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Cistanche tiene efecto anti-envejecimiento

Mikhail V. Blagosklonny

1 Biología del estrés celular, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, EE. UU.

Correspondencia a: Mikhail V. Blagosklonny, correo electrónico: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org o blagosklonny@rapalogs.com

Palabras clave: esperanza de vida, longevidad, rejuvenecimiento, salud, enfermedades

Recibido: 17 de febrero de 2017 Aceptado: 30 de abril de 2017 Publicado: 22 de mayo de 2017

Derechos de autor: Blagosklonny et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia de atribución Creative Commons (CC-BY), que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se mencione el autor original y la fuente.

Cistanche tiene un efecto antienvejecimiento.

RESUMEN

Los inhibidores de mTOR, incluidos los rapálogos clínicamente disponibles como la rapamicina (Sirolimus) y Everolimus, son gerosupresores que suprimen la senescencia celular. La rapamicina retrasa el envejecimiento y prolonga la vida útil en una variedad de especies, desde gusanos hasta mamíferos. Los rapálogos pueden prevenir enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer, la aterosclerosis, la obesidad, la neurodegeneración y la retinopatía, y potencialmente rejuvenecer las células madre, la inmunidad y el metabolismo. Aquí, sugiero además cómo la rapamicina se puede combinar con metformina, inhibidores de la señalización de la angiotensina II (losartán, lisinopril), estatinas (simvastatina, atorvastatina), propranolol, aspirina y un inhibidor de la PDE5. Combinaciones racionales de estos fármacos con ejercicio físico y unantienvejecimientodieta (fórmula Koschei) puede maximizar suantienvejecimientoefectos y disminuir los efectos secundarios.

En un principio, el descubrimiento de laantienvejecimientopropiedades de la rapamicina fue recibido con escepticismo porque desafió el dogma de que el envejecimiento es un declive impulsado por el daño molecular causado por los radicales libres. A estas alturas, se ha demostrado que la rapamicina es un fármaco antienvejecimiento. Por el contrario, los antioxidantes fallaron en los ensayos clínicos [1-9] y el dogma se hizo añicos [1, 2, 10-18]. En la última década, laantienvejecimientoSe han confirmado los efectos de la rapamicina. Las dosis y los programas antienvejecimiento se pueden extrapolar de los estudios en animales. Las dosis bien toleradas con efectos secundarios mínimos pueden deducirse en función del uso clínico de los rapálogos. Tan óptimoantienvejecimientose pueden sugerir dosis/programas. Dado que la rapamicina prolonga constantemente la vida útil máxima en ratones, es probable que la rapamicina permita a la humanidad batir el récord actual de longevidad humana, que es de 122 años. Sin embargo, la rapamicina no prolongará la vida tanto como desearíamos.

Ahora es el momento paraantienvejecimientocombinaciones de drogas. Por ejemplo, la metformina actualmente está siendo readaptada como unantienvejecimientoagente. Varios otros medicamentos existentes pueden ser reutilizados. Ahora podemos diseñar una fórmula antienvejecimiento, utilizando fármacos disponibles para uso humano. Sin embargo, primero debemos discutir el vínculo entre el crecimiento, el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad.

MTOR: del crecimiento al envejecimiento

Se predijo teóricamente que la estimulación de las vías mitogénicas/de crecimiento en células detenidas o inactivas debe conducir a la senescencia [19]. Esta conversión de quiescencia a senescencia se llama geroconversión [20- 22]. La senescencia celular es un crecimiento inútil, una continuación del crecimiento celular cuando se restringe el crecimiento real [21, 23, 24]. La estimulación del crecimiento de las células detenidas provoca su hipertrofia e hiperfunciones (por ejemplo, fenotipo hipersecretor o SASP en fibroblastos senescentes).

Esto se puede aplicar al envejecimiento del organismo. Cuando se completa el crecimiento del desarrollo, mTOR (objetivo de la rapamicina en mamíferos) y algunas otras vías de señalización impulsan el envejecimiento del organismo [1, 15, 25, 26]. Estas vías estimulan las funciones celulares, lo que lleva a hiperfunciones (por ejemplo, hipertensión). Las hiperfunciones secundarias pueden conducir a la pérdida de funciones [1, 27]. La teoría de la hiperfunción vincula el crecimiento, el envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad [1]. La supresión del envejecimiento previene o retrasa las enfermedades relacionadas con la edad [17, 28-30].

