Metilnaltrexona subcutánea para el tratamiento del estreñimiento inducido por opioides en pacientes con cáncer versus pacientes sin cáncer: un análisis de las variables de eficacia y seguridad de dos estudiosⅢ

Resultados

Pacientes

En la población agrupada, un total de 178 pacientes recibieron metilnaltrexona y 185 pacientes recibieron placebo; El 65,2% (n=116) de los pacientes del grupo de metilnaltrexona y el 61,6% (n=114) de los pacientes del grupo de placebo tenían cáncer. Las características demográficas y de referencia se muestran en la Tabla 1.

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Los pacientes con cáncer tomaban dosis diarias medias más altas de equivalentes de morfina opioide (metilnaltrexona: 180 mg/d; placebo: 188 mg/d) al inicio del estudio en comparación con aquellos sin cáncer (metilnaltrexona: 120 mg/d; placebo: 80 mg/d) . Casi todos (98,6%) los pacientes usaban laxantes al inicio del estudio, con un uso de laxantes similar entre los grupos. No hubo diferencias notables en las puntuaciones de dolor actual y peor entre las poblaciones de estudio al inicio del estudio.

Efecto sobre la laxación En pacientes con y sin cáncer, la metilnaltrexona indujo una respuesta RFL significativamente mayor dentro de las 4 horas posteriores a la primera dosis de tratamiento en comparación con el placebo (P < 0.0001; Figura 1). También se observaron diferencias significativas en RFL después de 2 o más de las primeras 4 dosis del fármaco del estudio (Figura 1B). La probabilidad de tener un RFL dentro de las 4 y 24 horas posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio fue significativamente mayor después del tratamiento con metilnaltrexona tanto en pacientes con cáncer como sin cáncer en comparación con el placebo (Figura 2).

The median times to laxation within 24 hours after the first dose of study medication were 0.96 hours and 22.53 hours in cancer patients who received methylnaltrexone and placebo, respectively (P < 0.0001), and 1.25 hours and >24 horas en pacientes sin cáncer que recibieron metilnaltrexona y placebo, respectivamente (P=0.0002).

Estos datos indican que la mayoría de los pacientes con y sin cáncer que recibieron metilnaltrexona y respondieron al tratamiento lo hicieron dentro de la primera hora después de la primera dosis del fármaco del estudio. El número medio semanal de laxaciones dentro de las 24 horas posteriores a la dosificación fue similar en pacientes con y sin cáncer tratados con metilnaltrexona en la semana 2 del estudio y fue mayor tanto en pacientes con cáncer como en pacientes sin cáncer que recibieron metilnaltrexona versus placebo (Figura 3). Entre los grupos con y sin cáncer, proporciones significativamente mayores de pacientes que recibieron metilnaltrexona versus placebo lograron 3 RFL mayores o iguales por semana en las semanas 1 y 2 del estudio (Figura 4).

Uso de medicamentos de rescate y puntuaciones del dolor

Proporciones más pequeñas de pacientes tratados con metilnaltrexona tanto en el grupo con cáncer como en el grupo sin cáncer requirieron el uso de laxantes de rescate en comparación con los pacientes con cáncer y sin cáncer que recibieron un placebo. Sin embargo, estas diferencias no alcanzaron significación (Figura 5). No hubo cambios significativos en las puntuaciones de dolor actuales desde el inicio hasta el día 7 después de la dosis entre los pacientes tratados con metilnaltrexona o placebo tanto en el grupo con cáncer (P=0.7043) como sin cáncer (P=0.6075) . Entre los pacientes con cáncer, las puntuaciones de dolor actuales fueron 3,6 al inicio y 2,9 el día 7 después de la dosis para los que recibieron metilnaltrexona y 3,5 al inicio y 3,2 el día 7 después de la dosis para los que recibieron placebo.

Las puntuaciones de dolor actual inicial y el día 7 después de la dosis para pacientes sin cáncer fueron de 4,4 y 3,6, respectivamente, entre los que recibieron metilnaltrexona y de 4,{7}} y 3,5, respectivamente, entre los que recibieron placebo. De manera similar, las puntuaciones de peor dolor no fueron significativamente diferentes desde el inicio hasta el día 7 después de la dosis en pacientes con cáncer (P=0.9200) y sin cáncer (P=0.7800) tratados con metilnaltrexona o placebo. Entre los pacientes con cáncer, las peores puntuaciones de dolor fueron 5,1 al inicio y 4,0 el día 7 después de la dosis para los que recibieron metilnaltrexona y 5,2 al inicio y 4,3 el día 7 después de la dosis para los que recibieron placebo. Para aquellos sin cáncer, las peores puntuaciones de dolor al inicio y el día 7 después de la dosis fueron 5,6 y 4,7, respectivamente, para metilnaltrexona y 5,4 y 4,4, para placebo.

