Flavonoides—Regalos naturales para promover la salud y la longevidad

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Resumen:El envejecimiento de los mamíferos va acompañado de la atrofia progresiva de tejidos y órganos y la acumulación de daños aleatorios en el ADN macromolecular, las proteínas y los lípidos. Los flavonoides tienen excelentes efectos antioxidantes, antiinflamatorios y neuroprotectores. Estudios recientes han demostrado que los flavonoides pueden retrasar el envejecimiento y prolongar una vida saludable al eliminar las células senescentes, inhibir los fenotipos de secreción relacionados con la senescencia (SASP) y mantener la homeostasis metabólica. Sin embargo, solo unos pocos estudios sistemáticos han descrito los flavonoides en el tratamiento clínico para el antienvejecimiento, lo que debe explorarse más a fondo. Esta revisión primero destaca la asociación entre el envejecimiento y el daño macromolecular. Luego, discutimos los avances en el papel de las moléculas de flavonoides en la prolongación de la salud y la vida útil de los organismos. Este estudio puede proporcionar información crucial para el diseño y desarrollo de fármacos y aplicaciones clínicas basadas en flavonoides.

Palabras clave:flavonoides; daño macromolecular; lapso de la salud; envejecimiento

1. Introducción

Se cree que el envejecimiento es uno de los factores de riesgo de enfermedades crónicas responsables de la mayor morbilidad, mortalidad y consumo de atención médica en todo el mundo [1,2]. Dichas enfermedades crónicas incluyen aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, la mayoría de los cánceres, diabetes, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar crónica, osteoporosis, artritis, ceguera, demencia y enfermedades neurodegenerativas. El envejecimiento también hará que las personas sean propensas al síndrome geriátrico y a una disminución de la inmunidad y la recuperación física. Estas enfermedades crónicas a menudo ocurren en personas mayores. Al comprender cómo el envejecimiento permite la patología, surgirán nuevas terapias para múltiples enfermedades crónicas, lo que brindará la oportunidad de extender el período de salud humana al abordar el envejecimiento directamente [3]. Por lo tanto, encontrar fármacos antienvejecimiento que cumplan con la seguridad y eficacia del uso a largo plazo siempre ha sido una estrategia importante para la intervención en el campo del envejecimiento.

Los flavonoides son una familia diversa de compuestos fenólicos naturales que se encuentran comúnmente en frutas, verduras, té, vino y hierbas medicinales chinas[4]. Los flavonoides tienen un esqueleto de carbono básico C6-C3-C6 15 compuesto por dos anillos aromáticos y un anillo de pirano Los compuestos flavonoides se dividen en seis subclases según su estructura de carbono y nivel de oxidación, que son flavonas, flavonoles, flavanonas, isoflavonas, flavanoles y antocianinas (Figura 1)[5]. Además de la conocida actividad antioxidante, los flavonoides también poseen actividades antiinflamatorias, vasodilatadoras, anticoagulantes, cardioprotectoras, antidiabéticas, de protección química, neuroprotectoras y contra la obesidad [5]. Estudios recientes han demostrado que los flavonoides también tienen actividades antienvejecimiento adecuadas. Se ha observado que la combinación de quercetina y dasatinib elimina las células senescentes in vitro, mejora la función física y aumenta la vida útil de los ratones in vivo [6]. Más interesante aún, en ensayos clínicos de fase I en pacientes con enfermedad renal diabética [7] e idiopática enfermedad pulmonar [8], se ha demostrado que la administración de dasatinib con quercetina reduce eficazmente la expresión de los marcadores de envejecimiento pl6 y SA- -gal. También se ha descubierto que más flavonoides, como la fisetina y la luteolina, eliminan las células senescentes y tienen efectos antienvejecimiento [9,10]. Sin embargo, el mecanismo antienvejecimiento de los flavonoides aún no se comprende completamente y se necesita más investigación para proporcionar una base para sus aplicaciones clínicas en humanos.

Aquí resumimos los últimos avances en investigación sobre flavonoides con beneficios antienvejecimiento. Se presta especial atención a su efecto sobre el retraso de la acumulación de daño no reparado en la célula al reducir el daño causado por macromoléculas o mejorar la capacidad de reparación de la célula.flavonoidesTambién se discute el papel de los flavonoides en aspectos preclínicos y clínicos. Esto tiene el potencial de proporcionar la información necesaria para el diseño y desarrollo de fármacos basados ​​en estos compuestos y el uso clínico de agentes antienvejecimiento.

