Péptido similar a la galanina y su correlación con los niveles de andrógenos en pacientes con síndrome de ovario poliquístico

Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una condición multifactorial, caracterizada por hiperandrogenismo clínico o bioquímico, disfunción ovárica y/o ovarios poliquísticos. La resistencia a la insulina y la adiposidad central a menudo están presentes, y las mujeres con SOP tienen un mayor riesgo de comorbilidades metabólicas como dislipidemia, prediabetes y diabetes tipo 2 [1-3]. Además, el síndrome de ovario poliquístico se asocia con importantes comorbilidades reproductivas que incluyen infertilidad, sangrado uterino irregular y aumento de las pérdidas de embarazo durante los años reproductivos.

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Debido a la estimulación estrogénica sin oposición a largo plazo, estas pacientes son propensas a un mayor riesgo de cáncer de endometrio [4]. La etiología exacta del SOP no se comprende por completo; se considera un trastorno heterogéneo con causas multifactoriales. Las posibles causas subyacentes del síndrome de ovario poliquístico incluyen el aumento de la frecuencia del pulso de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), lo que conduce a un aumento de la amplitud y la frecuencia de la secreción de la hormona luteinizante (LH) y la estimulación de las células de la teca para producir andrógenos; disminución de los niveles de la hormona estimulante del folículo (FSH) en relación con la LH, resistencia a la insulina en el tejido adiposo y los músculos esqueléticos a través de un defecto posreceptor (fosforilación anormal de la tirosina quinasa), disfunción de las células beta pancreáticas y obesidad [4–6].

La frecuencia elevada del pulso de LH, el aumento de los niveles de kisspeptina hipotalámica y el aumento de la actividad de la red neuronal GnRH se encuentran entre las patologías subyacentes propuestas antes mencionadas en el SOP [7]. Es probable que esta producción elevada de GnRH hipotalámica se deba en parte a un cambio en el estado metabólico del cuerpo. El neuropéptido Y (NPY), la grelina (GHRL), la galanina (GAL) y el péptido similar a galanina (GALP) se han propuesto como candidatos que transmiten el estado metabólico a la red neuronal de GnRH en animales [8].

GALP es un péptido hipotalámico identificado recientemente, localizado en el núcleo arqueado (ARC), que parece estimular el hipotálamo y las células GT1-7 (una línea celular de neuronas GnRH) para liberar GnRH [9]. GALP es un neuropéptido involucrado en la regulación del comportamiento de ingesta de alimentos, el peso corporal y el metabolismo energético.

Debido a que la patogenia del SOP incluye anomalías neuroendocrinas, nuestro objetivo fue investigar los niveles séricos de GALP (con funciones neurales y metabólicas) en pacientes con SOP. También nos propusimos evaluar la correlación de los niveles séricos de GALP con el perfil hormonal, así como los parámetros metabólicos, la vitamina D y los biomarcadores séricos de riesgo de enfermedad cardiovascular, como PCR, fibrinógeno y dímero D en pacientes con y sin SOP. Hasta la fecha, no ha habido ningún estudio en la literatura sobre los niveles de GALP en pacientes con SOP.

material y métodos

Este estudio transversal de casos y controles incluyó a 48 mujeres (de 18 a 44 años de edad) con un diagnóstico de SOP definido por los criterios de Rotterdam [6]. El grupo de control estaba formado por 40 mujeres sanas (de 18 a 49 años). El estudio se llevó a cabo entre enero de 2022 y agosto de 2022 en el Departamento de Endocrinología y Enfermedades del Metabolismo del Hospital de Investigación y Capacitación de Tepecik, Universidad de Ciencias de la Salud. Las mujeres con enfermedades crónicas como hipotiroidismo o hipertiroidismo manifiesto, insuficiencia renal o hepática, hiperprolactinemia, hiperplasia suprarrenal de aparición tardía, diabetes, hipertensión o síndrome de Cushing, así como mujeres que toman hormonas tiroideas o medicamentos antitiroideos, fueron excluidas del estudio. .

Además, se excluyeron las mujeres que habían estado recibiendo terapia hormonal, incluidas píldoras anticonceptivas orales o esteroides (glucocorticoides), dentro de los 6 meses. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para participar, según lo aprobado por el Comité de Ética del Hospital de Capacitación e Investigación Izmir Tepecik, Universidad de Ciencias de la Salud, (Fecha: 15 de noviembre de 2021; Número de reunión: 11; Decisión: 9) y por la Declaración de Helsinki. El índice de masa corporal (IMC) y la circunferencia de la cintura se midieron en todos los sujetos del estudio. El hirsutismo se evaluó según el índice de puntuación de Ferriman-Gallwey en 9 áreas del cuerpo [10].

Se obtuvo sangre venosa en ayunas de todos los sujetos del estudio para evaluar los parámetros bioquímicos, incluidos la glucosa plasmática y el perfil de lípidos [colesterol total (TC), colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y triglicéridos (TG)], así como hormonas que incluyen estradiol, progesterona, testosterona total, prolactina, insulina, sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), FSH, LH, triyodotironina libre (FT3), tiroxina libre (FT4), TSH y antitiroideos anticuerpos peroxidasa (anti-TPO). Las muestras de suero se dividieron en alícuotas, se congelaron y se almacenaron a –80 °C para el análisis GALP. Las muestras de sangre se obtuvieron entre los días tercero a noveno del ciclo menstrual o 60 días después

El último período menstrual. Se realizó ecografía pélvica a todos los participantes. Las evaluaciones de laboratorio de los niveles de glucosa, TG, TC y HDL-C se midieron mediante métodos enzimáticos utilizando un autoanalizador AU5800 (Beckman Coulter Inc., CA, Estados Unidos). El C-LDL se calculó mediante la ecuación de Friedewald. Los niveles de insulina, FSH, LH, TC, estradiol, progesterona, prolactina y DHEAS se analizaron mediante el método de ensayo de quimioluminiscencia utilizando un inmunoanalizador DxI (Beckman Coulter Inc., CA, Estados Unidos). Los niveles de FT3, FT4, TSH y anti-TPO se midieron mediante un método quimioluminiscente utilizando un autoanalizador Immulite 2000 (Immulite XPi, Siemens, Alemania).

La hemoglobina glicosilada (HbA1c) se midió mediante el método de cromatografía líquida de alta resolución con afinidad por boronato (Trinity Biotech, Kansas City, MO, Estados Unidos). Se utilizó el método de inmunoensayo de quimioluminiscencia para la detección de 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) en suero (Siemens Advia Centaur XP, Mannheim, Alemania). Los niveles de fibrinógeno y dímero D se analizaron con un analizador Sysmex CS-2500 (Sysmex Corporation, Kobe, Japón). El GALP se midió mediante el método de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) con kits disponibles comercialmente (sensibilidad: 1,4 pg/mL; rango de ensayo: 4,69–300 pg/mL). Se utilizó la evaluación del modelo de homeostasis (HOMA) para medir la sensibilidad a la insulina con la ecuación: Insulina en ayunas (mU/L) × glucosa (mmol/L)/22,5 La resistencia a la insulina se determina teniendo un valor de HOMA > 2,7 [11].

Resultados

Las características clínicas de los grupos de pacientes y controles se muestran en la tabla 1. No se observaron diferencias significativas entre los 2 grupos según la edad y el IMC. La circunferencia de la cintura (90,72 ± 15,36 cm frente a 84,33 ± 12,21 cm, p=0,044) y la puntuación de Ferriman-Gallwey (8,95 ± 2,94 frente a 7,10 ± 4,11, p=0,002) fueron significativamente mayores en pacientes con SOP en comparación con el grupo de control.

Los valores de glucemia en ayunas y HbA1c, parámetros lipídicos, T3 libre, T4 libre, TSH y anti-TPO fueron similares entre los 2 grupos (Tabla 2). Asimismo, los niveles de insulina en ayunas y los valores de HOMA no fueron significativamente diferentes entre los 2 grupos. Los niveles séricos de 25(OH)D (9,62 ± 6,84 ng/mL frente a 16,73 ± 9,87 ng/mL, p=0,001) fueron significativamente más bajos en pacientes con SOP en el grupo de control. Mientras que los niveles de FSH, LH, estradiol, progesterona, prolactina y DHEAS fueron similares, la testosterona total fue significativamente mayor en pacientes con SOP. El nivel de testosterona total fue de 67,68 ± 34,68 ng/dL en el grupo de pacientes y de 47,87 ± 19,32 ng/dL en el grupo de control (p=0,002).

Los niveles de PCR, fibrinógeno y dímero D fueron similares entre los 2 grupos. El nivel sérico de GALP fue significativamente mayor en pacientes con SOP (24,84 ± 12,08 ng/ml) que en los controles (1,54 ± 1,21 ng/ml) (p=0,001). Además, un análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) demostró que, al tomar el valor de corte como > 5,83, la sensibilidad de GALP fue del 69,7 % y la especificidad del 100 % para identificar el SOP [área bajo la curva (AUC) 0,892] ( p=0.001) (Fig. 1).

Se realizaron análisis de correlación entre GALP y todos los demás parámetros estudiados. GALP se correlacionó negativamente con 25(OH)D (r=–0.401, p=0.002) y positivamente con los valores de testosterona total (r=0.265, p=0.024) (Fig. 2). No se observó correlación entre GALP y otros parámetros. El análisis de regresión múltiple reveló que aunque los niveles de testosterona total y 25(OH)D contribuyeron significativamente a los niveles de GALP, la contribución de 25(OH)D fue mayor (beta=–0,379, p=0,003 ) (Tabla 3).

Discusión

El SOP es una de las endocrinopatías más comunes en mujeres en edad reproductiva y se caracteriza por hiperandrogenismo, trastornos menstruales y morfología de ovario poliquístico en la ecografía. Además de las morbilidades reproductivas, también se asocia con frecuencia con disfunción metabólica, incluida la diabetes tipo 2, y enfermedades cardiovasculares [12]. Aunque la etiología exacta sigue sin identificarse, se sugieren varios mecanismos patogénicos: factores genéticos, aumento de la frecuencia del pulso de GnRH y de la pulsatilidad de la LH, y niveles relativamente bajos de FSH, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina [4, 13].

El aumento de la pulsatilidad de la LH promueve una mayor producción de andrógenos a partir de las células de la teca, y la disminución de los niveles de FSH conduce a una alteración de la aromatización de los estrógenos, la maduración de los folículos y la ovulación. La resistencia a la insulina observada en el síndrome de ovario poliquístico es causada por la fosforilación anormal del receptor de insulina por parte de las serina quinasas intracelulares en el tejido adiposo y el músculo esquelético, lo que contribuye al aumento de la actividad de la 17,20-liasa de P450c17 en las células de la teca ovárica y a la regulación positiva de formación de testosterona a través del aumento de la expresión del gen HSD17B5 en el tejido adiposo [14, 15]. La hiperinsulinemia aumenta la estimulación de la LH en la producción de andrógenos ováricos mediante la regulación positiva de los sitios de unión a la LH y el aumento de la producción de andrógenos a nivel del citocromo P450c17 [14, 16].

Además de desempeñar un papel importante en la homeostasis del calcio y el metabolismo óseo, se sugirió que la vitamina D desempeña un papel en la patogenia del síndrome de ovario poliquístico. Se descubrió que la deficiencia de vitamina D es un factor que contribuye a la obesidad, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico, que generalmente se observan en el SOP y se asocian con disfunción ovulatoria [17-19]. Además, se informó que la corrección de la deficiencia de vitamina D aumenta los receptores solubles de los productos finales de glicación avanzada (sRAGE) y disminuye la hormona antimulleriana elevada (AMH). sRAGE se une a los AGES circulantes e inhibe sus efectos nocivos inflamatorios [17, 20].

Debido a que se sabe que la LH aumenta la producción de AMH en las células de la granulosa de los ovarios con SOP, una disminución de los niveles de AMH asociada con una disminución de los niveles de LH conduce a una disminución de los andrógenos intrafoliculares y a un aumento de la sensibilidad folicular a la FSH, todo lo cual mejora el proceso ovulatorio. 21]. Existen numerosos estudios sobre los niveles de vitamina D en el SOP. Si bien algunos de ellos no revelaron deficiencia de vitamina D, la mayoría mostró niveles más bajos de vitamina D en pacientes con SOP [22-25]. En algunos de los estudios, las concentraciones séricas de 25(OH)D se correlacionaron negativamente con la glucosa en ayunas, la insulina, los triglicéridos, la CRP, el índice de andrógenos libres y el DHEAS. De acuerdo con hallazgos anteriores, en nuestro estudio encontramos niveles séricos de 25(OH)D significativamente más bajos en pacientes con SOP en comparación con los controles. Sin embargo, no encontramos correlación entre la 25(OH)D sérica y los parámetros metabólicos y hormonales. En estudios previos se evaluaron biomarcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular, como PCR y parámetros de coagulación, incluidos el fibrinógeno y el dímero D [26–28]. Mientras que algunos de los estudios encontraron niveles similares tanto en SOP como en los grupos de control [26], otros encontraron valores elevados en SOP [27, 28].

En nuestro estudio, encontramos valores similares tanto en el grupo de PCOS como en el de control con respecto a la PCR, el fibrinógeno y el dímero D. Esto puede explicarse por el hecho de que en estudios previos el estado de hipercoagulabilidad en el SOP se atribuyó al aumento del IMC, la resistencia a la insulina y la inflamación y, en nuestro estudio, los valores de IMC e insulina fueron similares en ambos grupos. GALP se descubrió en 1999 en el hipotálamo porcino y comparte homología de secuencia con la galanina. Se descubrió que podía unirse y activar los 3 subtipos de receptores de galanina (GalR1, GalR2, GalR3).

En estudios experimentales con ratas, se encontraron células que producían ARNm y proteína de GALP en el núcleo arqueado, la eminencia media, el tallo infundibular y la hipófisis posterior [26, 27]. Después de la administración intracerebroventricular (ICV) en ratas, GALP aumentó la expresión de C fos en neuronas que contienen NPY en DMH y estimuló la ingesta de alimentos durante 2 horas [26, 28]. Sin embargo, se demostró que el GALP tiene un efecto bidireccional en la alimentación, ya que después de 24 horas de la administración ICV de GALP, se informó una disminución en la ingesta de alimentos y el peso corporal y un aumento en la temperatura corporal en ratas y ratones [26, 29].

Posteriormente, los estudios experimentales demostraron que las fibras inmunorreactivas de GALP (GALP-ir) estaban en estrecho contacto con los cuerpos celulares de GnRH en la banda diagonal de Broca y el área preóptica media. En ratas, la administración central de GALP estimuló la secreción de LH mediada por GnRH [26, 30–34]. Dado que se descubrió que GALP participa en el aumento de la secreción de LH mediada por GnRH, podría funcionar como un intermediario en el aumento de la frecuencia del pulso de GnRH y la pulsatilidad de la LH en el SOP. Nuestro estudio es el primero en la literatura que investiga los niveles séricos de GALP en pacientes con SOP. Encontramos niveles significativamente más altos de GALP en pacientes con SOP.

En nuestro estudio, encontramos una correlación positiva significativa entre GALP y los valores de testosterona total. Esto puede explicarse por el hecho de que la estimulación por GALP del aumento de la secreción de LH mediada por GnRH podría conducir a un aumento de la producción de andrógenos en las células de la teca del ovario. También encontramos una correlación negativa significativa entre los niveles séricos de 25(OH)D y de GALP. Debido a que también se encontraron receptores de vitamina D en el hipotálamo en estudios experimentales, y se descubrió que la suplementación con vitamina D disminuye los andrógenos intrafoliculares y aumenta la sensibilidad folicular a la FSH, se puede plantear la hipótesis de que podría haber una interconexión entre la vitamina D y el GALP. Sin embargo, no hay evidencia que apoye esta hipótesis en la literatura.

Conclusiones

En conclusión, el SOP es un trastorno complejo que incluye resistencia a la insulina o exceso de LH. Sin embargo, la patogenia exacta aún no se revela. Nuestro estudio es el primero en la literatura para evaluar los niveles séricos de GALP en pacientes con SOP. El aumento de los niveles de GALP en el SOP y su asociación con los niveles totales de testosterona podría mostrar que el GALP puede actuar como intermediario en el aumento de la liberación de LH mediada por GnRH, que es uno de los mecanismos patogénicos subyacentes del SOP. Debido a que no podemos confirmar la causalidad debido al diseño transversal del estudio, se deben realizar más estudios sobre el posible papel de GALP en el SOP.

El mecanismo de Cistanche potencia el efecto de la testosterona

Se ha descubierto que Cistanche aumenta los niveles de testosterona de varias maneras. En primer lugar, contiene compuestos conocidos como equinacósido y acteósido, que se ha demostrado que mejoran la producción de la hormona luteinizante (LH) en la glándula pituitaria. LH estimula las células de Leydig en los testículos para producir testosterona. Cistanche también contiene polisacáridos y glucósidos feniletanoides, que han demostrado tener propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Esto puede ayudar a reducir el estrés oxidativo y la inflamación en los testículos, lo que puede afectar la producción de testosterona. Además, se ha descubierto que Cistanche aumenta la expresión de genes involucrados en la síntesis de testosterona y reduce la actividad de las enzimas que descomponen la testosterona, como {{1} }alfa-reductasa. En general, se cree que la combinación de estos mecanismos contribuye a los efectos potenciadores de la testosterona de Cistanche.

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