Las enfermedades relacionadas con la edad son manifestaciones del envejecimiento avanzado

Las patologías y condiciones relacionadas con la edad incluyen la aterosclerosis, la hipertensión, la osteoporosis, la obesidad, la resistencia a la insulina y la diabetes tipo II, el cáncer, la degeneración macular, las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, así como la menopausia en las mujeres, y muchos cambios en la apariencia que no se denominan enfermedades. (calvicie, por ejemplo) y presbicia (una condición que se parece a la miopía). El accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio, la fibrilación cardíaca, la fractura de cadera, la insuficiencia renal y de otros órganos son consecuencias de la patología relacionada con la edad [17, 28, 31].

En resumen, las enfermedades relacionadas con la edad son tanto manifestaciones del envejecimiento avanzado como causas de muerte. El envejecimiento es la suma de enfermedades, síndromes y síntomas relacionados con la edad que van desde las arrugas y la presbicia hasta los accidentes cerebrovasculares y las metástasis del cáncer. Por supuesto, las enfermedades relacionadas con la edad pueden ocurrir en pacientes jóvenes con predisposición genética o debido a peligros ambientales. Sin embargo, cada una de estas enfermedades se desarrollará en el organismo que envejece, incluso sin predisposiciones ni peligros, si el organismo vive lo suficiente. Dado que el envejecimiento no está programado, estas enfermedades se desarrollan a diferentes velocidades. Por ejemplo, la menopausia (en las mujeres) y la presbicia se desarrollan rápidamente y afectan a todos los seres humanos que envejecen. Considerando que, la enfermedad de Alzheimer se desarrolla lentamente y una persona mayor puede morir de cáncer o accidente cerebrovascular antes de que se desarrolle la enfermedad de Alzheimer [17, 28].

En resumen, los animales mueren por enfermedades relacionadas con la edad, que son manifestaciones del envejecimiento avanzado (Figura 1). Si un fármaco retrasa TODAS las enfermedades relacionadas con la edad, es un fármaco antienvejecimiento clásico porque prolongará la vida al retrasar las causas de muerte.

¿Qué son (y no son) los medicamentos antienvejecimiento?

Tanto la insulina como la metformina se usan para tratar la diabetes tipo II. La insulina puede salvar a un paciente en coma diabético. La metformina no haría tal milagro. Sin embargo, la insulina no puede prevenir la diabetes, mientras que la metformina sí. La insulina también puede acelerar algunas enfermedades, mientras que la metformina las desacelera. (Ver la sección de metformina para referencias). La insulina puede fomentar el cáncer y la obesidad. La metformina previene el cáncer y disminuye la obesidad. La insulina activa la vía mTOR, una vía clave del envejecimiento. La metformina inhibe indirectamente la vía mTOR. La insulina es un fármaco que favorece el envejecimiento, mientras que la metformina es unantienvejecimientodroga.

Criterios de potencialantienvejecimientodrogas

1. Un fármaco que prolonga la vida útil en organismos modelo, preferiblemente en mamíferos.

2. Un fármaco que previene o retrasa varias enfermedades relacionadas con la edad en los mamíferos.

3. Un fármaco que suprime la geroconversión celular de la quiescencia a la senescencia

Estos criterios se superponen entre sí. Si una intervención prolonga la vida, debe retrasar las enfermedades relacionadas con la edad. Los animales mueren de enfermedades relacionadas con la edad. Por ejemplo, la restricción calórica (CR) retrasa todas las enfermedades del envejecimiento y prolonga la vida. Se puede decir que CR extiende la vida al retrasar las enfermedades. Se puede decir que la RC retrasa las enfermedades al ralentizar el envejecimiento. Ambas interpretaciones son correctas. Por cierto, CR desactiva la vía de detección de nutrientes, conocida como TOR (Target ofRapamycin) [32]. De acuerdo con los 3 criterios, la rapamicina y otros rapálogos son los últimosantienvejecimientodrogas

Rapalogs: rapamicina (sirolimus/rapamune) y everalimus

Los rapalog incluyen rapamicina, conocida en la clínica como Sirolimus o Rapamune, everolimus, temsirolimus (un profármaco de rapamicina) y deforolimus (Ridaforolimus). Los rapalogs son medicamentos recetados que toman los receptores de trasplantes de órganos y los pacientes con cáncer.