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2. La senescencia celular es impulsada por daños no reparados

Aunque la comprensión actual del envejecimiento aún se encuentra en las primeras etapas del descubrimiento genético, la evidencia existente muestra que el envejecimiento humano está impulsado por el equilibrio de los procesos de daño y reparación y se ve afectado por la exposición ambiental y la genética (Figura 2). Una de las características del envejecimiento es su asociación con daño macromolecular. Cuando el organismo no puede reemplazar las células a voluntad o diluir el daño, el daño intracelular se acumula, dañando la célula huésped y otras células, afectando su función y, en última instancia, provocando enfermedades relacionadas con la edad y el propio envejecimiento. Las nueve características del envejecimiento se han resumido [2] y son ampliamente reconocidas por los científicos investigadores del envejecimiento. La inestabilidad genómica, el desgaste de los telómeros, las alteraciones epigenéticas y la pérdida de proteostasis son las principales causas del daño. Los tipos más comunes de daño macromolecular son la proteína del ADN y el daño de los lípidos.

2.1.Daño y reparación del ADN

Se ha pensado que el daño en el ADN es un fuerte candidato como la causa principal del envejecimiento [11]. El daño del ADN incluye modificaciones oxidativas, roturas de cadena simple y doble (DSB) y mutaciones, tanto in vitro como in vivo [12,13]. Muchos estudios han indicado que la acumulación de daños en el ADN está asociada con el envejecimiento [14,15].usos de hesperidinaTambién se establece un sistema completo de reparación del ADN para reparar el daño del ADN en las células. Las principales vías de reparación del ADN en células de mamíferos son la reparación por escisión de bases (BER), la reparación por desajustes (MR), la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y la reparación por rotura de doble cadena (DSBR). Se ha observado que la capacidad de reparar el daño del ADN disminuye. con el envejecimiento[16]. Por lo tanto, el daño del ADN no reparado se acumula aún más durante el envejecimiento. El daño del ADN no reparado puede causar inestabilidad en el genoma e inducir una cascada de señales que conduce a la senescencia o muerte celular y fenotipos de envejecimiento celular relacionados [17,18]. Se han descrito más de 50 trastornos de reparación del ADN que tienen diversos grados de superposición de fenotipos con el envejecimiento, como la neurodegeneración, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares [19].

Figura 2. Diagrama de las principales influencias y mecanismos por los cuales el daño macromolecular induce el envejecimiento. Las agresiones del daño (estrés genotóxico, estrés oxidativo, etc.) en factores genéticos o ambientales dañan las macromoléculas (principalmente ADN, proteínas y lípidos) durante el proceso de envejecimiento, provocando la acumulación de daño intracelular. Al mismo tiempo, la capacidad de reparación de la célula disminuye con el envejecimiento, lo que provoca la acumulación de daño no reparado en la célula. El daño acumulado no reparado puede conducir a mutaciones o aberraciones cromosómicas, lo que lleva a la inestabilidad del genoma. Los telómeros gravemente acortados activan la respuesta de reparación y daño del ADN (DDR) y provocan la senescencia celular. El daño acumulado no reparado afecta la autofagia y el ER-UPR y da como resultado la pérdida de la estequiometría del complejo proteico. La disfunción mitocondrial es impulsada por la privación de NAD más causada por la reparación del ADN nuclear, los defectos de la autofagia mitocondrial inducidos por el daño del ADN y los cambios en la expresión de la polimerasa del ADNmt que afectan la replicación del ADNmt.imperio perdido cistancheEl daño acumulado sin reparar destruye la vía de detección de nutrientes, lo que afecta la reparación y la transducción de señales. El daño acumulado no reparado induce la senescencia celular y conduce al agotamiento de la reserva de células madre a través de la apoptosis inducida por DDR, senescencia, diferenciación prematura y cambios en el nicho de las células madre. La senescencia celular afecta la comunicación de célula a célula a través de citocinas inflamatorias y señales inhibidoras del crecimiento.

