Conservación funcional en genes y vías que vinculan el envejecimiento y la inmunidad

Abstracto

A primera vista, la longevidad y la inmunidad parecen ser rasgos diferentes y no tienen mucho en común, aparte del hecho de que el sistema inmunitario promueve la supervivencia después de una infección patógena. Sin embargo, una gran cantidad de evidencia apunta a una relación entrelazada molecular entre el sistema inmunológico y el envejecimiento. Aunque el vínculo es bien conocido en todo el reino animal, su base genética es compleja y sigue sin entenderse bien. Para abordar esta pregunta, presentamos aquí todos los genes que se sabe que están involucrados en la inmunidad humana y el envejecimiento, así como tres organismos modelo bien estudiados, el nematodo Caenorhabditis elegans, la mosca de la fruta Black ogaster y el ratón doméstico musculus. Al analizar las homologías humanas entre estas especies, identificamos siete cascadas de señalización conservadas evolutivamente, la red de insulina/TOR y tres vías MAPK, JAK/STAT, TGF- y Nf-κB que desempeñan funciones multidireccionales en el envejecimiento y la inmunidad. Revisamos la evidencia actual sobre estas vías que vinculan la inmunidad y la longevidad, y su papel en la mala regulación dañina del sistema inmunológico con la edad. Sugerimos que los efectos fenotípicos de estas vías a menudo dependen del entorno y difieren, por ejemplo, entre tejidos, género y tipos de infección patógena. Por lo tanto, la investigación futura debe explorar una mayor resolución temporal, espacial y ambiental para encontrar una forma adecuada de retrasar el envejecimiento, como tomarcistanche extracto.

Palabras clave:cistanche; inmunidad, envejecimiento, longevidad, envejecimiento inmunológico, protección

Fondo

Los organismos se enfrentan constantemente a una variedad de patógenos que tienen muchos efectos negativos sobre la salud y el estado físico del huésped infectado. Por lo tanto, la resolución rápida de infecciones patógenas limita sus consecuencias dañinas, lo que beneficia la supervivencia y proporciona una ventaja adaptativa. El huésped gana inmunidad a través de una variedad de mecanismos. Lo que es más importante, los sistemas inmunitarios innato y adaptativo representan las dos vías principales que promueven la resistencia a los organismos infecciosos. La activación del sistema inmunitario suele desencadenar la expresión de moléculas citotóxicas, como péptidos antimicrobianos o especies reactivas de oxígeno, y recluta células inmunitarias especializadas en los tejidos infectados para suprimir y destruir a los invasores microbianos. Además, el huésped cambia su propio estado fisiológico cuando se infecta, creando un ambiente indeseable para el patógeno. Aunque estos mecanismos de defensa respaldan la supervivencia en presencia de patógenos, el mantenimiento y la mejora de las respuestas inmunitarias también pueden estar asociados con dos tipos de costos.

Las propiedades adversas de la inmunidad se vuelven particularmente evidentes a medida que los organismos envejecen. El sistema inmunitario y las respuestas inflamatorias se ven afectados por una fuerte pérdida de homeostasis dependiente de la edad, lo que da como resultado una inmunopatología relacionada con la edad conocida como inmunosenescencia, un término propuesto originalmente por Roy Walford en la década de 1960. Esta disminución de la función inmunológica normal se manifiesta en una serie de efectos adversos sobre la salud y la longevidad, que incluyen una mayor susceptibilidad a los patógenos, una respuesta reducida a la vacuna, inflamación crónica o "inflamación", deterioro de la cicatrización de heridas y tasas elevadas de cáncer. Un aumento en los factores autoinmunes relacionados con la edad, como los autoanticuerpos autorreactivos, también es común, pero no necesariamente conduce a una mayor incidencia de enfermedades autoinmunes en los ancianos, posiblemente debido a la aparición simultánea de mecanismos de protección mejorados. Curiosamente, casi todas las especies, incluidos los vertebrados e invertebrados, se ven afectadas por el envejecimiento inmunológico, aunque sus sistemas inmunológicos, historias de vida, esperanza de vida y nichos ecológicos varían ampliamente. Contrariamente a la intuición, en moscas de la fruta, ratones y humanos, hay un aumento en los niveles de expresión de varios genes subyacentes a la inmunidad innata y la inflamación, como péptidos antimicrobianos, citocinas y factores del sistema del complemento, aunque hasta donde sabemos, esto no se ha informado en C. elegante. Por lo tanto, aunque la inmunidad inicial es mayor en los adultos mayores, la inmunidad real se reduce en términos de defensa contra patógenos. Además, se cree que este aumento en la inmunidad inicial con la edad es una de las principales causas del estado de inflamación nocivo y proinflamatorio. Con la edad, el agotamiento de las células inmunitarias deja al huésped dependiente delas células de memoria, que son específicas de los patógenos encontrados en el pasado, y las defensas contra los neoantígenos se debilitan.