1. La rapamicina prolonga la vida útil en ratones [33-45] en dosis que no tienen efectos secundarios notables [46-59].

2. Los rapálogos previenen enfermedades relacionadas con la edad en ratones, así como en otros mamíferos, incluidos primates no humanos y humanos. Como ejemplos: la rapamicina previene la aterosclerosis [60-64], la neurodegeneración y la retinopatía [65-67] y la cardiopatía [68] en roedores. Los rapalog previenen el cáncer en ratones y humanos [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. La rapamicina reduce la obesidad en ratones y humanos [87-89]. Como se predijo [1], los rapálogos rejuvenecen la inmunidad, mejoran la respuesta inmune en ratones envejecidos [90] y humanos [30, 91, 92]. La prevención de todas las enfermedades relacionadas con la edad mediante rapálogos se discutió en detalle [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93- 95],

3. Los rapálogos suprimen la geroconversión celular desde la quiescencia hasta la senescencia [20-23, 90, 96-110].

4. La rapamicina suprime el envejecimiento, las patologías relacionadas con la edad en organismos modelo: la levadura [111, 112], la mosca [113-118] y el gusano [119].

Según todos los criterios, los rapálogos sonantienvejecimientodrogas Es importante destacar que los rapálogos tienen efectos secundarios mínimos, que se pueden revertir [120-122]. En algunos estudios, la rapamicina mejora los parámetros metabólicos [46, 49, 52, 56, 57, 88,123]. Los rapálogos se han utilizado en voluntarios sanos [124, 125] e incluso en mujeres embarazadas sin efectos perjudiciales [126, 127]. Recientemente, la rapamicina fue investigada como unantienvejecimientofármaco en humanos [128].

En pacientes trasplantados, los rapálogos previenen el cáncer [69- 78]. Este es un muy buen "efecto secundario". En ciertas cepas de ratones, la rapamicina causa síntomas de pseudodiabetes de "hambre" descrita hace 150 años por Claude Bernard [129]. La "pseudodiabetes del hambre" no es una enfermedad. Es una condición beneficiosa durante el ayuno completo [130, 31]. Durante la inanición, la glucosa debe reservarse para el cerebro, por lo que el cuerpo se vuelve resistente a la insulina y la producción de insulina disminuye. Estos cambios metabólicos son benévolos y por lo tanto el ayuno es bueno para la salud. De hecho, la rapamicina previene las complicaciones de la diabetes (nefropatía), al tiempo que aumenta los niveles de glucosa en ratones genéticamente diabéticos [131]. Se ha discutido la prevención de complicaciones diabéticas con rapamicina [31]. Desafortunadamente, los científicos básicos malinterpretaron los efectos similares a la inanición de la rapamicina como diabetes tipo 2. Con base en esta mala interpretación, algunos gerontólogos creen que esto excluye el uso de rapálogos en humanos. Afortunadamente, los rapálogos ya se usan ampliamente en humanos. En pacientes trasplantados, hay un ligero aumento de las manifestaciones de la diabetes en algunos estudios pero no en otros estudios [132, 133]. Cabe destacar que la diabetes es común en pacientes trasplantados independientemente del tratamiento rapalog, por lo que este grupo de pacientes no es representativo. ¿Qué pasa con los individuos sanos? La administración aguda de rapamicina revierte la resistencia a la insulina inducida por alimentos [134]. En otras palabras, la rapamicina aumenta la sensibilidad a la insulina en personas sanas. Por supuesto, es posible que la administración crónica de rapamicina pueda causar disfunción de las células beta y diabetes en algunos humanos genéticamente predispuestos, como se observó en algunas cepas de ratones [135]. Esto no excluye el uso de rapamicina comoantienvejecimiento. Simplemente, los niveles de glucosa deben ser monitoreados y la rapamicina puede suspenderse, si los niveles de glucosa aumentan. A diferencia de los pacientes trasplantados, las personas sanas pueden suspender la rapamicina

en cualquier momento. Y finalmente, para "mitigar" estas preocupaciones, la rapamicina se puede combinar con metformina.

metformina

La metformina es uno de los fármacos más utilizados para tratar la diabetes tipo II. Antes de la metformina, su análogo, la fenformina, se usaba para la diabetes tipo II. La fenformina se retiró del mercado por temor a su raro efecto secundario: la acidosis láctica. La incidencia de acidosis láctica para la metformina es menor que para la fenformina.

Desde 1972, el científico ruso Vladimir Dilman y sus colaboradores Anisimov, Bernstein y otros, demostraron que la fenformina y la metformina ralentizan el envejecimiento, disminuyen la obesidad, previenen el cáncer y prolongan la esperanza de vida en roedores [136-146]. Además, se administraron fenformina y metformina a pacientes con cáncer [147]. Durante muchos años, estas publicaciones fueron ignoradas porque se creía que el envejecimiento es provocado por el daño molecular y no puede ser suprimido por los medicamentos antidiabéticos. El efecto antienvejecimiento de la metformina y la fenformina fue explicado por la teoría de la hiperfunción del envejecimiento [1].