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2.2. Daño a las proteínas

Varios factores internos y externos dañan constantemente las proteínas intracelulares. El daño a las proteínas, a su vez, puede afectar innumerables vías intracelulares dada su abundancia. El control de calidad de proteínas (PQC) es fundamental para mantener un proteoma en funcionamiento. La calidad de la proteína está garantizada por el mecanismo de traducción y la actividad de las proteínas auxiliares (incluidas las chaperonas moleculares), mientras que la degradación está controlada por las funciones de autofagia y proteosoma. La acumulación de daño a las proteínas en el proceso de envejecimiento se debe principalmente a (i) la disminución de la fidelidad de la traducción [20,21], (ii) la regulación a la baja de las proteínas chaperonas [22,23] y (iii) la disminución de la actividad del proteasoma [24] y otras factores en la síntesis de proteínas y el control de calidad. Las proteínas dañadas contribuyen al estrés proteostático, la acumulación de proteínas mal plegadas/agregadas y la toxicidad de las proteínas, que agravan aún más la senescencia de las células.

2.3.Daño de lípidos

El daño de los lípidos se debe principalmente a la lipofuscina, una proteína no degradable y un producto de oxidación de lípidos, que se acumula en las células senescentes [25]. La lipofuscina es un lipopigmento autofluorescente formado por lípidos, metales y proteínas mal plegadas, que es especialmente abundante en las células nerviosas, las células del músculo cardíaco y la piel [26]. La lipofuscina se perfila como otro indicador de células senescentes en cultivo e in vivo [27]. ,28]. Los resultados de investigaciones recientes indican que la lipofuscina puede cambiar activamente el metabolismo celular, la muerte celular y la apoptosis en diferentes niveles al inhibir los proteosomas, debilitar la autofagia y la degradación lisosomal, y actuar como un grupo de iones metálicos para causar la generación de ROS [29]. Además, el dispersivo La naturaleza de los depósitos distribuidos por todo el tejido puede apoyar el mecanismo de difusión de la lipofuscina y la siembra de nuevos agregados de lipofuscina [30]. Cabe señalar que la acumulación de daño continúa incluso cuando cesa la división celular y puede continuar durante meses o incluso años.

2.4. Consecuencias moleculares, celulares y sistémicas de la acumulación de daños no reparados

Cuando el daño se acumula, impulsará las decisiones sobre el destino de las células y los eventos relacionados con el envejecimiento. El daño no reparado está estrechamente relacionado con consecuencias moleculares como la estabilidad del genoma, telómeros disfuncionales, alteraciones epigenéticas, homeostasis de proteínas y disfunción mitocondrial intracelular durante el envejecimiento. La evidencia acumulada sugiere que el daño en el ADN es un importante impulsor de los cambios epigenéticos asociados con la edad [31,32]. El daño en el ADN puede causar estrés en la homeostasis de las proteínas al aumentar la detención transcripcional (presión transcripcional) o el ruido de transcripción mediado por mutaciones o epimutaciones. Esto puede afectar el ensamblaje, la estequiometría, el plegamiento correcto y la función de las proteínas y los complejos de proteínas, lo que lleva a un estrés y agregación de proteínas en estado estacionario. La disfunción motora relacionada con la edad y la patología mitocondrial dañada se encontraron en ratones con deficiencia de parkina E3 ubiquitina ligasa, lo que indica que la alteración de la eliminación mitocondrial causada por la deficiencia de parkina puede ser la base de la patología de la enfermedad de Parkinson [33].fracción de flavonoides purificada micronizada 1000 mg usosLa reparación del daño de la DINA en sí misma puede forzar el mecanismo de homeostasis de las proteínas [34]. La comida vegetariana que contiene lipofuscina reduce el rendimiento atlético de las moscas de la fruta jóvenes y acelera la acumulación de proteína modificada por AGE y proteína de carbonilación en los tejidos somáticos y la hemolinfa, lo que reduce significativamente la salud de las moscas de la fruta [35].

El daño a nivel celular impulsa la senescencia celular y agota las reservas de células madre (Figura 2). Los compuestos como la bleomicina, la doxorrubicina o el cisplatino a menudo causan daños irreparables en el ADN e impulsan la senescencia celular [36]. El error de traducción aumentó significativamente en las moscas envejecidas, mientras que el aumento de la fidelidad de la síntesis de proteínas prolongó la vida útil en todas las especies [21] Se ha informado que la lipofuscina es un sello distintivo de las células senescentes [37]. La acumulación de daño en los tejidos también puede afectar el microambiente en el nicho de las células madre o la circulación sistémica de factores que afectan el envejecimiento de las células madre y los órganos. Ha habido informes de la acumulación de daño en el ADN relacionado con la edad en células madre intestinales de Drosophila de edad avanzada [38] y criptas intestinales de ratones [39]. Por lo tanto, el daño a las células acelera la senescencia de las células y las células madre.

