misoprostol, un análogo de la prostaglandina E1, se utiliza a veces en gastroenterología como agente preventivo contra los efectos adversos de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos [31]. Debido a sus efectos sobre la aceleración del tránsito gastrointestinal [32,33], el misoprostol a menudo causa diarrea, especialmente en dosis más altas, y este efecto se ha explotado como un posible tratamiento para la CIC [34]. Se realizaron dos pequeños estudios en pacientes con síntomas graves y refractarios a otros tratamientos. El primero fue un estudio cruzado, aleatorizado y doble ciego de tres semanas de duración en nueve pacientes [35]. En comparación con el placebo, el misoprostol (1200 mcg/día) aumentó significativamente el número de evacuaciones semanales (6,5 ± 1,3 vs. 2,5 ± 0,11, p=0.001), el peso total de las heces semanales ( 976,5 ± 289 g vs. 434,6 ± 190,5 g, p=0.001), y el tiempo de tránsito del intestino grueso (66 ± 10,2 h vs. 109,4 ± 8 h, p=0.0005).

El segundo estudio abierto duró cuatro semanas y se llevó a cabo en 18 pacientes con CIC con síntomas refractarios, a quienes se les administró misoprostol (600–2400 mcg/día) como terapia complementaria [36]. Como seis pacientes abandonaron el estudio por eventos adversos (calambres y malestar abdominal), se obtuvieron datos de los 12 restantes; en estos pacientes se informó una reducción significativa en el intervalo medio entre la frecuencia de defecaciones en comparación con el valor inicial (4,8 vs. 11,2 días, p= 0.0004). En un pequeño subgrupo de pacientes (N=4) en este estudio, se evaluó el efecto de una dosis única (400 mcg/día) del fármaco sobre la actividad motora del colon posprandial y se comparó con los resultados obtenidos en cinco pacientes sanos. control S.

El misoprostol aumentó significativamente la respuesta motora del colon a la comida en todo el colon, con una mayor respuesta en los segmentos izquierdo que en los derechos del intestino grueso. A pesar de la utilidad potencial del misoprostol para el tratamiento de sujetos estreñidos, debido a sus efectos abortivos [37] y al hecho de que la mayoría de los pacientes eran mujeres, este fármaco no se ha explotado más en otros ensayos controlados aleatorios para el tratamiento de la CIC.

3.4. antibióticos

Aunque existe evidencia reciente de que el microbioma intestinal puede ser anormal y desempeñar un papel clínico importante en los pacientes con CIC [38-40], los efectos de su desequilibrio causado por varios factores (incluidas las terapias con antibióticos [41]) solo se han explorado en un número limitado de estudios. En un pequeño estudio no controlado, ocho mujeres con CIC resistente a las fibras dietéticas recibieron ispaghula durante quince días, seguido de vancomicina oral (250 mg tres veces al día) durante dos semanas más mientras continuaban recibiendo el suplemento de fibra [42].

Se recogieron los síntomas intestinales diarios (diario) y las heces durante los dos períodos de estudio. Al final de cada período se midieron el tiempo de tránsito intestinal total y el tiempo de tránsito orocecal (prueba de hidrógeno en el aliento) después de una comida estándar, junto con los síntomas gastrointestinales (escala analógica visual). La administración de vancomicina aumentó significativamente la frecuencia y mejoró la consistencia de las heces, la facilidad de defecación y la cantidad de heces que los pacientes sentían que estaban produciendo. Sin embargo, las medidas objetivas del peso de las heces y el tiempo de tránsito intestinal total u orocecal no mostraron diferencias significativas.

En un estudio piloto controlado, 30 pacientes con CIC que no respondían a las fibras dietéticas fueron aleatorizados para recibir lincomicina oral (500 mg) y fibras o placebo más fibras durante 10 días, seguido de un período de 10-días en que sólo recibieron fibras [43]. En el grupo de lincomicina, la frecuencia de defecaciones semanales aumentó de 2,6 a 4,4 (p < 0,02), mientras que permaneció sin cambios (2,9) en el grupo de placebo. Otro estudio piloto, aleatorizado y controlado con placebo, investigó el efecto de la rifaximina (400 mg tres veces al día) sobre el tránsito colónico y la producción de metano de 23 pacientes con CIC [44].