De hecho, la metformina aumenta la esperanza de vida en ratones [143] y C. elegans [148, 149]. La metformina previene el cáncer y algunas otras enfermedades relacionadas con la edad en los seres humanos. [150-161]. Además, la metformina disminuye la mortalidad por todas las causas en pacientes diabéticos [156] y reduce el riesgo de deterioro cognitivo y demencia [157]. Además, la metformina se usa para aumentar la fertilidad [162,163].

Por lo tanto, la metformina (a) extiende la vida útil en gusanos y roedores y disminuye la mortalidad por todas las causas en humanos (b) previene varias enfermedades relacionadas con la edad en roedores y humanos. Sin embargo, la metformina no aumentó la esperanza de vida en algunos organismos modelo. No aumenta la esperanza de vida en ratones en algunos estudios. El espectro de enfermedades que responden a la metformina es más estrecho que el de la rapamicina. Como monoterapia, el efecto prolongador de la vida de la metformina puede ser modesto, pero se puede combinar con rapamicina y otros medicamentos.

Dos agentes pueden incluso cancelar los posibles efectos secundarios del otro. Por ejemplo, mientras que la metformina puede aumentar la producción de lactato, la rapamicina la disminuye [164]. Esto es importante porque la fenformina se retiró del mercado por temor a la acidosis de lactato, causada por la producción de lactato. Por otro lado, se espera que la metformina reduzca la manifestación de intolerancia a la glucosa benévola, si la rapamicina causa estas manifestaciones, en una minoría de individuos. También se estudia una combinación de rapamicina y metformina para el tratamiento del cáncer [165, 166].

Inhibidores de la angiotensina II

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) como Valsartán, Telmisartán, Losartán y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) como Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril se usan ampliamente para tratar la hipertensión. La hipertensión es una enfermedad bien definida de hiperfunción. La angiotensina II, una hormona, está implicada en enfermedades relacionadas con la edad en los mamíferos [167, 168]. La interrupción del receptor de angiotensina II aumenta la longevidad en ratones [169]. Las variaciones del gen del receptor de angiotensina II están asociadas con la longevidad en humanos [170]. Los inhibidores de la angiotensina II duplican la vida útil de las ratas hipertensas [171, 172]. Este aumento espectacular (100 por ciento) se debe en parte al efecto antihipertensivo. Sin embargo, en ratas sanas (aquellas con presión arterial normal), el tratamiento a largo plazo con enalapril reduce el peso y prolonga la vida de manera espectacular [173]. En humanos, los inhibidores de la angiotensina II previenen la hipertrofia cardíaca y la fibrosis de órganos [168], [174], un sello distintivo del envejecimiento. En algunos estudios, el uso prolongado de BRA se asoció con una menor incidencia de cáncer [175]. Enalapril y perindopril no disminuyeron la presión arterial en pacientes con presión arterial normal [176]. Es importante destacar que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o los bloqueadores de los receptores de angiotensina son beneficiosos en pacientes ateroscleróticos normotensos [177].

Aspirina

La aspirina o ácido acetilsalicílico, un inhibidor de la ciclooxigenasa (COX), es uno de los medicamentos sin receta más utilizados. La aspirina inhibe la inflamación. La proinflamación (un ejemplo de hiperfunción) es un sello distintivo del envejecimiento [178, 179]. La aspirina también inhibe las plaquetas hiperfuncionales, previniendo la trombosis y la aterosclerosis. La inhibición de las plaquetas hiperactivas previene las enfermedades cardiovasculares y el cáncer [180].

La aspirina prolonga la vida útil en Drosophila [181], C elegans [182, 183] y ratones [184]. La aspirina revierte la intolerancia a la glucosa en ratas [185].AntienvejecimientoSe han discutido las actividades de la aspirina [105, 186,187].