La acumulación de daño también afecta el microambiente inmunitario y la detección de nutrientes en el envejecimiento. En C.elegans, el daño en el ADN puede desencadenar una respuesta inmunitaria innata, mejorando la proteostasis y la resistencia al estrés sistémico [40]. La proteína chaperona HSP70 actúa como puente entre la ubiquitina E3 ligasa PDLIM2 y el proteosoma para inhibir la señalización proinflamatoria de NF-kB[41]. Los sistemas de daño y reparación regulan las vías de detección de nutrientes, incluidas las vías mTOR reguladas por ILS, las sirtuinas y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) [42,43]. El sensor de daños en el ADN ATM puede activar la vía AMPK en respuesta a los cambios de energía. mTOR en sí mismo se fosforila transitoriamente después del daño en el ADN de una manera dependiente de ATR (sensor de daño) [4]. El complejo de ubiquitina ligasa GID regula la actividad de AMPK y la vida útil del organismo [45].

En resumen, la acumulación de daño es una de las principales causas de la senescencia celular, el desequilibrio sistémico entre las células y las principales características de la senescencia.

3. Los compuestos flavonoides sirven como agentes antienvejecimiento

En las últimas dos décadas, los flavonoides han llamado la atención como moléculas dietéticas naturales prometedoras para prevenir el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento. De acuerdo con sus diferentes formas de interferir con el envejecimiento, los flayvonoides antienvejecimiento se dividen en flavonoides senolíticos, flavonoides senomorfos y actividad antisenescencia (Tabla 1).

3.1.Flavonoides senolíticos

Las células senescentes y los fenotipos de secreción relacionados con la senescencia (SASP) secretados por ellas son factores esenciales que conducen al envejecimiento de tejidos y órganos [6]. Por lo tanto, los enfoques terapéuticos para matar específicamente las células senescentes pueden prolongar la vida útil y la salud. Los compuestos "senolíticos" pueden matar las células senescentes [75].oteflavonoideLa quercetina es eficaz contra las células endoteliales humanas senescentes en combinación con dasatinib, que es más eficaz para eliminar los MEF senescentes[46], reduciendo la expresión de factores SASP[47]. Además, se ha demostrado que la quercetina más dasatinib mejora la duración de la salud y la esperanza de vida en ratones viejos [6] y mejorar las enfermedades relacionadas con la edad, como las enfermedades cardiovasculares y la degeneración de la articulación temporomandibular [76]. Además, en un ensayo clínico abierto, en tres semanas, la quercetina oral y el dasatinib mejoraron la 6-distancia mínima de caminata, la velocidad de la caminata y la capacidad para levantarse de una silla y acortaron la batería de funciones corporales cinco días después de la prueba. última dosis [5,77].

En un panel de 10 polifenoles examinados, la fisetina fue potentemente senolítica en fibroblastos humanos y murinos senescentes cultivados, mientras que la luteolina tuvo un efecto débil en la eliminación de células senescentes. Fisetin aumentó la esperanza de vida media y máxima de ratones de edad avanzada [9]. En particular, el tratamiento con fisetina redujo significativamente la mortalidad, la senescencia celular y los marcadores inflamatorios y aumentó los anticuerpos antivirales cuando el coronavirus de ratón relacionado con el SARS-CoV-2-se expuso a patógenos de ratón antiguos [78]. Como la fisetina tiene un buen efecto contra los factores inflamatorios, se ha utilizado en la investigación clínica para aliviar la disfunción de COVID-19 y la respuesta inflamatoria excesiva en los ancianos (NCT0453729). Burton et al. mostró que la luteolina redujo significativamente la proporción de microglia teñida para IL-1 e IL-6 en ratones adultos tratados con LPS [10]. 3.2.Flavonoides senomorfos

Los senomorfos se refieren a compuestos y suplementos dietéticos que pueden restringir los fenotipos asociados a la senescencia al suprimir explícitamente el SASP o el secretor proinflamatorio. Los resultados de investigaciones recientes también muestran que los flavonoides apigenina, kaempferol y 4,4'dimethoxychalcone también tienen tales efectos "xenomórficos" (Tabla 1). La apigenina pertenece a la subclase de flavonoides de las flavonas y retrasa el proceso de envejecimiento al activar la vía Nrf2 [79]. La apigenina inhibe parcialmente la SASP al inhibir la señalización de IL-1a en líneas celulares de fibroblastos humanos a través de IRAK1 e IRAK4, p38-MAPK y NF-kB[49]. El kaempferol es un flavonol e inhibió significativamente la expresión de IL-6, IL-8 e IL-1b, pero no afectó considerablemente la senescencia en sí misma en las células BJ senescentes inducidas por bleomicina. Un estudio de mecanismos celulares mostró que el kaempferol en células BJ senescentes podría estar mediado, al menos en parte, por la interferencia con la señalización de IRAK1/IkBa/NF-kB p65 [50,80].