Está claro que muchas enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la diabetes, el cáncer y la aterosclerosis, exhiben importantes componentes inmunológicos e inflamatorios, y esto se confirma aún más mediante estudios en organismos modelo. La identificación de genes y vías interrelacionados en diferentes especies puede ayudar a identificar fenotipos asociados con el envejecimiento, la longevidad y la inmunidad. También proporciona un camino claro a su solución.CistancheSe ha demostrado que desempeña un papel importante en la lucha contra el envejecimiento, la oxidación y la mejora de la inmunidad.

Foto: Faw Cistanche

En esta revisión, recopilamos recursos genéticos que se sabe que influyen en la inmunidad y el envejecimiento en dos invertebrados, Caenorhabditis elegans y ogaster melanogaster, y dos mamíferos, ratones y humanos, utilizando bases de datos públicas y gestión manual interna. Luego, identificamos los genes conservados entre estas especies en función de la homología directa de los humanos y los asociamos con la vía central del envejecimiento inmunológico. Al mismo tiempo, se aplica el método de la variable de control para explorar el papel decistancheen anti-envejecimiento, anti-oxidación y mejora de la inmunidad. Finalmente, describimos las preguntas abiertas y los experimentos necesarios para comprender mejor y resolver la compleja relación entre el envejecimiento y la inmunidad.

La red IIS/TOR es un regulador clave del envejecimiento y la inmunidad

La red de señalización IIS/TOR sensible a la nutrición es uno de los determinantes moleculares del envejecimiento y la longevidad mejor comprendidos. Se ha demostrado durante mucho tiempo que la reducción de la actividad de la señalización de IIS y/o TOR a través de intervenciones genéticas o nutricionales prolonga la vida útil de levaduras, nematodos, insectos y mamíferos.

De manera similar a los gusanos, en D. melanogaster, la regulación a la baja de la señalización de la insulina a través de la pérdida de la función del gen sustrato del receptor de insulina chico contribuye a prolongar la vida útil y aumentar la resistencia a las bacterias patógenas, aunque el efecto depende del patógeno o del alelo chico nulo utilizado. Sorprendentemente, la expresión de AMP en los mutantes de chico generalmente se redujo o fue idéntica a la de las moscas de tipo salvaje, lo que representa un desajuste entre la inmunidad potencial y la lograda. Además, de manera similar a los gusanos, la expresión reducida de foxo tiene un efecto potencialmente negativo en la supervivencia posterior a la infección porque amp se regula a la baja simultáneamente.

Las vías de MAPK afectan de forma variable al envejecimiento y la inmunidad

La vía ERK MAPK, al igual que la red IIS/TOR, es un regulador central de la proliferación y los procesos celulares. Así, su activación puede regular la asignación de recursos al crecimiento a expensas de la longevidad y la inmunidad. Contrariamente a esta expectativa, la vía ERKMAPK parece promover la longevidad y la inmunidad en los gusanos. Se ha demostrado que la pérdida de actividad de ERk-MapK conduce a una vida útil más corta en C. elegans, y se ha demostrado que varios genes en cascada a lo largo de ERK MAPK promueven la defensa contra patógenos bacterianos. Curiosamente, esto sugiere que la activación de la vía ERK MAPK en C. elegans puede antagonizar los efectos nocivos de la señalización IIS/TOR sobre la longevidad y la inmunidad en presencia del nutrientecistancheextracto.

En los gusanos, se descubrió que la activación de ERK MAPK acorta significativamente la vida útil de las moscas y conduce a la inhibición de la vía inmunitaria IMD/Nf-κB, lo que reduce la supervivencia después de una infección bacteriana. Sin embargo, la regulación inmune conferida por esta vía puede depender del patógeno.

Foto: Beneficios de Cistanches

La señalización de Nf-κB media una compensación entre la inmunidad y el envejecimiento