La aspirina se usa para prevenir enfermedades relacionadas con la edad, incluidas las enfermedades cardiovasculares y el cáncer en humanos. Numerosos estudios han demostrado beneficios, aunque las dosis y la duración del tratamiento siguen siendo inciertas. Por ejemplo, 600 mg de aspirina al día durante 25 meses disminuyeron la incidencia de cáncer en portadores de cáncer colorrectal hereditario [188]. En otro estudio, 300 mg al día durante 5 años previnieron el cáncer colorrectal [189]. El uso diario a largo plazo de aspirina disminuye la incidencia de cáncer colorrectal, de próstata y de mama [190]. En algunos estudios, el uso regular de aspirina a largo plazo redujo el riesgo de cáncer colorrectal [191], mientras que, en otros estudios, el uso ocasional de aspirina previno las enfermedades vasculares y el cáncer [192]. En uno de los estudios más completos, la aspirina en dosis de entre 75 y 325 mg/día durante 5 años redujo significativamente la incidencia de cáncer [192]. Aumentó ligeramente las posibilidades de hemorragia gástrica [192, 193]. Se estimó que, al prevenir el cáncer, la aspirina puede salvar más vidas que las vidas perdidas debido a los posibles efectos secundarios [192. 193].

estatinas

Las estatinas, como la atorvastatina (Lipitor), la simvastatina y la lovastatina, disminuyen los niveles de colesterol en sangre y, por lo tanto, frenan la aterosclerosis, previniendo enfermedades cardiovasculares [194]. Las estatinas son beneficiosas en la hipertensión [195- 197]. Las estatinas pueden disminuir la incidencia de algunos tipos de cáncer [198]. La simvastatina aumenta la esperanza de vida media y máxima de Drosophila [199]. Las estatinas aumentan la esperanza de vida en ratones progeroides [200]. Sin embargo, en otro estudio, una estatina no prolongó la vida útil en ratones [36]. Las estatinas prolongan la esperanza de vida en 2 años en humanos tratados entre los 78 y los 85 años [194]. Entre los muy ancianos, la extensión de la vida era independiente de los niveles de colesterol [201].

Cabe destacar que las estatinas pueden prevenir la dislipidemia inducida por rapamicina [202]. Esta dislipidemia benévola es causada por la lipólisis y la inhibición de la captación de lipoproteínas por los tejidos (ver Figura 2 en [94]). La dislipidemia es reversible por sí misma [64]. Sin embargo, es más fácil combinar rapamicina y estatinas que demostrar que la dislipidemia es totalmente inofensiva. Las estatinas pueden "mitigar el miedo" de este "efecto secundario" inducido por la rapamicina. Las estatinas tienen efectos secundarios que, en raras ocasiones, son peligrosos. Las estatinas, que son medicamentos recetados, están disponibles en las tiendas de comestibles sin receta como productos naturales. La lovastatina es un compuesto natural que se encuentra en las setas de ostra y el arroz de levadura roja, un complemento alimenticio. El arroz de levadura roja a menudo se combina con berberina y policosanol, complementos alimenticios naturales.

Bloqueadores beta

Los bloqueadores beta se usan ampliamente para tratar la hipertensión y las enfermedades del corazón. Propranolol, un bloqueador beta-adrenérgico no selectivo, previene el cáncer [203-206] y

Figura 1: Esquema del envejecimiento y su supresión farmacológica. El envejecimiento es un aumento en la probabilidad de muerte. El envejecimiento es una continuación del crecimiento del desarrollo, cuando el desarrollo se detiene pero las vías de señalización (como mTOR) permanecen activas. La sobreactivación celular crónica aumenta las funciones celulares (secreción, síntesis, metabolismo, contracción, agregación, acumulación de lípidos, etc.), lo que lleva a hiperfunciones sistémicas como la hipertensión y otras enfermedades del envejecimiento. La hiperfunción, que se manifiesta como enfermedades relacionadas con la edad, provoca daños en los órganos y pérdida de funciones. El envejecimiento consiste en hiperfunción subclínica, enfermedades y pérdida de función/fallo de órganos. Los fármacos antienvejecimiento inhiben las vías de señalización, disminuyendo la hiperfunción, retrasando el envejecimiento y retrasando las enfermedades y la muerte. Los medicamentos más importantes se muestran en fuentes más grandes.

esteatosis hepática [207]. Propranolol se usa fuera de la etiqueta para disminuir la ansiedad. El metoprolol y el nebivolol aumentan la vida media y mediana de los ratones macho en un 10 % y un 6,4 % y prolongan la vida útil de Drosophila [208].