3.3. Otra actividad antisenescencia de los flavonoides

Además, se ha demostrado que un número cada vez mayor de flavonoides retrasa el proceso de envejecimiento. Como se muestra en la Tabla 1, estos compuestos incluyen varios subconjuntos de flavonoides. El flavonoide 4,4'-dimethoxychalcone (DMC) se deriva de Angelica keiskei Koizumi, una planta con efectos que promueven la longevidad y la salud en la medicina tradicional china. DMC extiende la vida útil de la levadura, los gusanos y las moscas y desacelera la senescencia de los cultivos de células humanas a través de los factores de transcripción GATA para inducir la autofagia [51].

La naringenina y la nobiletina se encuentran ampliamente en los frutos de las plantas Citrus L. de la familia Rutaceae. Ambos tienen efectos antioxidantes y pueden reducir las ROS en las células senescentes. Además, la naringenina tiene un impacto significativo en la reducción de los marcadores cardiovasculares de daño causado por el envejecimiento [52]. El experimento de análisis de vida útil en Drosophila mostró que el tratamiento con 400 um/L de naringenina podría prolongar la vida útil hasta en un 22,62 % [53]. Sin embargo, el papel de la nobiletina es principalmente en la regulación del metabolismo energético anormal. La nobiletina se dirige a los receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoide (ROR) para remodelar la expresión génica circadiana y metabólica, mejorando el ritmo circadiano y previniendo el síndrome metabólico [66]. Además, se ha informado que los ROR de nobiletina optimizan la respiración mitocondrial del músculo esquelético y promueven el envejecimiento saludable en ratones con dieta rica en grasas [67].

La genisteína es una isoflavona derivada de los productos de soya. La genisteína induce la autofagia para reducir la senescencia celular en las células del músculo liso vascular [55]. La genisteína redujo los aumentos relacionados con la edad en la actividad de NF-kB y la expresión génica proinflamatoria dependiente de NF-KB in vivo en ratas; por lo tanto, puede usarse como un compuesto antiinflamatorio [56]. También se han informado efectos de antisenescencia para la epicatequina. La epicatequina induce la reversión de la senescencia de las células endoteliales y mejora la función vascular en ratas [63]. Se ha observado que la suplementación con epicatequina mejora la tasa de supervivencia de ratones de edad avanzada y los fenotipos relacionados con la edad, como la degeneración del músculo esquelético [64] y la disfunción cerebral [65].

La miricetina y la dihidromiricetina se producen en varias plantas, particularmente en algunas frutas y verduras de consumo común (fresas, uvas). Han sido aprobados como complementos alimenticios en Europa y Estados Unidos. Los experimentos de supervivencia muestran que ambos compuestos prolongan la vida [58,60]. Curiosamente, se ha informado que la miricetina y la dihidromiricetina tienen efectos contra la DA [81].

La rutina, un compuesto glucósido flavonoide natural, ha revelado un amplio efecto antienvejecimiento. La rutina puede inducir la autofagia para extender la vida útil de Drosophila tratada con HDF [68] y también puede mejorar de manera efectiva la disfunción metabólica asociada con el envejecimiento mediante la regulación de la vía de señalización IIS [69]. Además, la administración de rutina reduce la expresión de ROS y citocinas proinflamatorias (TNF- e IL-1 ) en las células neuronales, lo que puede prevenir el desarrollo de la EA y proteger el envejecimiento cerebral o ralentizar el proceso neurodegenerativo[70].

La hesperidina es un glucósido de flavanona derivado de los cítricos que se ha descubierto que posee varias propiedades farmacológicas, incluidas las antioxidantes, reductoras del colesterol y antiinflamatorias. La aplicación tópica de hesperidina puede mejorar las anomalías funcionales de la epidermis envejecida, incluida la función de barrera de permeabilidad epidérmica anormal, la diferenciación epidérmica, la producción de lípidos y la acidificación del estrato córneo [82]. La hesperidina regula al alza Nrf2 y reduce las ROS, lo que prolonga significativamente la vida replicativa de la levadura [71]. El tratamiento con hesperidina también protegió eficazmente los corazones de ratas ancianas al aumentar el nivel de proteína de Nrf2 y aumentar la actividad de los antioxidantes enzimáticos [72]. Además, algunos otros flavonoides cítricos como la naringina, la hesperetina y la neohesperidina también han mantenido la eliminación de ROS y las posibles actividades antienvejecimiento en la levadura [83].

