Enfermedad de Graves y el riesgo de enfermedad renal en etapa terminal: un estudio basado en la población coreana

ABSTRACTO

1. Antecedentes

El hipertiroidismo se asocia con un aumento de la tasa de filtración glomerular (TFG) en el estado hiperdinámico, que es reversible después de restaurar el eutiroidismo. Sin embargo, no se ha realizado un seguimiento a largo plazo de la disfunción renal en pacientes con hipertiroidismo.

2. Métodos

Este fue un estudio de cohorte retrospectivo que utilizó la base de datos del Seguro Nacional de Salud de Corea y datos de chequeos de salud semestrales. Se incluyeron 41.778 pacientes con enfermedad de Graves (EG) y 41.778 controles sanos, emparejados por edad y sexo. Las incidencias de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) se calcularon en pacientes con GD y controles. La dosis acumulada y la duración de los fármacos antitiroideos (ATD) se calcularon para cada paciente y se clasificaron en los terciles superior, medio e inferior.

3. Resultados

Among 41,778 GD patients, 55 ESRD cases occurred during 268,552 person-years of follow-up. Relative to the controls, regardless of smoking, drinking, or comorbidities, including chronic kidney disease, GD patients had a 47% lower risk of developing ESRD (hazard ratio [HR], 0.53; 95% confidence interval [CI], 0.37 to 0.76). In particular, GD patients with a higher baseline GFR (≥90 mL/min/1.73 m2; HR, 0.33; 95% CI, 0.11 to 0.99), longer treatment duration (>33 months; HR, 0.31; 95% CI, 0.17 to 0.58) or higher cumulative dose (>16.463 miligramos; FC, 0.29; IC del 95 por ciento, 0.15 a 0.57) de ATD tenían un riesgo significativamente reducido de ESRD.

4. Conclusión

Este fue el primer estudio epidemiológico sobre el efecto de GD en ESRD, y demostramos que la población GD tenía un riesgo reducido de desarrollar ESRD.

PALABRAS CLAVE

La enfermedad de Graves; Insuficiencia renal, crónica; Epidemiología; Agentes antitiroideos.

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INTRODUCCIÓN

La tiroides y los riñones interactúan entre sí [1,2]. Las hormonas tiroideas son esenciales para el crecimiento y desarrollo del riñón y para el mantenimiento de la homeostasis de agua y electrolitos [3]. El riñón juega un papel en el metabolismo y la eliminación de las hormonas tiroideas. Por lo tanto, la disfunción tiroidea conduce a cambios marcados en las funciones glomerular y tubular, la homeostasis de agua y electrolitos y la función cardiovascular [4]. A su vez, diversas enfermedades renales, entre ellas la enfermedad renal aguda, la enfermedad renal crónica (ERC) y el síndrome nefrótico, están relacionadas con alteraciones en la síntesis, secreción, metabolismo y eliminación de las hormonas tiroideas.

Tanto el hipertiroidismo como el hipotiroidismo provocan cambios significativos en el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular (TFG), la función tubular y la homeostasis electrolítica, que son reversibles después del tratamiento adecuado. El hipotiroidismo se asocia con una disminución de la TFG que se normaliza después del tratamiento con levotiroxina [5-7]. Por el contrario, el hipertiroidismo provoca un aumento de la TFG y una reducción del nivel de creatinina sérica, y estos cambios se han informado incluso en pacientes con hipertiroidismo subclínico [8-10]. Sin embargo, la mayoría de los estudios sobre el efecto de la disfunción tiroidea en la función renal se realizaron con un pequeño número de pacientes y un período de estudio limitado. Además, los estudios sobre el hipertiroidismo son escasos, probablemente debido a su baja prevalencia [11,12].

Hasta donde sabemos, no ha habido ningún estudio epidemiológico que investigue el efecto del hipertiroidismo en la disfunción renal con seguimiento a largo plazo. Por lo tanto, el presente estudio evaluó el riesgo de enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) en pacientes coreanos con enfermedad de Graves (GD) utilizando datos representativos a nivel nacional de la Base de datos de información de salud nacional (NHID) y datos de chequeos de salud. También evaluamos la asociación del riesgo de desarrollar ESRD con la modalidad de tratamiento de GD y la dosis acumulada y la duración del tratamiento con fármacos antitiroideos (ATD).

