Explorando la prescripción en las reglas y el mecanismo para el infarto cerebral basado en la minería de datos y la farmacología de red

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Resumen

Objetivo: Este estudio pretende explorar las reglas de prescripción deinfarto cerebraltratamiento basado en el famoso libro de prescripciones Qian Jin Yao Fang, y extrajo aún más la prescripción central y predijo los principales componentes activos y objetivos. Métodos: Las prescripciones parainfarto cerebralen "Qian Jin Yao Fang" fueron recogidos. Los datos se analizaron utilizando la plataforma auxiliar de medicina tradicional china V2.5, para explorar las hierbas principales y resumir nuevas recetas. Por último, analizamos el mecanismo de prescripciones básicas parainfarto cerebraltratamiento mediante métodos de farmacología en red. Resultados: mediante minería de datos se obtuvieron 100 prescripciones y 152 tipos de hierbas. Los resultados mostraron que los medicamentos tonificantes de deficiencia representan una gran proporción de la clasificación de medicamentos; Las prescripciones básicas parainfarto cerebralen "Ocean Jin Yao Fang" estaban compuestos por Herba Ephedra (Mahaung), Cinnamomum cassia Presl (Rougui), Panax ginsengC.A.Meyer (Rinchen), Glycyrrhizauralensis Fisch (Gancio), Saposhnikoviadivaricate (Tnucz) Schis-chk (Fangfeng), Aconitum Carmichael Debx (Fuzi) y Ligusticum chuan2xiong Hort (Chuanxiong). Usando análisis de biología de sistemas basados ​​en redes, predijimos 194 objetivos potenciales en las prescripciones básicas parainfarto cerebral. Se obtuvieron 45 dianas clave de las prescripciones básicas en el tratamiento deinfarto cerebral,lo que sugiere que el mecanismo relacionado puede estar estrechamente relacionado con TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS. A través del análisis de Gene Ontology y Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, encontramos que las vías de señalización relacionadas están involucradas principalmente en la vía de señal PI3K-Akt, la vía de señal TNF, la vía de señal AGE-RAGE, etc. Conclusión: Se necesita expulsar el viento y aliviar la superficie y calentar el bazo y el riñón como método de tratamiento deinfarto cerebralen "Qian Jin Yao Fang". Las prescripciones básicas se utilizaron paracerebral infartotratamiento para la interacción multicomponente, multiobjetivo y multicanal, como la vía de señal PI3K-Akt, la vía de señal TNF, la vía de señal AGE-RAGE, etc. Palabras clave: "Qian Jin Yao Fang",infarto cerebral, minería de datos, farmacología de redes

Cistancheposeeneuroprotectorefectos

I. ANTECEDENTES

Qian Jin Yao Fang es un importante trabajo académico de Sun Simiao, un famoso médico de la dinastía Tang, que se centró en el síndrome de diferenciación de órganos y encarnó las ideas de tratamiento y la experiencia de Sun Simiao en el diagnóstico y tratamiento de diversas enfermedades [1].Infarto cerebrales una enfermedad común, que a menudo se caracteriza por coma repentino, hemiplejía, lengua torcida, afasia o afasia y entumecimiento parcial. La incidencia de la enfermedad está aumentando y tiene una tendencia más joven [2]. Sun Simiao tiene una rica experiencia clínica en el tratamiento deinfarto cerebral, que se analiza por separado en "Qian Jin Yao Fang"[3]. Se buscaron las recetas correspondientes en "Qian Jin Yao Fang" con las palabras clave "infarto cerebral", "paranoia", "desventaja del habla" y "malestar oral". Las recetas principales y las reglas de uso de drogas se excavaron utilizando la plataforma auxiliar del chino tradicional. la herencia de la medicina, y los objetivos de la enfermedad de las prescripciones principales fueron analizados por la farmacología de la red, para explorar completamente la importancia farmacológica moderna de Sun Simiao en el tratamiento deinfarto cerebral.

Bo Liu, Zi-Xian Kou

Bo Liu trabaja en la Universidad de Medicina Tradicional China de Tianjin, Tianjin, China

Zi-Xiang Kou trabaja con el Hospital de Trabajo Afiliado de Medicina Tradicional China de la Universidad de Medicina Tradicional China de Tianjin, Tianjin, China

II. MÉTODOS

A. Análisis de prescripción terapéutica en "Qian Jin Yao Fang" parainfarto cerebral

l) Criterios de inclusión y exclusión de recetas: Las recetas sobreinfarto cerebralen "Qian Jin Yao Fang" fueron recogidos. Las prescripciones correspondientes se buscaron en "Qian Jin Yao Fang" con las palabras clave "infarto cerebral", "paranoia", "desventaja del habla" y "malestar moral". Se excluyeron las recetas con medicamentos específicos, las recetas con efectos inciertos, las recetas no orales. Finalmente se incluyó en 100 recetas.

