Factores de crecimiento de fibroblastos: un mecanismo de control del envejecimiento de la piel, parte 2

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Factores de crecimiento y envejecimiento de la piel

La búsqueda de nuevos compuestos para prevenir o mitigar el proceso de envejecimiento se ha convertido en una prioridad en el desarrollo de nuevos activos cosméticos, que ya cuentan con un abanico de opciones en uso, como antioxidantes, retinoides y alfa-hidroxiácidos, antimetaloproteinasas de silicio y antiglicanos [26,27].

Rozman y Bolta [28] y Fitzpatrick y Rostan [29] encontraron que la aplicación tópica de factores de crecimiento resultó en un fotoenvejecimiento mejorado relacionado con la formación de colágeno nuevo, engrosamiento epidérmico y una apariencia clínica mejorada de la piel con una reducción visible de las arrugas. Así, la clase de factores de crecimiento ha despertado el interés de los fabricantes de cosmecéuticos como un prometedor agente antienvejecimiento, debido a estudios que evaluaron su papel reparador de heridas cutáneas a través de la acción sobre la regeneración tisular, que demostraron resultados cosméticos positivos frente al fotoenvejecimiento cutáneo [30]. , convirtiéndose en una clase ampliamente investigada en la última década como agente antienvejecimiento de la piel.

Los factores de crecimiento son proteínas reguladoras que median importantes vías de señalización y actúan en los procesos de regeneración y reparación celular[30].tallo de cistancheActúan a nivel de la membrana celular, activando una cascada bioquímica que promueve la transcripción de quinasas dependientes de ciclinas en el núcleo celular, las principales moléculas intracelulares que controlan el proceso de división celular.

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Los factores de crecimiento actúan principalmente a través de la unión a los receptores de tirosina quinasa (Fig. 1), lo que conduce a la autofosforilación del receptor y la fosforilación posterior de los residuos de serina, treonina y tirosina de proteínas diana específicas como Raf-1, MAPK/Erk quinasa (MEK) y quinasa regulada por señal intracelular-1(ERK)[13]. Estas enzimas inician cascadas de señalización donde cada quinasa activa a la siguiente por fosforilación, induciendo mitosis y división celular y provocando alteraciones en las funciones celulares [31].

Las proteínas Raf-1, MEK y ERK pertenecen a tres familias con diferentes nomenclaturas. ERK es miembro de la familia MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno); MEK (quinasa regulada por señal extracelular) es parte de la familia MAPKK (proteína quinasa activada por mitógeno) que fosforila y activa ERK-MAPK. Raf-1 es de la familia de MAPKKK (proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógeno) fosforilasa y activa MEK-MAPKK [32].

Así, al estimular la proliferación de células como los fibroblastos y los queratinocitos, los factores de crecimiento juegan un papel importante en el proceso de reparación de la piel, induciendo la reepitelización a través del reemplazo de las estructuras de colágeno y elastina desorganizadas y la reposición de la matriz extracelular en la piel envejecida.

El uso de factores de crecimiento es una nueva estrategia antienvejecimiento para rejuvenecer y revertir los signos de la piel fotoenvejecida.beneficios y efectos secundarios de la cistanche tubulosaComprender el papel de los factores de crecimiento en la cicatrización de heridas puede predecir su papel en la remodelación de la infraestructura de la piel y el rejuvenecimiento de la piel [33].

Fig.1. Los FGF se unen a los FGFR, lo que induce la dimerización del receptor, la activación de la cinasa y la transferencia de residuos de tirosina del FGFR. Esto, a su vez, conduce a la adaptación de proteínas adaptadoras y la consiguiente activación de las vías de señalización aguas abajo. El sustrato FGFR2 activado (FRS2) recluta y activa las vías RAS-RAF-MAPK y PI3K-AKT implicadas en la proliferación celular y la actividad antiapoptótica, respectivamente.extracto de cistanche tubulosaLa activación de PKC y la liberación intracelular de Ca2* son inducidas por el reclutamiento y la fosforilación de PLCy, eventos que regulan la motilidad celular.

Cistanche tiene una función anti-envejecimiento

FGF en el Control del Envejecimiento de la Piel

Los miembros de la familia FGF aumentan la proliferación y activación de fibroblastos al estimular la acumulación de colágeno y estimular la división de células endoteliales. Así, los FGF estimulan la angiogénesis, teniendo una función importante en el proceso de reparación celular [6,13].