Eventos adversos

Overall, slightly higher proportions of cancer patients (methylnaltrexone group: 87.9% [n = 102]; placebo group: 79.8% [n = 91]) versus noncancer patients (methylnaltrexone group: 69.8% [n = 44]; placebo group: 70.4% [n = 50]) experienced TEAEs. Table 2 shows TEAEs occurring in >5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento. Los TEAE que ocurrieron con más frecuencia en pacientes con cáncer que recibieron metilnaltrexona o placebo incluyeron dolor abdominal (24,1% [n=28] y 9,6% [n=11], respectivamente), progresión de la enfermedad (8,6% [n { {9}}] y 14,0% [n=16], respectivamente), y náuseas (14,7% [n=17] y 14,0% [n = 16], respectivamente). Se informaron TEAE similares en la cohorte sin cáncer.

Los EAAT que se produjeron con mayor frecuencia notificados en pacientes sin cáncer que recibieron metilnaltrexona o placebo incluyeron dolor abdominal (17,5% [n=11] y 11,3% [n=8], respectivamente), náuseas (4,8% [n {{ 8}}] y 9,9% [n=7], respectivamente), y diarrea (4,8% [n=3] y 8,5% [n=6], respectivamente). Los EA graves se informaron con mayor frecuencia en pacientes con cáncer tratados con metilnaltrexona (17,2 % [n=20]) en comparación con aquellos sin cáncer (7,9 % [n=5]). EA graves de progresión de la enfermedad (metilnaltrexona, 7,8 % [n=9]; placebo, 11,4 % [n=13]) y progresión de neoplasias malignas (metilnaltrexona, 5,2 % [n=6]; placebo, 10,5% [n=12]) se informaron en pacientes con cáncer.

Otros EA graves que ocurrieron en más de 2 pacientes con cáncer fueron caídas (metilnaltrexona, 0%; placebo, 1,8% [n=2]), compresión de la médula espinal (metilnaltrexona, 0 %; placebo, 1,8 % [n=2]) y disnea (metilnaltrexona, 0%; placebo, 1,8 % [n=2]). Los EA graves que ocurrieron en más de 2 pacientes sin cáncer fueron insuficiencia cardíaca congestiva agravada (metilnaltrexona, 1,6 % [n=1]; placebo, 1,4 %[n=1]) y progresión concomitante de la enfermedad (metilnaltrexona, 3,2 % [n=2]; placebo, 1,4 % [n=1]).

Discusión

Casi dos tercios de los pacientes incluidos en este análisis post hoc conjunto tenían cáncer. Las características iniciales fueron similares entre pacientes con cáncer y sin cáncer, con la excepción de que los pacientes con cáncer recibían una dosis más alta de equivalentes de morfina opioide al inicio. A pesar de esto, junto con varios factores no relacionados con los opioides que podrían contribuir al estreñimiento en pacientes con cáncer (p. ej., disfunción fisiológica relacionada con el cáncer, medicamentos concomitantes, deshidratación, inmovilidad, dieta o causas metabólicas),11 el porcentaje de pacientes que logran una respuesta de laxación fue similar en pacientes con cáncer y sin cáncer y significativamente mayor queplacebo. La metilnaltrexona indujo laxación dentro de las 4 horas posteriores a la administración de la primera dosis en la mayoría de los pacientes con y sin cáncer, frente a menos del 20% de los pacientes que recibieron placebo.

Se obtuvieron resultados similares dentro de las 4 horas posteriores a al menos 2 de las primeras 4 dosis de metilnaltrexona. El efecto laxante de la metilnaltrexona se logró rápidamente en 1 hora entre la mayoría de los pacientes que respondieron. En general, el tiempo hasta la RCF se redujo significativamente después del tratamiento con metilnaltrexona en comparación con el placebo.

El número medio de laxaciones semanales dentro de las 24 horas posteriores a la administración del fármaco del estudio en la semana 2 fue significativamente mayor con metilnaltrexona versus placebo. Entre los grupos con cáncer y sin cáncer, proporciones significativamente mayores de pacientes que recibieron metilnaltrexona versus placebo lograron 3 RFL mayores o iguales por semana en las semanas 1 y 2.

Estos resultados muestran que la metilnaltrexona reduce eficazmente la OIC en pacientes con cáncer, a pesar de la probabilidad de que factores no relacionados con los opioides hayan contribuido al estreñimiento en esta población y apoyan el uso de metilnaltrexona SC en pacientes con cáncer activo que toman opioides para el dolor relacionado con el cáncer.

La respuesta de laxación asociada con la metilnaltrexona disminuyó la necesidad de laxantes de rescate tanto en pacientes con cáncer como sin él. Es importante destacar que no hubo cambios significativos desde el inicio hasta el día 7 después de la dosis en las puntuaciones de dolor actuales o peores para pacientes con cáncer y sin cáncer que recibieron metilnaltrexona o placebo. Estos resultados demuestranque la terapia con metilnaltrexona permitió a los pacientes continuar su tratamiento con opioides sin experimentar un aumento del dolor y al mismo tiempo reducir el estreñimiento.