2) Nombres herbales estandarizados: Los nombres de la medicina tradicional china se estandarizaron de acuerdo con la Medicina tradicional china [4] y el Gran Diccionario de Medicina Tradicional China [5].

3) Entrada y procesamiento de recetas: se importaron sucesivamente a Excel 2016 y a la "Plataforma auxiliar de herencia de medicina china V2.5" después de clasificar todas las recetas. Dos investigadores revisaron respectivamente para asegurar la exactitud de los datos.

4) Análisis de minería de datos: este estudio realizó un análisis estadístico sobre la forma de dosificación, la frecuencia de la droga, cuatro caracteres, cinco sabores. tropismo meridiano y tipos de las 100 prescripciones para el tratamiento deinfarto cerebralen "Qian Jin Yao Fang" a través de los módulos "Análisis de datos" e "Informe estadístico" de Excel 2016 y "Plataforma auxiliar de herencia de medicina china V2.5". Además, basado en el método de reglas de asociación , se analizan estadísticamente 100 prescripciones. Según el número de prescripciones, el grado de apoyo fue de 20 y el nivel de confianza de 0,8 [6]. Se obtuvo la prescripción básica y se mostró visualmente en la red. Finalmente, a través de la ley de prescripción entre prescripciones. el grado de correlación fue 8 y el grado de castigo fue 2[7]. Además, la combinación central y la nueva prescripción se obtuvieron utilizando el algoritmo central del análisis de agrupamiento y el análisis de agrupamiento de entropía del sistema complejo.

B.Análisis de la prescripción básica en "Qian. Jin YaoFang" parainfarto cerebral

l) Establecimiento de una base de datos objetivo de medicamentos y enfermedades: la tasa de utilización oral (OB) [8] y el valor farmacocinético (DL) [9] se utilizaron como condiciones limitantes para la detección de los componentes activos en la base de datos en la farmacología del sistema de medicina tradicional china. base de datos y plataforma de análisis (TCMSP)[3], se revisaron los objetivos en las prescripciones principales y se extrajeron los objetivos comunes para formar la base de datos de objetivos de fármacos. En la base de datos OMIM [10], la base de datos Genecard [11] y la base de datos PharmGkb [12], se buscó el objetivo de la enfermedad relevante con "infarto cerebral" como palabra clave y el objetivo de la enfermedad de "infarto cerebral" se formó después de extraer la intersección. El objetivo del fármaco obtenido se asignó al objetivo de la enfermedad. Además, el objetivo de acción directa de la prescripción central en el tratamiento deinfarto cerebralse obtuvo por intersección.

2) Establecimiento de una red de interacción proteína-proteína; El objetivo de interacción directa se importó a la base de datos STRING[13] y la especie se limitó a "humanos". Además, el umbral mínimo de interacción se fijó en 0.95 y se obtuvo la red de interacción de proteínas correspondiente. Además, se analizó la interacción molecular y se registraron el tipo y la puntuación de la interacción proteína-proteína.

3) Análisis de enriquecimiento de las funciones biológicas y las vías relacionadas con las prescripciones del núcleo: se utilizó la herramienta Bioconductor [14] para resolver la energía biológica y la función correspondientes entre sí en el núcleo. Con la ayuda del software R, el umbral P< 0.05="" was="" set.="" the="" enrichment="" analysis="" of="" the="" go(gene="" ontology)biological="" process="" and="" kegg(kyoto="" encyclopedia="" of="" genes="" and="" genomes)signal="" pathway="" was="" carried="" out="" for="" the="" corresponding="" targets.="" besides,="" the="" drawing="" was="">

tercero RESULTADOS

A.Análisis de la forma farmacéutica de prescripción

Las formas farmacéuticas de dosificación incluían recetas que incluían decocción, alcohol, polvo, agente terapéutico, ungüento, píldoras, etc. La decocción es la forma principal, representando alrededor del 61 por ciento del total, como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1 Formas farmacéuticas de prescripción para infarto cerebral

B. Síntomas de los efectos de la prescripción

Los principales síntomas involucrados en 100 prescripciones fueron disforia, disfonía, etc., mediante el análisis de minería de datos con el movimiento desfavorable de una extremidad como principal síntoma, como se muestra en la Tabla 2.