Los FGF comprenden un grupo creciente de mitógenos polipeptídicos estructuralmente relacionados, que incluye 23 miembros diferentes. Además del FGF ácido descubierto anteriormente (aFGF, FGF-1) y el FGF básico (bFGF, FGF-2) ,la familia también incluye int-2(FGF-3).productos de protooncogenes (FGF-4),FGF-5y FGF-6, así como como factor de crecimiento de queratinocitos (KGF, FGF-7), factor de crecimiento inducido por andrógenos (AIGF,FGF-8), GAF (FGF-9) y FGF-10, entre otros [34].

Con el proceso de envejecimiento, los fibroblastos ven disminuida su actividad y en consecuencia, también se ve afectada la síntesis y actividad de las proteínas que garantizan la elasticidad y resistencia como la elastina y el colágeno. Así, en pieles envejecidas hay una menor producción de colágeno por parte de los fibroblastos y una mayor acción de las enzimas que lo degradan.Reseñas de Cistanche tubulosaEsta falta de equilibrio acelera el proceso de envejecimiento [12,25].

El FGF es una familia que presenta varias formas, dos de las cuales se destacan en el proceso de señalización celular que se correlaciona con el envejecimiento: el factor de crecimiento del ácido fibroblástico (FGF) y el factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF), que afectan el reclutamiento, activación, mitogénesis, migración, y la diferenciación de varios tipos de células. FGF y FGFb son secretados por múltiples tipos de células, como mastocitos, células endoteliales, macrófagos y fibroblastos [35,36].

La mayoría de los FGF tienen un espectro mitógeno muy amplio y realizan diversas actividades, como estimular la proliferación de una variedad de células mesodérmicas, ectodérmicas y en-dodder mal y actuar como factores neurotróficos y angiogénicos in vivo [37]. Un estudio de Werner[34] ha demostrado que FGFa y FGFb estimulan el origen meso, endo y ectodérmico de los fibroblastos, así como la proliferación y diferenciación celular a través de su acción mitogénica.

Los receptores de FGF son tirosina quinasas transmembrana con dos o tres dominios similares a inmunoglobulinas y una región muy ácida en la porción extracelular. Los FGF se unen a los receptores de tirosina quinasa provocando su dimerización e iniciando la cascada de transducción de señales intracelulares [38].cistancheDiferentes miembros de la familia de FGF pueden unirse a los cuatro receptores de FGF conocidos (FGFR1-FGFR4) con diferentes afinidades y pueden actuar de forma complementaria, dando como resultado varios fenómenos biológicos como el desarrollo [39], la diferenciación, migración, supervivencia, división y proliferación celular [40] y cicatrización de heridas [41].

Aunque las funciones de los FGF están bien caracterizadas, sus mecanismos de acción aún no están del todo claros. Se sabe que involucra vías de señalización intercelular y extracelular que pueden estar relacionadas con las vías de cinasas RAS-MAP, PI3K-AKT, PLC-y o STAT. Por lo tanto, la señalización celular de FGF implica interacciones con múltiples vías de señalización celular y mecanismos de retroalimentación complejos[42].

La fosfatidilinositol-3-quinasa/serina-treonina quinasa (PI3K-AKT) son enzimas que actúan en diferentes etapas de la transducción de señales intracelulares. La transducción de señales mediada por PI3K/Akt puede iniciarse al interactuar con tirosina quinasas receptoras o al unirse con la proteína G pequeña, Ras[43]. De esta manera, presentan una función en la regulación de la proliferación, migración, supervivencia y metabolismo celular. , así como en la expresión génica, el flujo de calcio, la respuesta inflamatoria y los reordenamientos del citoesqueleto [44].

La fosfolipasa C- (PLC-y) es una isoforma de la familia PLC y su activación da como resultado la formación de dos productos: inositol 1,4,5-trifosfato y diacilglicerol (DAG). El primero induce cambios en la concentración de Ca2+ libre citosólico (Ca2+). Es importante para la respuesta de agentes como el factor de crecimiento, ya que es responsable de activar las isoformas de la proteína quinasa C; la formación de inositol a su vez está relacionada con el aumento transitorio de Ca2 plus libre intracelular [45]. El primero provoca un aumento transitorio del Ca2+ libre intracelular, mientras que el segundo sirve como activador directo de varias isoformas de la proteína cinasa C y, por tanto, es importante para la respuesta de agentes como los factores de crecimiento.