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MÉTODOS

1. Fuente de datos

Los datos se obtuvieron del NHID coreano, que es mantenido por el Servicio Nacional de Seguro de Salud (NHIS). El NHIS es el único sistema de seguro médico público en Corea y cubre aproximadamente el 97 por ciento de los 50 millones de ciudadanos coreanos, y el otro 3 por ciento está cubierto por Medicaid. El NHID contiene datos representativos a nivel nacional e incluye códigos de diagnóstico basados ​​en la 10.ª revisión estándar de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-10); recetas; datos demográficos del paciente, incluidos la edad, el sexo y la región; y datos sobre facturación de gastos médicos [13].

El NHIS también administra un programa de chequeo de salud semestral para todos los asegurados coreanos que tienen más de 40 años o más, se recomienda que los empleados suscriptores que tengan más de 20 años se hagan el chequeo de salud del NHIS. El programa de control de salud del NHIS tiene cuatro componentes posibles: control de salud general, control de salud de bebés/niños, control de cáncer y control de salud del período de transición de por vida. Los programas de control de salud del NHIS recopilan medidas antropométricas, que incluyen la altura, el peso corporal, el índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura y la presión arterial sistólica (PAS)/presión arterial diastólica (PAD); resultados de pruebas de laboratorio, como glucosa en sangre en ayunas, TFG, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, colesterol de lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos; y antecedentes médicos, quirúrgicos y sociales. Los hospitales realizan chequeos de salud después de ser certificados por el NHIS, que también califica regularmente a examinadores capacitados.

2. Población de estudio

Identificamos 86,287 personas a las que se les diagnosticó EG entre enero de 2010 y diciembre de 2014 utilizando el código ICD-10 para hipertiroidismo (E05). Para encontrar los casos con DG, se incluyeron individuos que habían recibido ATD mayores o iguales a 60 días consecutivos o que habían sido sometidos a cirugía de tiroides o terapia con yodo radiactivo (RAIT). Adoptamos la definición de detección de casos que se ha utilizado en estudios epidemiológicos previos para GD en Corea [11,14]. Para excluir GD o ESRD preexistentes, se aplicó un período de lavado desde enero de 2006 para la inscripción en el estudio. También excluimos a los pacientes que estaban<20 years old, patients who were diagnosed with thyroid carcinoma (C73.9), or patients who were missing data for the NHIS health checkup (Fig. 1). Thus, the analysis included 41,778 GD patients who were matched with 41,778 controls (1:1 ratio) according to age and sex. The study period ended in December 2018.

El método de tratamiento de la EG se clasificó según si los pacientes habían recibido ATD durante 60 días consecutivos o más (tratamiento médico), habían sido sometidos a RAIT o habían sido sometidos a cirugía de tiroides. Los pacientes que se habían sometido a RAIT o cirugía por EG fueron asignados al grupo RAIT o al grupo de cirugía, respectivamente, independientemente de si habían recibido ATD.

El protocolo de estudio retrospectivo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Samsung Medical Center (2019-01- 034). Se eliminó la necesidad de obtener el consentimiento informado del paciente en función del uso de datos de pacientes no identificados y disponibles públicamente. Todos los procedimientos para este estudio cumplieron con las pautas relevantes de confidencialidad del paciente.

3. Definiciones de ERC y ESRD

La ERC se definió en función de los códigos ICD-10 de N00–N19 o N25. La ESRD recién diagnosticada se definió según los códigos especiales de la CIE-10 para hemodiálisis (V001), diálisis peritoneal (V003) o trasplante de riñón (V005) [15]. Los datos del chequeo de salud del NHIS, incluida la TFG, se recopilaron dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio. La TFG se calculó utilizando la ecuación del estudio Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) de la siguiente manera: TFG (mL/min/1,73 m²)=175×(Scr) ^−1.154×(edad)^−0.203× (0.742, si es mujer) × (1.212, si es afroamericano) [16].