Las teaflavinas se derivan de la conversión de catequinas por polifenol oxidasa y peroxidasa endógenas durante la producción de té negro [84]. Los estudios han demostrado que la teaflavina puede retrasar la proliferación excesiva de células madre intestinales, prevenir la disbiosis intestinal e inhibir la activación de la vía de señalización Imd, prolongando así la vida útil de Drosophila. Al mismo tiempo, la teaflavina es eficaz para prevenir la colitis inducida por DSS en ratones [73]. Además, la teaflavina puede proteger contra la senescencia celular inducida por el estrés oxidativo mediante la activación de Nrf2 en un modelo de osteoartritis en ratones [85]. Además, el tratamiento de ratones de mediana edad con teaflavina 3-galato redujo la senescencia en las células madre neurales hipotalámicas al tiempo que mejoró la patología relacionada con la senescencia [74].

En resumen, los flavonoides con efectos antienvejecimiento son diversos tanto en sus tipos como en sus modos de acción. Las moléculas de la misma subclase también tienen objetivos antienvejecimiento, lo que demuestra que se necesita una investigación más detallada para revelar sus respectivos mecanismos reguladores.

4. Beneficios de los flavonoides para atenuar los daños causados ​​por el envejecimiento

Debido al importante impacto del daño sobre el envejecimiento celular y sistémico, la eliminación o reparación del daño ayudará a restablecer el estado de equilibrio de la reparación del daño y, por lo tanto, ralentizará la tasa de envejecimiento. Muchos hallazgos sugieren que los flavonoides juegan un papel esencial en la reducción del daño y la reconstrucción de la homeostasis de los tejidos, como se muestra en la Figura 3.

Los flavonoides pueden reducir el daño celular causado por una variedad de daños. La quercetina protege a los glóbulos rojos del estrés oxidativo y la genotoxicidad in vitro [86]. La quercetina también puede proteger a las células del estrés de las proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico [87] La ​​genisteína puede revertir significativamente el mal plegamiento de la proteína N-CoR inducida por PML-RAR al inhibir la unión selectiva dependiente de la fosforilación de N-CoR y PML- RAR [88]. El kaempferol [89] y la apigenina [90] pueden alterar la proteína asociada con el sitio de entrada del ribosoma interno (IRES) para limitar la infección viral e inhibir las actividades de traducción impulsadas por el IRES viral. De esta manera, los flavonoides pueden reducir el daño celular desde la fuente. Muchos flavonoides pueden actuar sobre el daño del ADN de varias maneras. Los flavonoides luteolina, naringenina y rutina atenúan eficazmente el daño del ADN inducido por UVB in vitro [91] e in vivo [92]. Se ha informado que la quercetina revierte eficazmente el estrés oxidativo y el daño del ADN mediados por 1,2-dimetilhidrazina al actuar sobre la vía de señalización NRF2/Keapl en ratas [93]. Recientemente, se informó que las nanocápsulas que contienen dihidromiricetina tienen un factor de protección solar (SPF-DNA) del 50 por ciento contra el daño del ADN causado por los rayos UVB.

radiación y 99,9 por ciento de protección contra la inducción de daños en el ADN [94]. También se encontró que la epicatequina protege contra el daño del ADN inducido por N-nitrosodibutilamina (NDBA) y N-nitrosopiperidina (NPIP) en células de hepatocarcinoma humano [95]. La epicatequina miricetina activa la reparación de la ruptura de la doble hebra del ADN no homólogo en las células del intestino delgado humano [96]. Por lo tanto, los flavonoides pueden reducir el daño del ADN y mejorar la capacidad de reparación del ADN de las células, reduciendo así la acumulación de daño no reparado.