Después de 14 días de tratamiento, los pacientes tratados con rifaximina tuvieron una reducción significativa del colon.tránsito en comparación con el placebo, mientras que la frecuencia (diario) y la forma (escala de heces de Bristol) semanales de las deposiciones tendieron a mejorar y la producción de metano se redujo. Dos estudios realizados por el mismo grupo demostraron que la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con CIC asociado puede mejorar los síntomas de estreñimiento. En un estudio a corto plazo, 166 pacientes fueron sometidos a erradicación (vonoprazan más amoxicilina/claritromicina o amoxicilina/metronidazol, o amoxicilina/sitafloxacina) y los síntomas relacionados con el estreñimiento se evaluaron con la puntuación de la escala de calificación de síntomas gastrointestinales [45].

En pacientes con erradicación exitosa, las puntuaciones mejoraron significativamente dos meses después de la erradicación, en comparación con el valor inicial (8,00 ± 2,8 vs. 6,16 ± 3, p < 0.01), mientras que las puntuaciones en pacientes con las erradicaciones fallidas fueron similares antes y después de la erradicación. El mismo grupo llevó a cabo otro estudio de este tipo durante un período prolongado (2 y 12 meses) [46]. Se erradicaron 278 pacientes positivos para Helicobacter pylori como en el primer estudio.

Las puntuaciones relacionadas con el estreñimiento, medidas como se indicó anteriormente, mostraron que los pacientes erradicados con éxito mejoraron significativamente en comparación con el valor inicial dos meses (7,91 ± 3,15 frente a 6,07 ± 2,75, p < 0,01) y un año después del tratamiento (6,85 ± 3.46, p= 0.04). En los pacientes con puntuaciones mejoradas dos meses después del tratamiento, se observó una mejoría un año después del tratamiento. Por el contrario, los pacientes que no mejoraron después de dos meses no mostraron ninguna mejora después de un año.

3.5. piridostigmina

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, como la neostigmina y la piridostigmina, retrasan la degradación de la acetilcolina en la hendidura sináptica. Se ha demostrado que este aumento de acetilcolina aumenta la motilidad intestinal, lo que ha llevado a su uso en la dismotilidad del tracto gastrointestinal [47], incluido el CIC. En un estudio piloto no controlado, 10 pacientes con CIC con neuropatía autonómica fueron tratados con un placebo durante quince días y luego se les administró piridostigmina hasta la dosis máxima tolerada (180 a 540 mg/día) durante seis semanas [48]. El análisis de los resultados mostró que el fármaco fue bien tolerado en la mayoría de los pacientes, pero los síntomas (puntuaciones de gravedad del estreñimiento) mejoraron sólo en el 40% de los pacientes y el tránsito colónico se aceleró en sólo el 30% de los casos. En otro pequeño estudio no controlado, seis pacientes con CIC recibieron inicialmente 10 mg dos veces al día de piridostigmina, aumentados a 30 mg dos veces al día durante varias semanas si la dosis inicial era ineficaz [49].

Sólo un paciente estreñido mostró beneficios transitorios del tratamiento. En otra investigación controlada aleatoria, 30 pacientes con estreñimiento y diabetes mellitus con CIC (18 tipo 1, 12 tipo 2) recibieron un placebo o piridostigmina (60 mg tres veces al día al inicio y se aumentaron en 60 mg cada tres días hasta la dosis máxima tolerada). o 120 mg tres veces al día, manteniendo esta dosis durante una semana) [50].

Los pacientes fueron evaluados clínicamente y mediante gammagrafía de tránsito gastrointestinal y colónico al inicio y en los últimos tres y siete días de tratamiento. El análisis de los resultados mostró que la piridostigmina mejoró significativamente la frecuencia diaria de las deposiciones ({{0}}.95 ± 0.2 vs. 1,5 ± 0.2, p=0 .02), consistencia (escala de Bristol, 2,5 ± 0.3 vs. 3,4 ± 0.2, p < 0.0{{ 33}}5) y facilidad del tránsito de las heces (3,5 ± 0.2 vs. 3,8 ± 0.5, p < 0,04). Además, el fármaco aceleró significativamente el tránsito colónico después de 24 h (1,96 ± 0,18 vs. 2,45 ± 0,20, p < 0,01), pero no mostró efectos significativos en comparación con el placebo sobre el tránsito gástrico o del intestino delgado.

Un estudio doble ciego más reciente comparó los efectos de la piridostigmina y el bisacodilo en pacientes con CIC refractarios a los tratamientos convencionales. Para ello, 68 de estos pacientes (34 por grupo) fueron asignados aleatoriamente a recibir piridostigmina (60 mg tres veces al día) o bisacodilo (5 mg tres veces al día) durante cuatro semanas [51]. En comparación con el valor inicial, el número de defecaciones semanales mejoró significativamente tanto en el grupo de piridostigmina (1,55 ± 1,28 vs. 5,96 ± 1,84, p=0.005) como en el grupo de bisacodilo (2,26 ± 1,48 vs. 5,16 ± 1,95, p=0.005).