PDE5 inhibe el crecimiento y la metástasis en ratones [223, 224]. Es importante destacar que la doxiciclina es un componente de una combinación antimetastásica, que incluye doxiciclina, aspirina, lisina y mifepristona [225].

melatonina

La fosfodiesterasa 5 (PDE5) degrada cGMP. Los inhibidores de la PDE5, incluidos el sildenafilo (Viagra), el tadalafilo (Cialis), el vardenafilo (Levitra) y el avanafilo (Stendra), son ampliamente conocidos para el tratamiento de la disfunción eréctil (DE). Mientras que la estimulación sexual provoca la síntesis de cGMP, los inhibidores de la PDE5 provocan su acumulación, relajando el cuerpo cavernoso y las arterias del pene. Además, cGMP relaja el tono de las células musculares de la próstata y disminuye la inflamación de la próstata. El tadalafilo es un tratamiento eficaz y bien tolerado para la hiperplasia prostática benigna (HPB) [209]. Los inhibidores de la PDE5, como el tadalafilo de acción prolongada, se pueden agregar a la mezcla de medicamentos antienvejecimiento porque la disfunción eréctil y la HPB son las afecciones relacionadas con la edad más prevalentes en los hombres que envejecen. Además, existe una razón fundamental para considerar a los inhibidores de la PDE5 como medicamentos antienvejecimiento (tanto en hombres como en mujeres). La palabra clave es "relajarse". Las células senescentes están tensas y estresadas. La senescencia celular se manifiesta por una hiperfunción. A nivel del organismo, la hiperfunción se traduce en hipertensión, hiperplasia, hiperlipidemia, etc. Al 'relajar la tensión', los inhibidores de la PDE5 pueden retrasar la patología asociada a la senescencia. Los inhibidores de PFE5 causan efectos anticoagulantes, antiproliferativos y antiinflamatorios. No es coincidencia que los inhibidores de la PDE5 ya estén aprobados o investigados para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones relacionadas con la edad. El sildenafil y el tadalafil están aprobados para la hipertensión arterial pulmonar [210]. Los inhibidores de la PDE5 están bajo investigación para la hipertrofia cardíaca, el infarto de miocardio, el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas, la fibrosis quística, la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico [210-213]. La inhibición de la PDE5 aumenta los niveles de cGMP y de sulfato de hidrógeno. Estas moléculas de señalización aumentan la vida útil en C. elegans [214, 215].

Los inhibidores de la PDE5 son notablemente seguros para el uso diario a largo plazo. En la mayoría de los estudios, 5 mg de tadalafilo una vez al día tuvieron efectos secundarios mínimos y mejoraron la HBP y la disfunción eréctil [216]. Además, incluso 40 mg de tadalafilo se utilizan en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar sin efectos secundarios graves [217]. La inhibición de la PDE5 mejora la función de las células beta en el síndrome metabólico [218, 219]. Esto puede mitigar el efecto secundario potencial de la rapamicina en las células beta.

La doxociclina, un antibiótico de amplio espectro de la clase de las tetraciclinas, prolonga la vida útil de C. elegans [220] y Drosophila [221, 222]. La doxiciclina suprime el tumor

La melatonina, una hormona que se vende como somnífero de venta libre, aumenta la esperanza de vida y reduce la incidencia de cáncer en animales en algunos estudios [226]-229]. Sin embargo, otros estudios no fueron concluyentes.

Gerosupresores experimentales

Al igual que los rapálogos, los inhibidores de pan-mTOR suprimen la geroconversión [107-109, 110, 230]. Suprimen la geroconversión en concentraciones inferiores a las dosis anticancerígenas [230]. Aún no se han probado dosis bajas de inhibidores de pan-mTOR en ratones para determinar el efecto de la duración de la vida. Dado que estos medicamentos aún no están aprobados para uso humano, no los discutiremos aquí. Los inhibidores de MDM-2 [96, 231], los inhibidores de MEK [232] y los inhibidores de S6K [233] también suprimen la geroconversión de manera específica para el tipo de célula. La gerosupresión y la supresión tumoral son las dos caras de una misma moneda, por lo que no es de extrañar que fueran medicamentos contra el cáncer [234-236]. En dosis anticancerígenas, los gerosupresores inhiben la proliferación celular. Por lo tanto, las dosis antienvejecimiento deben ser más bajas que las dosis estándar contra el cáncer. Alternativamente, los gerosupresores deben usarse de manera intermitente: dosis terapéuticas altas seguidas de períodos sin tratamiento.

polipíldora

Polypill es una combinación de dosis fija de antiplaquetarios (aspirina), antihipertensivos (lisinopril y betabloqueantes) y una estatina [237-239]. La polipíldora también puede incluir fármacos antihipertensivos adicionales [240], así como ácido fólico [237]. La polipíldora mostró una actividad de prolongación de la vida en personas mayores de alto riesgo [241, 242]. Se calculó que la polipíldora puede reducir los accidentes cerebrovasculares y la cardiopatía isquémica en más del 80 % en personas con riesgo de enfermedades cardiovasculares [242]. La polipíldora puede prevenir enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares [243, 244]. Polypill incluye 4 medicamentos 'anti-envejecimiento' (estatinas, aspirina, bloqueadores beta, inhibidores de la angiotensina II como lisinopril). Sin embargo, esta combinación fue creada para prevenir enfermedades cardiovasculares, no para retrasar el envejecimiento. Por lo tanto, Polypill no incluye dos componentes antienvejecimiento principales: un rapalog y metformina. Sin embargo, Polypill se usa en humanos que envejecen "sanos" para prolongar la vida mediante la prevención de enfermedades. Debe combinarse con rapamicina y metformina para maximizar la extensión de la vida útil.