Se cree que el daño oxidativo desempeña un papel clave en los procesos patológicos relacionados con el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad, y sus mecanismos bioquímicos subyacentes se han dilucidado en detalle [2,97]. La capacidad antioxidante es una actividad importante de los flavonoides. En las células APRE-19, la dispersión sólida de apigenina aumenta la expresión de enzimas antioxidantes y aumenta la autofagia a través de la vía Nrf2, lo que inhibedaño oxidativo retiniano [98]. En un modelo de envejecimiento natural en ratas, la fisetina reduce significativamente los prooxidantes y aumenta el nivel de antioxidantes para combatir el estrés oxidativo inducido por el envejecimiento [99]. La dihidromiricetina puede reducir el daño oxidativo de las células endoteliales de la vena umbilical humana inducido por el nitroprusiato de sodio mediante la activación de la vía de señalización PI3K/Akt/FoxO3a [100]. La nobiletina atenúa las ERO inducidas por palmitato y la disfunción mitocondrial en células cultivadas de hígado de ratón alfa 12 [101]. Además, se ha observado que la naringenina [102], la luteolina [103], la genisteína [104], el canferol [10.5] y la quercetina [106] inhiben el daño oxidativo de diversas maneras. Por lo tanto, los flavonoides pueden eliminar el daño oxidativo en las células senescentes y ayudar a las células a superar el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Los flavonoides también están involucrados en el proceso de reducción y eliminación del daño a las proteínas. La epicatequina regula al alza el factor de elongación de la traducción eucariota 1A (eEF1A) a través del receptor de laminina de 67 kDa [107]. El tratamiento con fisetina de los preadipocitos redujo la fosforilación de la proteína ribosomal S6 quinasa1 (S6K1) de 70 kDa. La nobiletina bloqueó significativamente la activación de la señalización Akt/mTOR e inhibió significativamente la fosforilación de S6K1 y la proteína 1 de unión al factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (4EBP1)[108]. S6K fosforilado se dirige a elF4B y la proteína ribosómica S6 (RPS6). Al mismo tiempo, 4EBP se une al factor de iniciación eucariota 4E (eIF4E) en la interfaz de interacción eIF4E-eIF4G para evitar que forme el complejo de iniciación de la traducción [109], lo que afecta la fidelidad de la traducción.

La quercetina puede silenciar específicamente el nivel de expresión de HSP70. Estudios previos han demostrado que los inhibidores de HSP90 tienen actividad senolítica [10]. La luteolina puede aliviar los cambios patológicos y los síntomas de la psoriasis al revertir los efectos de la expresión de IFN-y y HSP90 y la secreción exosomal, regulando la proporción de células inmunitarias e inhibiendo la psoriasis. La miricetina interfiere con la unión de HSP90 y el receptor Ⅱ de TGF-, evitando así la activación de los fibroblastos. Esto indica que los flavonoides también pueden regular la actividad de las moléculas chaperonas. La actividad del proteasoma y la autofagia son partes importantes del control de calidad de las proteínas y una forma significativa de eliminar las proteínas dañadas. Se informa que la miricetina elimina la agregación de proteínas neurodegenerativas al regular al alza el mecanismo de degradación del proteasoma [111]. La quercetina y la rutina son reguladores positivos del factor de transcripción Nrf2, que potencia la expresión de las subunidades catalíticas del proteasoma en las neuronas[112]. Fisetin promueve la supervivencia de las células nerviosas al mejorar la actividad del proteasoma cuando se retiran los factores tróficos [113]. Informes relacionados indican que todos los flavonoides enumerados en la Tabla 2 están involucrados en la regulación de los niveles de autofagia[114-121]. En resumen, los flavonoides pueden mejorar el control de calidad de las proteínas de varias maneras, reduciendo así el daño a las proteínas.

La eliminación de la lipofuscina en las células da como resultado una reducción del daño de los lípidos, que a menudo va acompañado de una mejora de la patología relacionada con el envejecimiento. Los estudios antienvejecimiento con flavonoides han demostrado que también pueden minimizar la lipofuscina en las células. Varios estudios han demostrado que el kaempferol, la miricetina, la naringina y la quercetina pueden reducir significativamente la acumulación de lipofuscina en C. elegans, un marcador del envejecimiento [58,122,123]. Sin embargo, la rutina y la fisetina, que también prolongan la vida útil de los nematodos, no pueden retrasar la acumulación de lipofuscina en las células [122,123]. La quercetina también puede inhibir el desarrollo de la autofluorescencia relacionada con la lipofuscina en células senescentes[124]. Además, la acumulación de lipofuscina está estrechamente relacionada con la función mitocondrial y el metabolismo de los lípidos [30]. Los flavonoides regulan la función mitocondrial; por ejemplo, la luteolina aumenta la respiración mitocondrial en las neuronas primarias [125]. Los flavonoides pueden reducir la lipofuscina en las células y afectar los procesos relacionados con la producción de lipofuscina.