Cuadro 2 Síntomas de infarto cerebral

C. Análisis de frecuencia de la medicina tradicional china

Las recetas sobre infarto cerebral en "Qian Jin Yao Fang" fueron ampliamente utilizadas. Se usaron 152 medicamentos en 100 recetas. El medicamento más utilizado fue Cinnamomum cassia Presl (Rougui). Hubo 18 hierbas cuya frecuencia fue mayor o igual a 20. Los 5 medicamentos principales fueron Cinnamomum cassia Pres (Rougui), Glycyrrhiza uralensis Fisch (Gancio), Saposhmikoviadivaricata (Truc3) Schick (Fangfeng), Ligusticum chuanxiong HorAChuanxiong) y Herba Ephedra ( Mahuang), como se muestra en la Tabla 3.

Tabla 3 Medicamentos con frecuencia mayor o igual a 20 en las prescripciones

D. Clasificación de hierbas

Las hierbas se clasificaron de acuerdo con los efectos de sus síndromes en la "medicina tradicional china"[4]. Los resultados mostraron que se trata principalmente de medicamentos tonificantes de deficiencias, medicamentos para aliviar la superficie y medicamentos para eliminar el calor, como se detalla en la Tabla 4.

Tabla 4 Distribución de las formas de dosificación de las drogas para el infarto cerebral en "Qian Jin Yao Fang

E. Análisis de cuatro Caracteres, cinco sabores y tropismo meridiano de la Medicina Tradicional China

Los cuatro caracteres, los cinco sabores y el tropismo meridiano se analizaron estadísticamente con base en el Gran Diccionario de Medicina Tradicional China (MTC) y el Gran Diccionario de Medicina Tradicional China (Diccionario de Medicina Tradicional China). Entre las 152 drogas, la frecuencia de la medicina caliente fue la más alta (448 veces). Entre los cinco sabores, la frecuencia de la droga de la medicina picante fue la más alta (554 veces). En el tropismo meridiano, las drogas del meridiano del bazo fueron las más importantes con 494 veces, como se muestra en la Figura 1.

F. Combinación de compatibilidad de fármacos y análisis de correlación

Hubo 10 combinaciones de medicamentos de uso común, y las combinaciones de medicamentos más frecuentes fueron "Glycyrrhiza uwalensis Fisch y Cinnamomum cassia Pres!" con una frecuencia de 39, seguido de "Sapashnikvia diver Licata(Truck) Schischk, Cinnamomum cassia Pres!" con una frecuencia de 36 según el análisis de reglas de asociación (ver Tabla 5). Se analizaron las reglas de asociación de drogas de pares de drogas y combinaciones de drogas y las reglas de asociación de drogas con confianza mayor o igual a 0,875 (ver Tabla 6). La extracción de datos mostró que las recetas de infarto cerebral "Ocean Jin Yao Fang" eran: Herba Ephedra, Cimmamomum cassia Presl, Saposhnikovia divaricate (Truck) Schischk, Glycyrrhiza uralensis Fisch, Ligusticuam chuanxiong Hort. Aconitum Carmichael Deuda. El análisis de la regla de prescripción se muestra en la Figura 2.

G. Análisis de nuevas combinaciones

Los pares de fármacos cuyo coeficiente de correlación fue superior a 0.07 se extrajeron utilizando el algoritmo central de análisis de agrupamiento y análisis de agrupamiento de entropía de sistema complejo (Tabla 7). Con base en la combinación principal de medicamentos, se obtuvieron cuatro nuevas prescripciones utilizando el algoritmo de agrupación jerárquica de entropía no supervisada, como se muestra en la Tabla 8.