Combinaciones antienvejecimiento

La rapamicina (u otro rapálogo) debe ser la piedra angular deantienvejecimientocombinaciones (Figura 1), dada su universalidadantienvejecimientoefecto y la capacidad de retrasar casi todas las enfermedades del envejecimiento.

Rapamicina y metformina: Ambos medicamentos prolongan la vida útil de los animales y tienen efectos que no se superponen. Además, pueden, en teoría, cancelar posibles efectos secundarios metabólicos entre sí. Como discutimos aquí (consulte la sección de rapamicina), así como en [31, 130], la rapamicina en diferentes entornos puede aumentar o disminuir la sensibilidad a la insulina. De manera similar, la restricción calórica aumenta la sensibilidad a la insulina, mientras que la restricción calórica severa (inanición) la disminuye [129, 245]. En cualquier caso, la rapamicina prolonga la vida útil, lo que indica que la resistencia a la insulina es beneficiosa [130]. Desafortunadamente, el miedo a este 'efecto secundario' benévolo está retrasando las aplicaciones de rapamicina para la prevención de enfermedades relacionadas con la edad. El enfoque más simple es monitorear los niveles de glucosa en individuos que toman rapamicina. Además, la metformina, un fármaco antidiabético que revierte la resistencia a la insulina, podría combinarse con rapamicina.

Y viceversa, la metformina puede potencialmente aumentar los niveles de lactato en sangre. La rapamicina disminuye la producción de lactato [164]. Cada medicamento prolonga la vida útil en ratones, previene el cáncer, la aterosclerosis y otras enfermedades del envejecimiento.

Rapamicina y estatinas: La rapamicina promueve la lipólisis aumentando los niveles sanguíneos de ácidos grasos. Esto, a su vez, aumenta los niveles de lipoproteínas producidas por el hígado. La hiperlipidemia inducida por rapamicina es benévola y reversible. Aún así, las estatinas ya se usan para prevenir la hiperlipidemia inducida por rapamicina [202, 246, 247]

Rapamicina y ejercicio físico: Del mismo modo, el ejercicio físico puede ser útil para prevenir la hiperlipidemia inducida por la rapamicina debido a que los ácidos grasos son utilizados por el músculo durante el ejercicio físico.

Rapamicina y dieta hipocalórica o ayuno intermitente:

una. Durante el ayuno, el organismo depende de la lipólisis y la cetogénesis. La rapamicina estimula estos procesos. Los ácidos grasos y los cuerpos cetónicos serán utilizados por el músculo y el cerebro, respectivamente.

b. El ayuno reduce la glucosa, lo que podría mitigar la posible hiperglucemia inducida por rapamicina

Los efectos de la rapamicina y la restricción calórica no son idénticos y pueden ser aditivos [248, 249]. La restricción calórica y el ayuno intermitente prolongan la vida útil. Una dieta baja en calorías se puede complementar con vitaminas (polivitaminas plus, B3, B12 y D3), minerales e incluso aminoácidos y ácidos grasos esenciales, si es necesario, para evitar la desnutrición.

Comúnmente se sugiere que ciertos alimentos son beneficiosos porque son ricos en algunos ingredientes 'útiles': antioxidantes, vitaminas, minerales, ácidos grasos esenciales. Sin embargo, la comida también es rica en calorías. Usando suplementos, no hay necesidad de comer alimentos porque son "ricos en algo" (vitamina C, D o promega-3). Comer alimentos para cualquier componente esencial aportará calorías junto con el componente esencial. Los alimentos ricos en vitaminas podrían sustituirse por vitaminas solas.

Rapamicina e inhibidores de la PDE5 Cialis está aprobado para el tratamiento de la HPB y la rapamicina trata la HPB en estudios preclínicos. La rapamicina puede disminuir la función de las células beta, mientras que los inhibidores de la PDE5 pueden aumentarla.