La familia del factor de transcripción de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) está relacionada con varias vías de señalización de citoquinas, especialmente aquellas que activan el receptor de membrana gp130. A través de la vía de señalización JAK-STAT (Janus-family tyrosine kinase/signal transducer and activador of transcription), muchas citocinas y factores de crecimiento ejercen sus efectos biológicos. Los STAT forman homo y heterodímeros cuando se fosforilan, lo que les permite pasar al núcleo, donde pueden regular la transcripción de genes [46].

Las formulaciones farmacéuticas que contienen factores de crecimiento como el FGF se han convertido, por tanto, en una opción dermocosmética de productos antienvejecimiento, ya que los niveles de factores de crecimiento disminuyen con el avance de la edad, y estos, a su vez, tienen funciones importantes en el reparación de la matriz extracelular [4,13,20].

FGF relacionados con el proceso de envejecimiento

Factor de crecimiento fibroblástico ácido (FGF-1, FGFa) La activación de los FGF promueve efectos que ayudan en el proceso de retraso del envejecimiento. La activación de FGF-1 mejora la elasticidad de la piel e induce la síntesis de colágeno y elastina[4,13,47].Xie et al.[48]aplicaron úlceras de FGFatorat y observaron la proliferación y migración de células epiteliales y el aumento de fibroblastos.

FGF-1 pertenece a una gran familia de factores de crecimiento que se unen a receptores transmembrana con un dominio de tirosina quinasa citoplasmático. FGF-1 es un poderoso mitógeno involucrado en la estimulación de la síntesis y proliferación de ADN de una amplia variedad de tipos de células, incluidos mastocitos, células endoteliales, macrófagos y fibroblastos. Juega un papel importante en varias etapas de desarrollo y morfogénesis, así como en los procesos de angiogénesis y cicatrización de heridas [24]. Por lo tanto, debido a sus funciones mitogénicas, el FGF-1 se ha convertido en un ingrediente activo potencial con una amplia gama de usos en cosmetología dirigidos a varios procesos de regeneración de la piel, estimulando las células meso, endo y ectodérmicas, incluidos los fibroblastos, queratinocitos, macrófagos y células endoteliales.

Un estudio investigó el impacto de FGF-1 en las células de la piel y evaluó las propiedades antienvejecimiento de un FGF-1 modificado genéticamente para mejorar su estabilidad y resistencia a la degradación de la proteasa (Q40P/S47I/H93Grecom-Dinant FGF -1 [rFGF) como agente activo en cosmética [33]. Los resultados mostraron que FGF-1 tiene un fuerte efecto sobre la proliferación celular de queratinocitos y fibroblastos, lo cual fue confirmado por todas las pruebas (in vitro, ex vivo e in vivo) con Q40P/S47I/H93GrFGF{{13} }, lo que sugiere un alto potencial para el uso de esta proteína en productos antienvejecimiento para la piel y en la cicatrización de heridas.

También se obtuvieron efectos positivos en el estudio de Ha y sus colegas [49], quienes establecieron un sistema de expresión escalable para aFGF(RH-FGF1) humano recombinante utilizando expresión transitoria y un vector de replicón de ADN en Nicotiana benthamiana. El estudio evaluó el efecto de los factores de crecimiento sobre el fotoenvejecimiento de la piel inducido por UVB. Los resultados de este estudio mostraron que rh-FGF1 no solo aumentó la viabilidad celular sino también la proliferación celular. El tratamiento también demostró tener un importante efecto protector contra la citotoxicidad inducida por UVB, además de recuperar la cantidad de procolágeno perdido por la radiación. Por lo tanto, se ha demostrado que el rh-FGF1 es altamente beneficioso para la prevención de los efectos oxidativos inducidos por los rayos UVB en las células de la piel, y tiene potencial como agente cosmético y terapéutico que se puede aplicar para prevenir el fotoenvejecimiento.

Factor de crecimiento fibroblástico básico (FGF-2,bFGF) El FGF básico (FGF-2) reduce y previene las líneas de expresión y las arrugas a través de la activación de nuevas células de la piel y estimula la proliferación de células del mesodérmico, ectodérmico, y de origen endodérmico, principalmente fibroblastos y queratinocitos. Todo esto sugiere que el FGF-2 puede ser importante en la modulación de procesos normales como la angiogénesis, la cicatrización de heridas y la reparación de tejidos, así como en la acción antienvejecimiento[4,13,47]. Para desarrollar sus acciones, FGF-2 se une a receptores de tirosina quinasa de alta afinidad, cuya activación conduce a la autofosforilación del receptor y la fosforilación de otros sustratos, lo que puede estimular actividades celulares como la proliferación, la motilidad y la diferenciación [50].