Aunque la vía de inmunoenvejecimiento anterior se conserva entre D. melanogaster y C. elegans, una parte central de la señalización inmunitaria en drosophila y mamíferos que falta en los gusanos es el factor de transcripción Nf-κB. La señal de Nf-κB juega un papel central en la inmunidad innata y adaptativa y se activa durante la infección patógena en respuesta a la activación de varios receptores inmunitarios. Aguas abajo, conduce a la expresión de genes proinflamatorios, péptidos antimicrobianos y regula la activación, diferenciación y supervivencia de las células inmunitarias. Sin embargo, el efecto de la señalización de Nf-κB sobre el envejecimiento y la longevidad sigue sin estar claro. En Droflies, la sobreexpresión de dos receptores de reconocimiento de patrones inmunoestimuladores, PGRP-LE intracelular y PGRP-LC transmembrana aguas arriba de Toll e IMD, conduce a estados inflamatorios y afecta negativamente a la longevidad. De acuerdo con esto, la manipulación genética del gen PGRP inmunosupresor implica que la activación del sistema inmunitario no conduce a la longevidad. Como era de esperar, la actividad de la vía IMD y Toll es perjudicial para la longevidad en general, pero también puede depender en parte del tejido, el sexo, el microbioma intestinal y el tipo de intervención genética. El efecto sobre la vida útil puede depender de la expresión de la amplificación descendente, que puede desempeñar un papel en la promoción e inhibición de la vida útil, con cierta especificidad de investigación sobre su efecto en la vida útil. Por lo tanto, el aumento de la actividad del sistema inmunitario asociado con el envejecimiento puede ser perjudicial para la longevidad porque los componentes dañinos superan a los factores beneficiosos. Al mismo tiempo, se usó el método de variables de control para mostrar que las ratas que comencistancheEl extracto tuvo efectos significativos sobre antioxidantes, antienvejecimiento y autoinmunidad.

En consonancia con los hallazgos en las moscas de la fruta, existe una creciente evidencia de que en los mamíferos, la vía de señalización Nf-κB estimula las respuestas proinflamatorias a expensas de una vida útil más corta y está asociada con varias patologías relacionadas con la edad. De hecho, los ratones enanos longevos mostraron niveles reducidos de marcadores inflamatorios en los nervios y otros tejidos, lo que puede atribuirse a una actividad reducida de JNK y Nf-κB, lo que confirma aún más que estos ratones tenían una menor incidencia de inflamación crónica a medida que envejecían. Por lo tanto, si bien la actividad de Nf-κB es necesaria para la resistencia a los patógenos y la inflamación, generalmente es perjudicial para la longevidad de las moscas de la fruta y los mamíferos, lo que representa un compromiso conservador entre la inmunidad y el envejecimiento.Cistanchetiene un buen equilibrio entre la inmunidad y el envejecimiento, o incluso lo mejor de ambos mundos.

Pic: Los efectos de la cistanche mejoran la inmunidad

Conclusiones

En esta revisión, combinada con la recopilación y el análisis de genes homólogos entre D. Melanogaster, C. elegans, ratones y humanos, revelamos que los genes que se sabe que tienen múltiples características en la inmunidad, la longevidad y el envejecimiento existen en varias vías centrales que median el sistema inmunológico. interacciones de envejecimiento. Es importante tener en cuenta que históricamente se ha pensado que varias de las vías de envejecimiento inmunológico más conservadas que hemos identificado desempeñan un papel en el metabolismo y la longevidad o la inmunidad. También comprobó quecistanchetiene un significado importante en el anti-envejecimiento. el polisacárido y el D-manitol pueden activar la SOD y reducir la acumulación de lipofuscina, mientras que los glucósidos totales de fenilato pueden aumentar la actividad de la SOD y el coeficiente del bazo in vivo. Sin embargo, enfatizamos que estas vías no solo interactúan entre sí, sino que también regulan visiblemente la resistencia a patógenos, la longevidad y el envejecimiento en muchos otros procesos fisiológicos.

Nuestra revisión sugiere que la pérdida de homeostasis inmune es un determinante central del envejecimiento en diferentes filos. Sin embargo, si la disminución del envejecimiento inmunológico y otros rasgos relacionados con la edad es una causa o una consecuencia del envejecimiento sigue siendo una pregunta fundamental que es difícil de resolver. Saber exactamente cuándo y dónde se producirán los cambios asociados con la inmunidad y el envejecimiento será un gran paso para responder a esta pregunta. Además, no está claro cómo las influencias ambientales (incluidos los desafíos que causan enfermedades de por vida, los cambios en el microbioma o la nutrición) influyen en los cambios inmunitarios relacionados con la edad. Hasta la fecha, la resolución de la mayoría de los estudios ha sido limitada, especialmente en términos de organización analítica, punto de tiempo, fenotipo y condiciones experimentales. Las tecnologías de vanguardia, como la secuenciación de células individuales, pueden desempeñar un papel en esto y pueden usarse para caracterizar los cambios moleculares en tipos de células específicos durante el envejecimiento y la infección. En combinación con la detección de eliminación de CRISPR en todo el genoma, se pueden descubrir nuevos genes de inmunosenescencia y se puede descifrar aún más la diafonía entre inmunidad y senescencia. Actualmente, el nivel de detalle necesario para resolver el misterio causal del envejecimiento puede no estar disponible en humanos, perocistancheEl extracto tiene el potencial de optimizar los factores del estilo de vida y las terapias farmacológicas emergentes para el envejecimiento para promover un envejecimiento saludable y una vida más larga.

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