H. Interacción entre fármacos y dianas de enfermedad

Asigne los 246 objetivos de prescripción básicos obtenidos con 3596 objetivos relacionados con el infarto cerebral para obtener 194 objetivos de intersección, que son los objetivos potenciales de las prescripciones básicas en el tratamiento del infarto cerebral, y dibuje un diagrama de Venn de la enfermedad y los objetivos de los componentes, como que se muestra en la Figura 3. El objetivo de intersección se introdujo en la base de datos STRING para obtener una red de interacción PPI-proteína, que contenía 194 nodos con un coeficiente de agrupamiento local promedio de 0.36 y un valor P de<1.0e-16, as="" shown="">

yo Análisis de ruta de objetivos relacionados

La base de datos DAVID se utilizó para analizar el enriquecimiento de procesos biológicos GO para 45 objetivos clave, con valor P<0.05 as="" the="" cut-off="" point.="" 724="" go="" items="" were="" obtained="" with="" r="" software="" and="" go="" functional="" enrichment="" analysis,="" including="" 680="" biological="" processes="" such="" as="" steroid="" response,="" cell="" response="" to="" chemical="" stress,="" response="" to="" metal="" ions,="" and="" cell="" response="" to="" drugs,="" and="" 680="" items="" composed="" of="" membrane="" raft,="" membrane="" microstructure="" domain,="" membrane="" region,="" neuronal="" cell="" body,="" cyst="" cavity,="" and="" so="" on.="" dna="" binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-like="" protein="" ligase="" binding,="" rna="" polymerase="" ii-specific="" dna-binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-protein="" ligase="" binding,="" phosphatase="" binding,="" protein="" phosphatase="" binding,="" and="" other="" molecular="" functions="" were="" obtained,="" as="" shown="" in="">

Tabla 6 Reglas de Asociación de Medicamentos (Confianza Mayor o igual a 0.875)

Tabla 7 Análisis del coeficiente de correlación de pares de drogas

Tabla 8 Nuevas prescripciones basadas en agrupamiento jerárquico de entropía

Figura 3 Diagrama de Venn de prescripción básica y enfermedad

Figura 4 diagrama de interacción fármaco-diana

Figura 5 Análisis de enriquecimiento GO de los objetivos básicos de prescripción

Figura 6 Análisis de enriquecimiento de KEGG de objetivos básicos de prescripción

De acuerdo con el análisis de enriquecimiento funcional de KEGG, las vías de la prescripción central en el tratamiento del infarto cerebral estaban involucradas principalmente en la vía de señales PI3K-Akt, la vía de señales TNF, la vía de señales AGE-RAGE, la hepatitis B y otras vías de señales. Indicó que los componentes activos de la prescripción básica juegan un papel en el tratamiento del infarto cerebral por múltiples vías, lo que indica que los componentes activos de la prescripción básica juegan un papel en el tratamiento del infarto cerebral por múltiples vías (Figura 6).

IV. DISCUSIÓN

Tratamiento de infarto cerebral, los cuatro personajes son cálidos y los cinco sabores son picantes. Cinnamomum casia Presl. Herba Efedra. Saposhmikovia divaricate(Trucs)Schischk Ligusticum chuanxiong hort y otras drogas son drogas de alta frecuencia, y todos son productos picantes y cálidos en las estadísticas de frecuencia de drogas. Sun Simiao prestó gran atención al uso combinado de formas de dosificación en el tratamiento del infarto cerebral, en el que la decocción es la principal forma de dosificación. La decocción tiene las ventajas de una absorción rápida y una eficacia oportuna ya que el infarto cerebral ocurre con frecuencia rápidamente [15]. Mientras tanto, Sun Simiao también es bueno para usar la preparación de alcohol; ya que el alcohol puede promover el movimiento del qi y la sangre, fortaleciendo la absorción de las drogas [16]. Se enfatiza que el patógeno del viento es una causa importante de infarto cerebral en Chao Yuanfang (Ocean Jin Yao Fang Volumen 8 de Sun Simiao, y Outer Taiwan Secret Essentials de Wang Tao).

En el tratamiento del infarto cerebral, Sun Simiao dio importancia a disipar el viento y aliviar la superficie y prestó gran atención al calor de los órganos. Los resultados de la extracción de datos muestran que los medicamentos tonificantes de deficiencia representan una gran proporción en el análisis estadístico de la clasificación de medicamentos; Al mismo tiempo, Sun Simiao suele utilizar productos tibios como Cinnamomum cassia Presl, Panax ginseng CAMeyer y Acomituam Carmichael Debx para tonificar el bazo y el riñón. Sun Simiao también pone gran énfasis en calentar y tonificar el bazo y los riñones. Otro ejemplo son las cuatro combinaciones principales y las cuatro nuevas prescripciones obtenidas a través del análisis de agrupamiento de entropía. Tomando la prescripción uno como ejemplo, la prescripción se compone de Aconitum carmichgeli. Aconitum Carmichael Debx, Ligusticum chuanxiong Hort, Herba Ephedra y Cinnamomum cassia Presl, que podrían calentar el hígado y los riñones, disipar el frío y nutrir la sangre, y nutrir, mientras disipan el viento y alivian la superficie de Herba Ephedra, promueven la circulación sanguínea y eliminan la estasis sanguínea de Ligusticum chuanxiong Hort, promoción de qi y garantías de dragado.