Mezclas a base de rapamicina:

A. Rapamicina más metformina (especialmente en personas obesas y resistentes a la insulina, está indicada la metformina).

B. Rapamicina más lisinopril (u otro inhibidor de la angiotensina II) más propranolol. Al igual que en Polypill, estos medicamentos recetados pueden usarse a la mitad de las dosis en personas normotensas. Los pacientes hipertensos pueden requerir dosis completas.

C. Rapamicina más estatina (como lovastatina, simvastatina y atorvastatina)

D. Rapamicina más estatina más metformina. Esta combinación con rapamicina puede ser la más atractiva para personas con alteraciones metabólicas: hiperlipidemia, obesidad, resistencia a la insulina.

E. Combinación de rapamicina más polipíldora (lisinopril, propranolol, aspirina, estatina). Esto es especialmente atractivo en personas con aterosclerosis dado que la rapamicina también previene la aterosclerosis.

F. Rapamicina más lisinopril (u otro inhibidor de la angiotensina II) más propranolol más aspirina más estatina más metformina más inhibidor de la PDE5. Esta es una combinación completa de 7-medicamentos.

Dosis y horarios

En la 7-combinación de fármacos antienvejecimiento, la rapamicina, la metformina, el lisinopril (o su equivalente), una estatina, un inhibidor de la PDE5 y el propranolol son fármacos recetados (en los EE. UU.). Así que no discutiré las dosis y los horarios aquí. Deben determinarse para cada individuo individualmente. La composición de la polipíldora proporciona una pista sobre las dosis de 4 medicamentos en individuos sanos. Las dosis de rapamicina están más allá del alcance de este artículo. Las mezclas de fármacos antienvejecimiento deben complementarse además con ejercicio físico y dieta hipocalórica o dieta intermitente. Se pueden considerar medicamentos adicionales como la melatonina. La 7-combinación de fármacos se puede probar en ratones, especialmente en ratones con una dieta rica en grasas y en ratones propensos al cáncer. Si se inicia tarde en la vida, los experimentos tomarán solo varios meses para evaluar el efecto sobre la esperanza de vida y la incidencia de cáncer, así como el peso, la presión arterial, la glucosa, la insulina, los triglicéridos y la leptina. En humanos, el programa de tratamiento puede iniciarse independientemente de cualquier estudio preclínico, porque los 7 medicamentos están aprobados para uso humano y, de todos modos, algunos de ellos, como la aspirina y las estatinas, se usan ampliamente para la prevención de enfermedades. Lo único que se necesita es estar atento a los efectos secundarios. En especial, se debe controlar la frecuencia cardíaca, la presión arterial y los niveles de glucosa.

Del pasado al futuro

Como se indicó en 2006, "... la rapamicina ya está aprobada para uso clínico, está disponible y puede usarse de inmediato... para retrasar la senescencia y prevenir enfermedades".[1] Se sugirió que en horarios intermitentes, la rapamicina será efectiva, pero carecerá de efectos secundarios. Se sugirió el tratamiento con pulsos para mejorar la cicatrización de heridas y rejuvenecer las células madre y la inmunidad [1, 27]. Después de 10 años, esta sugerencia permanece sin cambios. Se discutió en detalle la implementación de medicamentos antienvejecimiento para vivir más y retrasar las enfermedades relacionadas con la edad [94, 250, 251].

Ahora es el momento de la fórmula antiedad, que combina alrededor de 7 fármacos con dieta y ejercicio físico. La fórmula antienvejecimiento está lista para uso humano. Si uno espera hasta que el efecto de prolongación de la vida se muestre en otros, este individuo no estará vivo en el momento del resultado. Se necesitan ensayos clínicos en humanos para optimizar las dosis y los horarios. Sin embargo, a menos que nosotros mismos participemos en ensayos clínicos, no sabremos cuánto tiempo vivirán los participantes porque se espera que sobrevivan a los no participantes. Si queremos vivir más tiempo, deberíamos participar en ensayos clínicos. En el mejor de los casos, esto podría permitirnos vivir lo suficiente como para beneficiarnos de futuros descubrimientos de remedios antienvejecimiento. Los fármacos antienvejecimiento experimentales, como los inhibidores de pan-mTOR, podrían aprobarse para futuras fórmulas antienvejecimiento. Finalmente, si se elimina el envejecimiento impulsado por mTOR, los antioxidantes pueden volverse útiles para tratar el síndrome posterior al envejecimiento [245]. Y paso a paso, la humanidad extenderá la vida.

CONFLICTOS DE INTERÉS

El autor no tiene ningún conflicto de interés relevante que revelar.