Para proteger el FGF-2 de la proteólisis térmica en la piel envejecida y preservar sus efectos beneficiosos sobre la proliferación de fibroblastos, un estudio evaluó la actividad del extracto de semilla de Hibiscus Abelmoschus como ingrediente protector [51]. Los resultados demostraron que el extracto exhibió una actividad protectora de FGF-2 dependiente de la dosis, lo que permitió la estimulación del recambio celular a través de este factor. En este mismo estudio, Rival et al.[51] evaluaron en 60 voluntarios humanos sanos las propiedades antienvejecimiento del extracto, en un estudio clínico doble ciego controlado con placebo. Se han demostrado mejoras significativas en las arrugas, la textura, la elasticidad y la densidad de la piel, al menos en parte, debido a las propiedades similares al sulfato de heparán de esta planta y la protección de FGF-2 de la degradación térmica. En conclusión, el extracto de semilla de H. Abelmoschus reveló actividad antienvejecimiento al proteger el contenido de FGF-2 presente en la piel humana, para que pueda mantener sus numerosas funciones a favor del rejuvenecimiento de la piel.

En los últimos años, los factores de crecimiento tópicos e inyectables han surgido como interesantes modalidades terapéuticas que pueden aprovecharse con fines estéticos y médicos. Un grupo de investigadores, que también estudió los FGF, tuvo como objetivo evaluar un método in vivo para el rejuvenecimiento de la piel envejecida mediante la inyección directa de FGF intradérmico-2[52]. Se observaron los siguientes efectos rejuvenecedores: mejora de la tersura de la piel, grosor de la piel atrofiada y viscoelasticidad mejorada. Los cambios en la viscoelasticidad antes y después del tratamiento fueron comparables a una diferencia de edad de más de 20 años.

Factor de crecimiento de queratinocitos (FGF-7, KGF)

Ya se han desarrollado algunos productos antienvejecimiento que contienen factores de crecimiento. Un ejemplo es el factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), que es un miembro de la familia FGF. Mientras que la mayoría de los FGF influyen en la proliferación y/o diferenciación de varios tipos de células, el KGF parece actuar específicamente sobre las células epiteliales [34].

Un estudio tuvo como objetivo investigar la eficacia, la tolerancia y el uso de un producto que contiene cicloartenol (un extracto purificado), péptidos antioxidantes y altas concentraciones de tres factores de crecimiento: factor de crecimiento transformante beta 1, factor de crecimiento epidérmico y KGF. Se evaluó la capacidad para reducir los signos visibles del envejecimiento, incluidas las líneas finas y las arrugas, la textura, el tamaño de los poros, la elasticidad, el enrojecimiento, la hidratación y la calidad general de la piel, mediante la observación de signos visibles en fotografías. Los resultados mostraron que dieciocho de los veinte sujetos experimentaron una mejora significativa después de solo 2 semanas de uso para todas las categorías medidas y el 100 por ciento de los sujetos del estudio notaron una mejora en al menos 3 o más de las 8 categorías evaluadas, concluyendo que el producto es efectivo. para personas que buscan una mejora significativa en la apariencia de la piel envejecida [53].

FGF y aplicación cosmética

De acuerdo con la evidencia citada sobre la prevención del envejecimiento cutáneo inducido por factores de crecimiento, se identificaron productos farmacológicos que contienen diferentes tipos de FGF y se enumeran en la Tabla 1.

Conclusión

El uso de factores de crecimiento se está consolidando en el mercado cosmético como una nueva opción terapéutica para prevenir y controlar el proceso de envejecimiento, debido a sus acciones a nivel celular.

proceso de diferenciación. El FGF juega un papel relevante en la terapia antienvejecimiento porque está relacionado con la inducción de la síntesis de colágeno y elastina responsables de la elasticidad y resistencia de la piel, características que se ven disminuidas con el envejecimiento cutáneo, tanto intrínseco como extrínseco. Sin embargo, se necesitan más estudios para comprender completamente los mecanismos de acción de los factores de crecimiento, especialmente el FGF. Una mejor comprensión del funcionamiento de estas sustancias permitiría desarrollar productos farmacológicos más eficaces y seguros con fines estéticos.

Este artículo está extraído de Darízy Flávia Silva, PhD Instituto de Ciencias de la Salud, Departamento de Biorregulación Universidad Federal de Bahía, Avenida Reitor Miguel Calmon S/N, Salvador, Bahía 40110-902 (Brasil) E-Mail darizy.silva@ufba.br