De acuerdo con estudios previos en pacientes con enfermedades avanzadas, este estudio demostró que la metilnaltrexona fue bien tolerada en pacientes con cáncer y sin cáncer.13,29–31 Los eventos adversos y EA graves ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes con cáncer, probablemente como resultado de su enfermedad subyacente y tratamiento. Aunque los efectos adversos, como dolor abdominal y náuseas, ocurrieron con mayor frecuencia con metilnaltrexona, esto puede deberse a la mayor respuesta de laxación observada con el tratamiento.33 El perfil de efectos adversos de metilnaltrexona no sugiere síntomas asociados con la abstinencia de opioides, lo que confirma el efecto selectivo del fármaco sobre los músculos periféricos. receptores opioides μ.30,31,33

Durante estos estudios se informaron efectos adversos graves de progresión de la enfermedad y progresión de neoplasias malignas en pacientes con cáncer. Es importante señalar que estos pacientes tomaban dosis más altas de opioides al inicio del estudio que los pacientes sin cáncer y que, en pacientes con cáncer avanzado, los receptores μopioides periféricos pueden desempeñar un papel en la progresión de la enfermedad.24,25,34 De hecho, los receptores celulares, animales, y los datos en humanos sugieren que apuntar a estos receptores puede tener potencial como terapia contra el cáncer.17,24,25,35

Con base en esta evidencia, Janku et al examinaron los efectos potenciales de la metilnaltrexona en la supervivencia.24 Los hallazgos revelaron tiempos de supervivencia general significativamente más largos para los pacientes con cáncer tratados con metilnaltrexona versus placebo, y se observaron beneficios aún mayores en aquellos pacientes que tuvieron una respuesta de laxación a la metilnaltrexona. . No se observaron diferencias relacionadas con el tratamiento en la supervivencia general en pacientes sin cáncer.

En conjunto, estos hallazgos pueden sugerir un efecto directo de la metilnaltrexona sobre objetivos tumorales celulares relacionados con los receptores opioides μ periféricos24 que podría resultar en una desaceleración de la progresión de la enfermedad. No está claro si otros factores relacionados con el alivio de la OIC, como los efectos indirectos sobre la función intestinal y la inmunosupresión, pueden estar implicados en la mitigación de la progresión del cáncer.21,22,24,36,37 Además, el estreñimiento puede ser un factor de riesgo de supervivencia reducida en lo que se refiere a afecta a la calidad de vida global de los pacientes21, al estado funcional, incluida la disminución del apetito y el síndrome de anorexia-caquexia21,22, así como al aumento de la permeabilidad intestinal38.

Los datos del análisis post hoc actual no pueden proporcionar conclusiones sobre el efecto de los opioides sobre el cáncer y la supervivencia, pero sí indican que la metilnaltrexona era segura.y eficaz en una población con cáncer avanzado y que no se observaron diferencias en la respuesta de laxación a la metilnaltrexona entre pacientes con cáncer y sin cáncer. Estos resultados preliminares proporcionan una base para una mejor comprensión de los efectos clínicos de la metilnaltrexona en pacientes con cáncer que reciben opioides y ayudan a respaldar estudios futuros de la metilnaltrexona como tratamiento potencial para el cáncer.

Este análisis post hoc tiene algunas limitaciones. Los dos estudios agrupados en este análisis no fueron diseñados inicialmente para comparar los resultados de pacientes con cáncer versus pacientes sin cáncer. Además, los ensayos fueron de corta duración dada la avanzada enfermedad de los pacientes. Se encontró que el efecto de la metilnaltrexona durante una extensión abierta de 10-semanas fue generalmente consistente con el de un ensayo controlado aleatorio de 2-semanas, aunque nuevamente los pacientes no fueron estratificados por cáncer/no cáncer.29 Dada la diagnósticos de enfermedades avanzadas en esta población, estos pacientes estaban inherentemente muy enfermos; Los EA observados durante el estudio podrían atribuirse a una enfermedad subyacente.

Conclusiones

El tratamiento con metilnaltrexona dio como resultado proporciones significativamente mayores de pacientes con cáncer y sin cáncer con OIC que lograron respuestas de laxación dentro de las 4 horas posteriores a la administración en comparación con el placebo. Además, entre los que lograron una respuesta de laxación, la laxación se produjo significativamente más rápido con metilnaltrexona que con placebo y se asoció con una menor necesidad de laxantes de rescate y sin cambios significativos en el dolor.

La metilnaltrexona también fue generalmente bien tolerada en todos los grupos de pacientes. Estos resultados muestran que la metilnaltrexona reduce eficazmente la OIC en pacientes con cáncer y en pacientes sin cáncer, a pesar de los diversos factores no relacionados con los opioides que pueden contribuir al estreñimiento en la población anterior, y respaldan la aprobación y el uso de metilnaltrexona SC para la OIC en pacientes con cáncer activo. tomar opioides para el dolor relacionado con el cáncer.

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