El análisis de topología de la red PPI obtuvo 45 objetivos clave de las recetas principales en el tratamiento del infarto cerebral, lo que sugiere que el mecanismo relacionado puede estar estrechamente relacionado con los objetivos TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS. TP53 (Tumor Protein P53) es un gen de codificación de proteínas, informó que el eliminador de radicales libres edaravone suprime la apoptosis inducida por rayos X en las células MOLT-4 al inhibir p53 [17. STAT3 es un miembro de la familia de proteínas STAT, sugirió que el tratamiento con melatonina mejora el daño cerebral al menos parcialmente al cambiar el fenotipo de la microglía de una polaridad proinflamatoria a antiinflamatoria de una manera dependiente de STAT3-[18]. La activación de AKTI se ha implicado como un importante contribuyente a la supervivencia neuronal después de una lesión isquémica y se informó que se ha demostrado que numerosos agentes neuroprotectores aumentan la actividad de Akt, lo que sugiere que esta proteína representa un mecanismo importante de recuperación celular después de una lesión [191. MYC es un protooncogén y codifica una fosfoproteína nuclear que juega un papel en la progresión del ciclo celular, los hallazgos actuales proporcionan que la sobreexpresión de SOD1 atenúa la activación de NF. kappa B después de la FCI transitoria en ratones y que la prevención de esta activación temprana puede bloquear la expresión de genes nocivos aguas abajo como MYC, reduciendo así el daño isquémico [20]. FOS (Fos Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Sub-unit) es un gen de codificación de proteínas, se concluye que TMS tiene un efecto terapéutico sobre el infarto cerebral de acuerdo con promover la expresión de FOS de la corteza cerebral en ratas con infarto cerebral. El análisis anterior indica que los objetivos clave predichos son importantes en el desarrollo y la progresión del infarto cerebral.

El enriquecimiento de la función GO y la vía de la señal KEGG de la prescripción central de Sun Simiao para el infarto cerebral se predijeron a través del análisis de la vía de la prescripción central del infarto cerebral. Como se encontró que su función biológica se concentró principalmente en muchos aspectos, como la reacción inflamatoria y la apoptosis. La vía de señal PI3K-Ak es una vía de señal importante para promover la supervivencia de las células nerviosas. Cai Jun y otros[21] confirmó a través de experimentos que el mecanismo protector del cerebro de tonificar la medicina tradicional china en ratas modelo de lesión por isquemia-reperfusión cerebral aguda puede estar relacionado con la regulación positiva de la expresión de AKT, p-AKT en la vía de señal PI3K/AKT y promover la fosforilación de AKT , lo que indica que la medicina tradicional china puede regular las citocinas inflamatorias periféricas. Como consecuencia, puede reducir el edema cerebral y proteger el tejido cerebral. El TNF es una importante citocina proinflamatoria, que se ha demostrado que está estrechamente relacionada con la respuesta inflamatoria tras un infarto cerebral [22]. Zhang Juanli et al [23] confirmaron que los componentes relacionados pueden desempeñar un papel neuroprotector en pacientes con infarto cerebral al regular los objetivos del TNF para inhibir la respuesta inflamatoria y la apoptosis. La vía de señalización AGE-RAGE también es una vía de señalización importante. Algunos estudios han confirmado que puede promover la recuperación neuronal a través de procesos biológicos como la apoptosis y la inflamación, y lograr el efecto del tratamiento del infarto cerebral.

CONCLUSIÓN V

En términos generales, el tratamiento del infarto cerebral de Sun Simiao se obtuvo para disipar el viento y aliviar la superficie, calentar y tonificar el bazo y el riñón a través de los métodos de minería de datos y farmacología en red. El mecanismo de tratamiento puede estar relacionado con una reacción inflamatoria y apoptosis, y muchas vías de señal, como la vía de señal PI3K-Akt, la vía de señal TNF, la vía de señal AGE-RAGE, etc., pueden afectarlo.

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