Colectivamente, los flavonoides reducen efectivamente el daño de las macromoléculas de ADN, proteínas y lípidos al reducir las agresiones del daño. Al mismo tiempo, pueden mejorar la capacidad de reparación o eliminación de daños, reduciendo así significativamente la tasa de acumulación de daños no reparados en las células. Debido al importante papel del daño no reparado en la inducción de la senescencia celular, las células o los tejidos pueden beneficiarse de los efectos anti-daño de los flavonoides.

5. Aplicaciones clínicas de los flavonoides sobre el envejecimiento

Como se mencionó anteriormente, los resultados preclínicos han demostrado que los flavonoides tienen efectos beneficiosos para atenuar la senescencia celular. Estos efectos beneficiosos de los flavonoides podrían aplicarse a los humanos y actualmente se están probando en ensayos clínicos (Tabla 2). La quercetina senolítica más dasatinib y fisetina se han utilizado en el tratamiento clínico de la osteoporosis, la enfermedad renal diabética, la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Cabe destacar que la fisetina se ha incluido en varios estudios clínicos para mejorar la salud de la población anciana con COVID-19. Además, dos estudios clínicos sobre la eficacia de la fisetina en la reducción de marcadores de fragilidad e inflamación, resistencia a la insulina, y la reabsorción ósea en los ancianos también están siendo reclutados. Rara vez se llevan a cabo otras investigaciones clínicas relacionadas con los flavonoides y el envejecimiento, y solo la genisteína ha completado los ensayos clínicos en la enfermedad de Alzheimer y el síndrome metabólico. La rutina y la vitamina C también se han incluido en estudios clínicos para la diabetes mellitus tipo 2.

En resumen, aunque la senoterapia que consiste en flavonoides se ha incluido en la investigación clínica sobre estados de envejecimiento y enfermedades relacionadas con el envejecimiento, todavía no hay resultados experimentales definitivos. La seguridad y los posibles efectos secundarios del uso a largo plazo de los flavonoides como fármacos antienvejecimiento también deben tenerse en cuenta en futuras investigaciones clínicas.

6. Observaciones finales

Los flavonoides se pueden utilizar como fármacos senolíticos para eliminar las células senescentes de los tejidos, mejorar los fenotipos fisiológicos relacionados con el envejecimiento y actuar como "xenomórficos" para inhibir la inflamación y la senescencia inmunitaria causadas por las SASP. En los últimos años, muchos flavonoides también han surgido como agentes antienvejecimiento. Por ejemplo, la nobiletina puede tener un efecto antienvejecimiento al inhibir que la proteína ROR regule el ciclo del ritmo circadiano. Al mismo tiempo, muchos estudios han demostrado que los flavonoides pueden eliminar el daño de las macromoléculas en las células, mejorar la capacidad de reparación del ADN y mejorar el nivel de control de calidad de las proteínas, reduciendo así la senescencia celular y mejorando el envejecimiento sistémico. Debido al papel central del daño macromolecular en el envejecimiento, la terapia con flavonoides será una estrategia eficaz contra el envejecimiento. Además, los flavonoides quercetina y fisetina se han incluido en una variedad de estudios clínicos sobre estados relacionados con el envejecimiento. Estos estudios preclínicos y clínicos sobre los flavonoides para retrasar el envejecimiento proporcionan una base de datos importante para aplicar los flavonoides en el tratamiento del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

Aunque muchos estudios han revelado los efectos beneficiosos antienvejecimiento de los flavonoides, se debe prestar atención al hecho de que los flavonoides que se usan actualmente tienen una toxicidad poco clara y efectos secundarios del uso continuo a largo plazo, baja solubilidad, metabolismo rápido y absorción deficiente de la dieta. flavonoides en el tracto gastrointestinal, lo que dificulta su potencial farmacológico. Afortunadamente, el uso de formulaciones de flavonoides basadas en nanopartículas puede mejorar significativamente la farmacología de los flavonoides [126]. Tenemos razones para creer que con más descubrimientos de investigación, los flavonoides de productos naturales inevitablemente enriquecerán nuestra biblioteca de herramientas antienvejecimiento de manera más poderosa y brindarán opciones alternativas para el desarrollo y la aplicación de medicamentos clínicos antienvejecimiento.

Este artículo está extraído de Int. J. Mol. ciencia 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms