Primera parte Departamento de emergencias/Atención de urgencia como fuente habitual de atención y resultados clínicos en la ERC: ¿Hallazgos del estudio de cohorte de insuficiencia renal crónica?

Abstracto

La presencia de calcificación de la media arterial, una enfermedad altamente compleja y multifactorial, pone a los pacientes en alto riesgo de desarrollar graves consecuencias cardiovasculares y mortalidad. A pesar de los numerosos conocimientos sobre los mecanismos que subyacen a este proceso patológico de mineralización, todavía faltan terapias de tratamiento efectivas que interfieran con el proceso de calcificación en la pared del vaso. Los tratamientos anticalcificantes actuales pueden inducir efectos secundarios perjudiciales a nivel óseo, ya que la calcificación de la media arterial se regula de forma molecular y celular similar a la mineralización ósea fisiológica. Esto es especialmente una complicación en pacientes con enfermedad renal crónica y diabetes, que son los principales objetivos de esta patología, ya que sufren de un metabolismo mineral y óseo alterado. Esta revisión describe las estrategias de tratamiento recientes que abordan la calcificación arterial, subrayando su potencial para influir en el proceso de mineralización ósea, incluida la transdiferenciación de células vasculares, los inhibidores y estimuladores de la calcificación, la muerte de las células del músculo liso vascular (VSMC) y el estrés oxidativo: ¿son amigos o enemigos? ? Además, esta revisión destaca los aditivos nutricionales y un enfoque local específico como estrategias alternativas para combatir la calcificación de los medios arteriales. Allanar el camino para el desarrollo de enfoques terapéuticos efectivos y más precisos sin inducir efectos secundarios óseos es crucial para esta enfermedad altamente prevalente y mortal.

Palabras clave

calcificación arterial; metabolismo óseo; muerte celular; estrés oxidativo; enfermedad renal crónica; transición fenotípica; nutrición; terapia vascular

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Introducción

Suficiente es tan bueno como un festín. Una historia real de los procesos de mineralización en el cuerpo humano. La mineralización de huesos y dientes es esencial para su dureza y resistencia, mientras que la mineralización descontrolada podría provocar calcificaciones ectópicas en sitios extraesqueléticos como arterias y válvulas cardíacas. La acumulación patológica de cristales de fosfato de calcio en el sistema cardiovascular ocurre en cuatro sitios distintos: (i) placas ateroscleróticas o calcificación de la íntima arterial, (ii) capa media de la pared del vaso o calcificación de la media arterial, también conocida como arteriosclerosis de Mönckeberg, (iii) ) válvulas cardíacas o calcificación valvular y (iv) pequeños vasos sanguíneos en la piel o calcifilaxis. El enfoque de este artículo será la calcificación de la media arterial, pero nos referimos a excelentes revisiones sobre el manejo terapéutico de los otros tipos de calcificación cardiovascular [1–3]. Los pacientes ancianos y aquellos que padecen estados dismetabólicos, incluyendo diabetes y enfermedad renal crónica (ERC), con o sin presencia de osteoporosis, tienen un alto riesgo de desarrollar calcificación de la media arterial. Además, se han descrito varias enfermedades arteriales mediadas genéticamente como posibles iniciadores de la calcificación de la media arterial, incluido el pseudoxantoma elástico (PXE), la calcificación arterial causada por la deficiencia de CD73 (ACDC), la calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI) y el síndrome de Keutel [4, 5]. La presencia de calcificación arterial plantea un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad debido a la reducción de la distensibilidad arterial y la rigidez de la pared arterial, que a su vez precede a una multitud de consecuencias cardiovasculares graves, que incluyen hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica e insuficiencia cardíaca [6, 7].

A pesar de la prevalencia significativamente alta de la calcificación de la media arterial [8,9] y su tremenda carga económica tanto para los pacientes como para la sociedad [10], todavía hay escasez de terapias farmacológicas efectivas. Los tratamientos anticalcificación actuales se enfrentan a una baja eficacia porque no abordan directamente la calcificación de la media arterial, sino que se centran únicamente en modificar los factores de riesgo comunes, como la hiperfosfatemia (p. ej., quelantes de fosfato). Del mismo modo, estas estrategias de tratamiento están restringidas a poblaciones de pacientes con ERC, ya que apuntan a condiciones específicas de la ERC que rara vez se observan sin la aparición de insuficiencia renal. Además, los tratamientos hasta la fecha se enfrentan a un cumplimiento terapéutico limitado debido a los importantes efectos secundarios gastrointestinales y también alteran el metabolismo óseo fisiológico, ya que la calcificación de la media arterial se parece mucho a la mineralización ósea [11,12]. Esta revisión presenta una descripción completa de las diferentes terapias anticalcificación y su impacto en la formación de hueso y arroja luz sobre objetivos potencialmente novedosos. La investigación continua es de suma importancia para desarrollar terapias eficientes y seguras contra la calcificación en la pared del vaso sin inducir efectos secundarios óseos, particularmente para pacientes con ERC, diabetes y osteoporosis, ya que a menudo ya sufren de calidad ósea comprometida.

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Una descripción general de los mecanismos celulares y moleculares fundamentales de la mineralización de arterias y huesos

La calcificación arterial se asemeja a la mineralización ósea fisiológica, siendo un factor de compromiso para el desarrollo de terapias contra la calcificación arterial, ya que los pacientes con ERC, osteoporóticos y diabéticos, que son los principales objetivos, también sufren un estado óseo deteriorado. En este párrafo, discutiremos los principales eventos patológicos en la calcificación de la media arterial y esta mineralización ósea fisiológica. También se hace hincapié en si las estrategias de tratamiento novedosas recientes contra la calcificación de los medios arteriales actúan como un amigo o un enemigo para la mineralización ósea fisiológica.

1. Apuntando a la alta plasticidad fenotípica en la vasculatura

La pared vascular consta de cinco tipos de células principales: células endoteliales, células del músculo liso vascular (VSMC), pericitos, fibroblastos y células madre que residen en los vasos. La calcificación de los medios arteriales es un proceso patológico mediado por células, predominantemente impulsado por VSMC [13]. Estas células distintas tienen una gran plasticidad fenotípica para controlar la presión arterial local (fenotipo contráctil) y reparar la pared arterial después de una lesión (fenotipo sintético). Curiosamente, tanto las VSMC como los osteoblastos se originan a partir de células madre mesenquimales. Con esto en mente, múltiples estudios in vitro/preclínicos han demostrado que ciertos desencadenantes patológicos (es decir, niveles altos de calcio y fosfato [14], toxinas urémicas [15], inflamación y estrés oxidativo [16]) inducen una transición de VSMC a células con fenotipo osteo-/condrogénico. Además, los pacientes con calcificación de la media arterial muestran formación de hueso tanto intramembranoso (sin cartílago intermedio) como endocondral (reemplazo de un cartílago intermedio en la matriz ósea) en la capa media de la pared del vaso [17]. Al igual que los osteoblastos, estas VSMC transdiferenciadas liberan y depositan vesículas de matriz extracelular cargadas con cristales de fosfato de calcio preformados, enzimas, lípidos y miARN en su matriz extracelular [18,19]. La transdiferenciación de VSMC a células con un fenotipo formador de hueso va acompañada de una regulación al alza de los genes marcadores osteo-/condrogénicos, incluido el factor de transcripción 2 relacionado con runt (Runx2), la fosfatasa alcalina (Alpl), la fosfoproteína 1 secretada (Spp1) y el hueso. proteína gamma-carboxiglutamato 2 (Bglap2) [13]. Estudios recientes han demostrado que el regulador epigenético miRNA-103a y la sirtuina-6, así como un inhibidor de SGK1 (cinasa 1 inducible por glucocorticoides y suero), previnieron la calcificación de VSMC al inhibir la regulación positiva de los genes marcadores óseos Runx2 y Msh homeobox 2 (Msx2) [20–22], presentando así la transdiferenciación de VSMC como un objetivo valioso para tratar la calcificación de la media arterial. Además, la rigidez arterial, una consecuencia bien conocida de la calcificación de los medios arteriales, favorece el cambio de VSMC similar al hueso al facilitar la translocación nuclear de los sensores de estímulos mecánicos. motivo (TAZ). Posteriormente, la translocación nuclear de YAP/TAZ da como resultado una regulación positiva de la expresión de ARNm de Runx2, Alpl, Spp1 y SRY-Box Transcription Factor 9 (Sox9) en el VSMC [23,24]. Otra teoría para bloquear la calcificación arterial es estimular la transdiferenciación de VSMC hacia un fenotipo de adipocito en lugar de un fenotipo osteo-/condrogénico. Los adipocitos también se originan a partir de células madre mesenquimales. Curiosamente, se sugiere que el regulador de la adipogénesis, la esclerostina, detenga la calcificación de las VSMC al suprimir la cascada de señalización de Wnt/b-catenina [25]. Se sabe que la señalización de Wnt/b-catenina en las células óseas favorece la expresión de Runx2 al tiempo que suprime la diferenciación adipogénica [26,27]. Dadas las sorprendentes similitudes entre las células formadoras de hueso y las VSMC transdiferenciadas, los enfoques terapéuticos descritos anteriormente se han relacionado con la interferencia con la formación de hueso [28,29]. Aunque, la extensión de la expresión del gen marcador osteo-/condrogénico (es decir, Alpl, Spp1, Bglap2) en VSMC transdiferenciadas es 40- veces menor en comparación con la de los osteoblastos [30]. Por esta razón, será imperativo comprobar si se pueden administrar dosis de estas terapias dirigidas a la transdiferenciación de VSMC de modo que solo se vea afectada la calcificación en la vasculatura mientras se mantiene intacta la mineralización ósea.

Otro tipo importante de células en la pared vascular son las células endoteliales que también poseen una alta plasticidad fenotípica conocida como transición endotelial a mesenquimatosa (EndMT). Este fenómeno adquiere células endoteliales con múltiples potenciales de diferenciación hacia fibroblastos/miofibroblastos, osteoblastos/osteocitos, condrocitos y adipocitos [31]. Múltiples estudios in vitro e in vivo han demostrado la participación de EndMT en la calcificación arterial [32–34]. Sin embargo, EndMT está regulado principalmente por la señalización del factor de crecimiento transformante (TGF)/proteína morfogénica ósea (BMP), que también desempeña un papel crucial en la diferenciación y mineralización de los osteoblastos al favorecer la transcripción de Runx2 [35,36]. Apuntar a EndMT en la calcificación arterial parece ser atractivo, pero nuevamente, se debe vigilar de cerca la mineralización ósea fisiológica.

Por último, la capa externa de la pared arterial, también llamada adventicia, está alojada en células madre que residen en los vasos, incluidas las células Gli1 plus o los progenitores VSMC. Un factor desencadenante, como la insuficiencia renal crónica, puede inducir la migración de Gli1 plus hacia la capa íntima y medial de la pared del vaso, seguida de una transdiferenciación osteo-/condrogénica [37]. Además, se sugiere que los pericitos, observados en todas las capas de la pared arterial, son un tipo de células madre mesenquimales [38,39]. Los pericitos pueden diferenciarse en osteoblastos, condrocitos o adipocitos, dependiendo de su desencadenante [40,41]. Además, los pericitos también actúan como precursores de macrófagos en el cerebro, lo que los convierte en dianas terapéuticas interesantes para el tratamiento de la calcificación arterial, ya que podrían facilitar la "limpieza" de los cristales de fosfato de calcio en la arteria calcificada [42,43]. Sin embargo, se necesita más investigación para caracterizar aún más el cambio fenotípico de las células madre que residen en los vasos y los pericitos, en particular sobre sus niveles de expresión de genes marcadores similares a los huesos en comparación con los osteoblastos, el estado de migración y el grado de dominancia en el proceso de calcificación arterial en comparación con VSMC y células endoteliales.

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2. Dirigirse a los inhibidores y estimuladores de la calcificación circulante

Durante la calcificación arterial, también se produce la precipitación pasiva de los niveles séricos saturados de calcio y fosfato. Sin embargo, nuestro cuerpo produce varios inhibidores de la calcificación, incluidos fetuin-A, pirofosfato, matriz de proteína Gla (MGP) y osteopontina para evitar esta precipitación de cristales de fosfato de calcio [44]. Desafortunadamente, en presencia de estados patológicos particulares, como ERC, diabetes, osteoporosis o formas monogénicas de calcificación arterial, los estimuladores de la calcificación circulantes (incluidos los mediadores inflamatorios, las toxinas urémicas, los niveles elevados de fosfato y/o calcio, los niveles elevados de glucosa, el estrés oxidativo factores) toman la delantera [44]. En el contexto de la ERC, los pacientes reciben de forma rutinaria quelantes de fosfato, análogos de la vitamina D y calcimiméticos para restaurar el desequilibrio en los niveles séricos de calcio y fosfato [45]. Sin embargo, con respecto a la calcificación arterial, estas terapias son propensas a una baja eficacia y cumplimiento y están restringidas a pacientes con CKD solo porque la hiperfosfatemia y la calcemia rara vez se observan en individuos con función renal normal (pacientes con osteoporosis y pacientes con formas monogénicas de calcificación arterial).

Múltiples estudios se han centrado en aumentar los inhibidores de la calcificación para abordar el proceso de calcificación en la pared del vaso. El pirofosfato es un conocido inhibidor de la calcificación, ya que evita la incorporación de fosfato inorgánico en los cristales de hidroxiapatita [46]. Se creía que la administración oral de pirofosfato no era una estrategia de tratamiento adecuada debido a su hidrólisis por las fosfatasas alcalinas intestinales. Sin embargo, los investigadores han demostrado que complementar el agua potable con 0.3 mM de pirofosfato dio como resultado una reducción significativa de la calcificación del tejido en ratones que padecían formas monogénicas de calcificación del tejido conectivo/arterial (PXE y GACI) [47]. Además, se están realizando ensayos clínicos en los que se administra pirofosfato (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04868578) por vía oral a pacientes con PXE. Además, la fosfatasa alcalina no específica tisular (TNAP), expresada por las VSMC calcificadas, media la hidrólisis del pirofosfato en fosfato inorgánico [48]. Recientemente, nuestro grupo de investigación proporcionó evidencia de que el inhibidor de TNAP SBI-425 puede inhibir la calcificación de la media arterial inducida por warfarina en ratas que, sin embargo, estuvo acompañada de efectos secundarios de mineralización ósea [49]. Esto fue bastante inesperado ya que (i) los niveles basales de TNAP son 100-veces más altos en los osteoblastos en comparación con las VSMC [50], lo que sugiere que la dosis de inhibidor de TNAP necesaria tendría efectos menores en los osteoblastos y (ii) los estudios realizados en los ratones no mostraron ningún efecto secundario sobre la mineralización ósea. Sin embargo, debe señalarse que es más confiable medir el metabolismo óseo en ratas que en ratones debido a (i) el tamaño pequeño del área ósea que se mide en ratones y (ii) el estado óseo de las ratas está más estrechamente relacionado a los humanos [51]. Además, el inhibidor de TNAP SBI-425 no logró detener el desarrollo de calcificaciones arteriales más graves en un modelo de rata con ERC inducida por adenina [52]. Curiosamente, se ha demostrado mediante experimentos in vitro que la detención de la calcificación de VSMC va acompañada de una regulación positiva de la actividad de TNAP, mientras que se ha observado un efecto opuesto durante la mineralización de los osteoblastos [50]. Además, TNAP solo regula el 50 por ciento de la hidrólisis del pirofosfato, lo que sugiere que otras fosfatasas alcalinas pueden ser más importantes en el proceso de calcificación vascular inducido por la ERC [53].

El inhibidor de la calcificación fetuin-A interactúa con los minerales de fosfato de calcio preformados creando partículas de calciproteína. Estas partículas se eliminan de la circulación a través del sistema reticuloendotelial. Sin embargo, durante la calcificación arterial, estas nanopartículas de calciproteína se reorganizan en partículas con forma de aguja más densamente empaquetadas y se precipitan en las arterias [54,55]. Además, los bajos niveles circulantes de fetuina-A están relacionados con puntuaciones altas de calcificación en pacientes con ERC en diálisis [56]. Recientemente, se ha utilizado un fármaco interesante SNF472 para atacar la calcificación de la arteria coronaria (ensayos clínicos de fase 2) y la calcifilaxis (ensayo clínico de fase 3) en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal en hemodiálisis [57-60]. SNF472 es una formulación intravenosa de hexakisfosfato de mioinositol (IP6), un producto de fitato natural. Este compuesto es una terapéutica prometedora ya que se dirige al crecimiento y formación de depósitos sólidos de calcio (hidroxiapatita) sin afectar el calcio libre, evitando así el riesgo de hipocalcemia y ejerciendo una eficacia terapéutica independiente de la etiología de la calcificación arterial [61]. Sin embargo, un inconveniente importante de SNF472 es su vida media plasmática corta y su potencia modesta, que se elude inyectando este fármaco a través de la máquina de diálisis durante las sesiones de hemodiálisis. Esto limita el uso de SNF472 para pacientes con ERC en etapa 3 o 4 que no se someten a diálisis pero que ya desarrollan calcificaciones cardiovasculares. Por ello, el grupo de investigación de Schantl et al. está diseñando derivados farmacológicamente más estables de IP6 (es decir, (OEG2)2-IP4) [62]. En cuanto al hueso, sin embargo, se observó un desequilibrio entre el depósito de osteoide y la posterior mineralización ósea en ratas con ERC tratadas con (OEG2)2-IP4- [62]. Además, la dosis intravenosa más alta de SNF472 (600 mg) redujo la densidad mineral ósea en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal con calcificación de la arteria coronaria [63], lo que nuevamente señala la necesidad de precaución con las terapias contra la calcificación arterial en poblaciones objetivo con una estado óseo ya comprometido.

Por último, describimos el grupo de inhibidores de la calcificación dependientes de la vitamina K. La vitamina K es necesaria para la carboxilación gamma o la activación de MGP, 6 específicos de detención del crecimiento (Gas6) y factores de coagulación que contienen gla, por ejemplo, protrombina [64–66]. La deficiencia de vitamina K es una característica dominante en la población con ERC y, por lo tanto, también es un factor de riesgo bien establecido para la calcificación arterial [67,68]. Por ejemplo, la carboxilación gamma de la MGP dependiente de la vitamina K previene la calcificación arterial al interferir con la unión de BMP2 a su receptor y al inhibir la transdiferenciación osteo-/condrogénica de las VSMC [69]. Estudios recientes también han demostrado que la coagulación podría desempeñar un papel importante en el proceso de calcificación arterial. La exposición a largo plazo a toxinas urémicas unidas a proteínas indujo calcificación en la aorta de ratas con ERC y se asoció con la regulación al alza de las vías de coagulación (es decir, vía de activación de protrombina extrínseca/intrínseca) [70]. Esto estaba en línea con los resultados de Kapustin et al., que revelaron que los factores de coagulación protrombina, proteína C y S que contienen Gla inhibían la calcificación de las VSMC [66]. Además, Gas6, otro inhibidor de la calcificación dependiente de la vitamina K, ejerce sus efectos anti-calcificación arterial al evitar que las células endoteliales y las VSMC entren en apoptosis [71]. El efecto de la muerte celular, sobre la vitamina K, en el proceso de calcificación de la media arterial se discutirá en el siguiente párrafo. En conjunto, restaurar el estado de vitamina K en pacientes con ERC sería una terapia válida contra la calcificación arterial. Sin embargo, un ensayo controlado aleatorizado multicéntrico reciente mostró que la retirada de los antagonistas de la vitamina K en pacientes en hemodiálisis no influyó en la progresión de la calcificación arterial después de 18 meses [71]. Por otro lado, todavía existe cierto debate sobre si es aconsejable/eficaz o no administrar suplementos de vitamina K (en forma de menaquinona- 4 y 7) a pacientes con ERC y diabetes [72–74]. Se necesitan estudios clínicos aleatorizados más grandes, así como observaciones más largas, para revelar los efectos anti-calcificación arterial de la suplementación con vitamina K.

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3. Orientación de eventos de muerte celular en la vasculatura

Junto a la transdiferenciación de células vasculares y un desequilibrio entre los factores pro y anticalcificación, la muerte de las VSMC es un proceso central en el inicio de la calcificación en la vasculatura. Curiosamente, la muerte de VSMC aumenta en pacientes pediátricos sometidos a hemodiálisis y el inicio del tratamiento de hemodiálisis se asocia con el cambio del inicio de la calcificación arterial, que comienza antes de la diálisis, a una calcificación manifiesta [75]. Además, las VSMC humanas cultivadas expuestas al suero de pacientes urémicos mostraron una muerte extensa de VSMC [76]. Los cuerpos apoptóticos derivados de VSMC, enriquecidos con altas concentraciones de calcio, se liberan en la matriz extracelular y actúan como un nido excelente para la deposición de los cristales [77,78]. El ADN celular también se libera tras la muerte de VSMC, que se ha demostrado que inicia la calcificación arterial al precipitar cristales de fosfato de calcio en la pared del vaso [79]. Aunque (i) Proudfoot y su equipo ya sugirieron hace más de veinte años que la muerte de VSMC contribuye significativamente al desarrollo de la calcificación de la media arterial [77,78] y (ii) Patel et al., demostraron que la calcificación de VSMC estaba asociada con una 50 por ciento de aumento de la apoptosis mientras que la viabilidad de los osteoblastos permaneció sin cambios [30], todavía no se han desarrollado tratamientos efectivos dirigidos a la muerte de VSMC sin imponer efectos perjudiciales sobre la formación ósea fisiológica. Por ejemplo, el inhibidor de caspasa ZVAD.fmk inhibió la calcificación en nódulos de VSMC humanos a través de efectos antiapoptóticos [77], y también se demostró que la inhibición de caspasa inhibe la maduración y liberación de cuerpos apoptóticos [80]. Dado que las caspasas también desempeñan funciones no apoptóticas involucradas en la osteogénesis [81,82] y la inhibición de la pancaspasa resultó en alteraciones significativas en la expresión de varios genes osteogénicos [81,83], los efectos de estos posibles tratamientos anti-calcificación arterial a nivel del hueso necesitan más investigación. Además de prevenir la muerte celular por apoptosis, se ha demostrado que los inhibidores de caspasa inducen un cambio de apoptosis a necrosis [84,85]. Curiosamente, la muerte celular necrótica es un sello bien conocido de la aterosclerosis [86–88]. Los cuerpos apoptóticos, caracterizados por una integridad preservada de su membrana, son fagocitados rápida y eficientemente. Sin embargo, la eliminación alterada de los cuerpos apoptóticos da como resultado una necrosis secundaria que induce la ruptura de la membrana y, por lo tanto, la fuga de calcio y fosfato [87,88]. Como el papel de la necrosis en la calcificación de la media arterial aún no está claro, se debe tener cuidado con el uso de inhibidores de la caspasa, ya que esto puede conducir a la muerte celular necrótica y desencadenar la calcificación.

La ausencia de tratamientos efectivos dirigidos a la apoptosis de VSMC como lo indica el ensayo TUNEL sustancialmente inespecífico (es decir, método de detección de apoptosis), que se considera que detecta daño en el ADN en general y, por lo tanto, también detecta formas no apoptóticas de muerte celular [89], respalda la implicación de otros tipos de muerte celular en la calcificación arterial. Esto merece más interés, especialmente porque en los últimos años se han identificado varios tipos nuevos de muerte celular regulada [90]. La ferroptosis es una forma de muerte celular regulada dependiente del hierro en la que un exceso de hierro, principalmente hierro ferroso, a través de la reacción de Fenton, induce la generación de radicales libres. Esto, a su vez, inicia la peroxidación lipídica de los fosfolípidos que contienen ácidos grasos poliinsaturados, lo que finalmente da como resultado la acumulación de hidroperóxidos lipídicos tóxicos y daños en la membrana [91,92]. Debido a que la contribución de la peroxidación lipídica y la ferroptosis a las enfermedades vasculares, como la aterosclerosis [93,94], pero aún no a la calcificación de la media arterial, es un fenómeno bien conocido, se debe considerar este último. Ya se ha demostrado que la administración de vitamina E (es decir, inhibidor de la peroxidación lipídica membranosa) y selenio (es decir, cofactor importante para la glutatión peroxidasa 4 que detoxifica los hidroperóxidos lipídicos) inhibe la calcificación en VSMC cultivadas [95,96]. Además, el hierro tiende a ser secuestrado en las células vasculares de los pacientes con ERC como resultado de la regulación al alza de la hepcidina, que degrada el exportador de hierro ferroportina y, por lo tanto, acelera la producción de radicales hidroxilo [97,98]. Curiosamente, a los pacientes en hemodiálisis se les administra hierro por vía intravenosa para aliviar su deficiencia funcional de hierro, favoreciendo aún más el secuestro celular de hierro. Un efecto agravante directo de la calcificación del hierro observado in vitro [99] corrobora aún más el papel potencial del secuestro de hierro y la subsiguiente peroxidación lipídica/ferroptosis.

El uso de agentes atrapadores de radicales membranosos lipofílicos (p. ej., vitamina E y ferrostatina-1) es una forma posible de abordar la peroxidación lipídica/ferroptosis. Sorprendentemente, la vitamina E ejerce funciones protectoras de los huesos [100] y en un estudio realizado por Valanezhad et al., la administración de ferrostatina-1 a la línea celular de osteoblastos MC3T3-E1, en la que se indujo ferroptosis, promovió la diferenciación de osteoblastos [101]. Además, el tratamiento con el fármaco antidiabético metformina atenuó los eventos calcificantes y ferroptóticos en VSMC y ratas alimentadas con una dieta rica en grasas [102]. Además, la metformina muestra efectos estimulantes sobre la formación ósea al promover la diferenciación osteoblástica en parte a través de la activación de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) [103,104]. Se ha publicado previamente que la melatonina reduce la ferroptosis inducida por alto contenido de glucosa en los osteoblastos en un modelo in vitro e in vivo de diabetes mellitus tipo 2 a través de la activación de la vía de señalización Nrf2 [105]. Curiosamente, (i) ya se ha sugerido que estimular la actividad de Nrf2 suprime la calcificación arterial al regular la muerte de las VSMC y la transdiferenciación osteogénica [106], (ii) la melatonina atenúa la calcificación de las VSMC cultivadas [107] y (iii) los ensayos clínicos que investigan el efecto de melatonina sobre la calcificación de la arteria coronaria (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03966235 y NCT03967366). Esto, junto con la capacidad de la melatonina para aumentar la formación ósea y mejorar las lesiones osteoporóticas [108-110], presenta la suplementación con melatonina como una posible estrategia terapéutica para la calcificación arterial con una situación beneficiosa para todos en pacientes con alteraciones del metabolismo óseo.

También se puede plantear la hipótesis de que la prevención de un exceso de hierro activo redox lábil y el secuestro de hierro celular es beneficiosa en el proceso patológico de calcificación arterial, así como en el metabolismo óseo alterado. Se sabe que la sobrecarga de hierro influye en la formación ósea al inhibir la proliferación y diferenciación de osteoblastos y facilitar la diferenciación de osteoclastos [111,112]. El tratamiento con lactoferrina, un quelante de hierro, mejoró la formación ósea y redujo la resorción ósea [113]. Sin embargo, se ha publicado de manera controvertida que el hierro suprime la calcificación arterial en la pared vascular de ratas inducidas por ERC mediante la prevención de la transdiferenciación osteo-/condrogénica de VSMC y la supresión de la expresión elevada del transportador de fosfato Pit inducida por ERC-1 [114]. Esto podría estar relacionado con el hecho de que la suplementación con hierro en pacientes con ERC en primera instancia restaura su deficiencia funcional de hierro y, por lo tanto, previene una mayor disminución de la función renal: nuestro grupo de investigación demostró que la absorción intestinal de hierro en ratas con ERC redujo significativamente la calcificación arterial en combinación con una mejor preservación de la función renal [115]. La figura 1 ofrece una descripción esquemática de los procesos relacionados con la muerte de VSMC y su interferencia con el proceso de mineralización ósea.

Figura 1. Dirigirse a la muerte de las células del músculo liso vascular (VSMC) y los procesos relacionados con el estrés oxidativo es una forma posible de abordar la calcificación de la media arterial y su efecto sobre la mineralización ósea. (A) La apoptosis, un tipo de muerte celular dependiente de caspasa, contribuye al desarrollo de la calcificación de la media arterial. Los cuerpos apoptóticos actúan como sitios de nucleación para el depósito de cristales de fosfato de calcio. El inhibidor de caspasas ZVAD.fmk ha demostrado su eficacia en la inhibición de la calcificación arterial, pero puede causar efectos perjudiciales en el metabolismo óseo, ya que las caspasas también juegan un papel importante en la mineralización ósea fisiológica. (B) El estrés oxidativo, un proceso central en el inicio de la calcificación arterial, da como resultado la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que a su vez impulsa el inicio de la apoptosis y la ferroptosis, o la regulación positiva de la poli(ADP-ribosa) polimerasa -1 (PARP-1) que estimula la transdiferenciación osteogénica de las VSMC. Los antioxidantes y los inhibidores de PARP (es decir, la minociclina) se encuentran con la calcificación arterial pero, respectivamente, mejoran o alteran la mineralización ósea fisiológica. (C) Un posible papel de la peroxidación lipídica y la ferroptosis (es decir, un tipo de muerte celular regulada mediada por hierro) en la calcificación de la media arterial. Ambos mecanismos podrían ser el objetivo sin causar efectos secundarios en el metabolismo óseo, ya que la metformina, la vitamina E y la ferrostatina-1 (Fer-1), que son terapias que inhiben los eventos de ferroptosis, muestran efectos estimulantes en la formación ósea. Además, se sabe que la administración de selenio inhibe la calcificación de VSMC, pero también es un cofactor importante de la glutatión peroxidasa 4 (Gpx4), un importante regulador de la ferroptosis. (D) Las inyecciones intravenosas (IV) de hierro a pacientes con ERC en diálisis y estados inflamatorios provocan una regulación positiva de hepcidina, que a su vez reduce la ferroportina (es decir, un importante exportador de hierro) y provoca el secuestro de hierro intracelular. Por un lado, esto puede inducir la peroxidación lipídica y la ferroptosis y, por otro lado, se sabe que la sobrecarga de hierro favorece un metabolismo óseo alterado. La flecha hacia arriba indica regulación al alza, mientras que la flecha hacia abajo indica regulación a la baja.

Cápsulas de Cistanche

4. Dirigirse al estrés oxidativo en la vasculatura

El estrés oxidativo, manifestado por la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), impulsa la progresión de la calcificación de la media arterial al regular la muerte de VSMC y el cambio fenotípico osteo-/condrogénico [116], como se visualiza en la Figura 1. La prevención del estrés oxidativo puede abordar así tanto la muerte de las VSMC como la transdiferenciación osteo-/condrogénica de las VSMC. La producción de ROS normalmente la encuentran las enzimas antioxidantes, pero la configuración fisiopatológica desencadena la producción excesiva de estas moléculas altamente reactivas y, en consecuencia, la homeostasis de ROS desequilibrada [117]. Esto abre la oportunidad para que la terapia antioxidante se convierta en un candidato potencial para contrarrestar el estrés oxidativo y, posteriormente, la calcificación arterial. Restaurar el equilibrio en la formación de oxidantes y la capacidad antioxidante también podría ser beneficioso para el metabolismo óseo alterado porque el estrés oxidativo induce la apoptosis de osteoblastos y osteocitos y subyace a la diferenciación de preosteoclastos en osteoclastos [118,119]. Mientras que varios antioxidantes naturales de fuentes dietéticas, por ejemplo, quercetina [120] y diosgenina [121], o fuentes no dietéticas, por ejemplo, ácido rosmarínico [122] y compuestos sintéticos (por ejemplo, tiosulfato de sodio [123,124] y sulfuro de hidrógeno [125] ) mostró propiedades anticalcificación tanto in vitro como in vivo [126], la administración de otros agentes antioxidantes resultó en efectos controvertidos. Tempol, por un lado, mejoró la calcificación arterial en un modelo de rata con ERC a través de la reducción de ROS en un estudio realizado por Yamada et al. [127], mientras que por otro lado Bassi et al., mostraron un aumento de la calcificación medial como resultado de la administración de tempol [128]. Aunque los antioxidantes afectan positivamente a la homeostasis ósea al activar la diferenciación de los osteoblastos y reducir la actividad de los osteoclastos [119], el uso de antioxidantes como tratamiento potencial contra el calcio debe estudiarse más a fondo con un enfoque especial en la relación con el metabolismo óseo fisiológico. Además, en respuesta al estrés oxidativo y al daño del ADN, las PAR polimerasas (PARP) sintetizan poli(ADP-ribosa) [PAR] para favorecer la reparación del ADN [129]. Sin embargo, la PAR, que se libera en la matriz extracelular, promueve el proceso catiónico de calcio arterial patológico al estimular la transición osteogénica de las VSMC [130]. El antibiótico minociclina, un inhibidor de PARP, redujo el desarrollo de calcificación de la media arterial en ratas con ERC inducida por adenina. Desafortunadamente, los efectos anti-calcificación arterial de la minociclina se acompañaron de una disminución del espesor cortical y de la densidad mineral en los huesos largos de las extremidades de los animales [131]. De hecho, otro inhibidor de PARP, PJ34, impidió el metabolismo osteogénico al regular la señalización de BMP-2 [132].

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Astrid Van den Branden, Anja Verhulst, Patrick C. D'Haese y Britt Opdebeeck

Laboratorio de Fisiopatología, Departamento de Ciencias Biomédicas, Universidad de Antwerp, 2610 Antwerp, Bélgica; astrid.vandenbranden@uantwerpen.be (AVdB);

anja.verhulst@uantwerpen.be (AV); patrick.dhaese@uantwerpen.be (PCD)