3.6. trimebutina

El maleato de trimebutina es un fármaco espasmolítico que actúa sobre el tracto gastrointestinal mediante un efecto agonista sobre los receptores opioides periféricos mu, kappa y delta, la liberación de péptidos gastrointestinales (motilina) y la modulación de la liberación de otros péptidos (gastrina,glucagón y péptido intestinal vasoactivo) [52].

El fármaco es eficaz para estimular la motilidad del colon en animales de experimentación [53]. Los efectos de la trimebutina en pacientes con CIC se analizaron en un estudio cruzado doble ciego de 24 pacientes. La frecuencia fecal, el tiempo de tránsito colónico y la actividad electromiográfica del intestino grueso se evaluaron al inicio del estudio y después de recibir trimebutina (200 mg por día) o un placebo durante un mes [54].

En comparación con el placebo, (a) la frecuencia de las deposiciones no difirió después del tratamiento con trimebutina, aunque ambos aumentaron significativamente la frecuencia de las deposiciones, lo que sugiere un efecto placebo sobre esta variable; (b) el tiempo de tránsito colónico disminuyó significativamente (de 105 ± 19 a 60 ± 11 h) solo en pacientes con tránsito retrasado; (c) la trimebutina, nuevamente en pacientes con tránsito retrasado, aumentó significativamente el número de ráfagas de propagación postprandial (de 2,1 +/− 0,3 ráfagas/h a 3,5 +/− 0,6 ráfagas/ h), eventos asociados con el transporte colónico de contenidos y estímulos defecatorios [55].

Medicina herbaria natural para aliviar el estreñimiento-Cistanche

Cistanche es un género de plantas parásitas que pertenece a la familia Orobanchaceae. Estas plantas son conocidas por sus propiedades medicinales y se han utilizado en la Medicina Tradicional China (MTC) durante siglos. Las especies de Cistanche se encuentran predominantemente en regiones áridas y desérticas de China, Mongolia y otras partes de Asia Central. Las plantas de cistanche se caracterizan por sus tallos carnosos y amarillentos y son muy valoradas por sus potenciales beneficios para la salud. En la medicina tradicional china, se cree que Cistanche tiene propiedades tónicas y se usa comúnmente para nutrir los riñones, mejorar la vitalidad y apoyar la función sexual. También se utiliza para abordar problemas relacionados con el envejecimiento, la fatiga y el bienestar general. Si bien Cistanche tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional, la investigación científica sobre su eficacia y seguridad está en curso y es limitada. Sin embargo, se sabe que contiene varios compuestos bioactivos como glucósidos feniletanoides, iridoides, lignanos y polisacáridos, que pueden contribuir a sus efectos medicinales.

Wecistanche'scistanche en polvo, tabletas de cistanche, cápsulas de cistanchey otros productos se desarrollan utilizando cistanche del desierto como materia prima, todos los cuales tienen un buen efecto para aliviar el estreñimiento. El mecanismo específico es el siguiente: Se cree que Cistanche tiene beneficios potenciales para aliviar el estreñimiento según su uso tradicional y ciertos compuestos que contiene. Si bien la investigación científica específicamente sobre el efecto de Cistanche sobre el estreñimiento es limitada, se cree que tiene múltiples mecanismos que pueden contribuir a su potencial para aliviar el estreñimiento. Efecto laxante:cistancheSe ha utilizado durante mucho tiempo en la Medicina Tradicional China como remedio para el estreñimiento. Se cree que tiene un efecto laxante suave, que puede ayudar a promover las deposiciones e inducir el estreñimiento. Este efecto puede atribuirse a varios compuestos que se encuentran en Cistanche, como los glucósidos y polisacáridos de feniletanoide. Humedecer los intestinos: según el uso tradicional, se considera que Cistanche tiene propiedades humectantes, dirigidas específicamente a los intestinos. Promover la hidratación y lubricación de los intestinos puede ayudar a ablandar las herramientas y facilitar el paso, aliviando así el estreñimiento. Efecto antiinflamatorio: el estreñimiento a veces puede estar asociado con inflamación en el tracto digestivo. Cistanche contiene ciertos compuestos, incluidos glucósidos feniletanoides y lignanos, que se cree que tienen propiedades antiinflamatorias. Al reducir la inflamación en los intestinos, puede ayudar a mejorar la regularidad de las deposiciones y aliviar el estreñimiento.