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4. Definiciones de covariables

La diabetes se definió como la combinación de los códigos CIE-10 (E11, E12, E13 y E14) y la prescripción de medicamentos antidiabéticos y/o glucemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dL. La hipertensión se definió como la combinación de los códigos CIE-10 (I10, I11, I12, I13 e I15) y la prescripción de fármacos antihipertensivos y/o PAS mayor o igual a 140 mm Hg o PAD mayor mayor o igual a 90 mm Hg. La dislipidemia se definió como la combinación del código CIE-10 (E78) y la prescripción de medicamentos para la dislipidemia y/o colesterol total mayor o igual a 240 mg/dL. Los ingresos de los hogares se dividieron en cuartiles. La propiedad absoluta se definió cuando el ingreso mensual de la vivienda era inferior al costo mínimo de vida. El tabaquismo se clasificó en tres categorías, no fumadores, ex fumadores y fumadores actuales. Se definió como fumador a las personas que habían fumado más de cinco paquetes en su vida. Los ex fumadores se distinguieron de los fumadores actuales, en función de su estado actual de tabaquismo, como individuos que dejaron de fumar en el momento de la encuesta, independientemente de la duración. Un bebedor empedernido se definió como un hombre que bebía más de 30 g de alcohol por día y una mujer que bebía más de 20 g de alcohol por día. Un bebedor moderado se definió como un hombre que bebía<30 g of alcohol per day and a woman who drank <20 g of alcohol per day. Nondrinker was defined as people who drank 0 g of alcohol per day. Regular exercise was defined as exercising more than three times a week and for more than 30 minutes at a time.

5. Dosis acumulativas de ATD y duración del tratamiento con ATD

Sobre la base de los códigos ICD-10 para prescripciones de medicamentos, se calcularon las dosis acumuladas de ATD y la duración del tratamiento con ATD. Metimazol, carbimazol y propiltiouracilo (PTU) han estado disponibles en Corea. De acuerdo con las pautas para la tirotoxicosis de la American Thyroid Association [17,18], 10 mg de carbimazol se calcularon como la misma dosis que 6 mg de metimazol, y 100 mg de PTU se calcularon como la misma dosis de 5 mg de metimazol. La dosis acumulada de ATD se determinó para cada paciente y se clasificó como<4,658 mg (lowest tertile), 4,658–16,463 mg (middle tertile), and >16.463 mg (tercil más alto). La duración del tratamiento ATD también se determinó para cada paciente y se clasificó como<11.5 months (lowest tertile), 11.5–32.9 months (middle tertile), and >32,9 meses (tercil más alto).

6. Análisis estadísticos

Las características basales categóricas se compararon mediante la prueba de chi-cuadrado. Se realizaron análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox convencionales para evaluar la asociación entre GD y ESRD incidente. La razón de riesgo (HR) no se ajustó en el modelo 1, mientras que el modelo 2 se ajustó por ingreso, diabetes, hipertensión y dislipidemia, y el modelo 3 se ajustó por ingreso, diabetes, hipertensión, dislipidemia, tabaquismo, bebida, ejercicio y ERC . punto de acceso<0.05 was regarded as significant. All statistical analyses were performed using SAS software version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

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DISCUSIÓN

Este fue el primer estudio epidemiológico sobre el efecto de GD en ESRD, y observamos una reducción del 47 por ciento en el riesgo de desarrollar ESRD en la población con GD en comparación con los controles sanos. La reducción del riesgo de ESRD fue mayor cuando el modelo se ajustó a varios factores demográficos, incluida la ERC. Además, la población con GD con una TFG inicial mayor o igual a 90 ml/min/1,73 m2 tuvo un riesgo significativamente reducido de desarrollar ESRD. Curiosamente, los usuarios de ATD con duraciones de tratamiento más largas o dosis acumuladas más altas tenían el riesgo más bajo de ESRD. Por lo tanto, GD en sí puede ser un factor independiente para reducir el riesgo de ESRD incidente.

Las hormonas tiroideas influyen directamente en la función tubular renal y el sistema cardiovascular. Las hormonas tiroideas afectan la actividad de los transportadores de iones tubulares renales, y el hipertiroidismo estimula la actividad de la mayoría de los transportadores, excepto las acuaporinas [19,20]. Además, las hormonas tiroideas aumentan la contractilidad cardíaca al regular los genes responsables de la contracción miocárdica y la señalización electroquímica y disminuyen el tono y la reactividad del músculo liso vascular al estimular la actividad de la óxido nítrico sintasa en el corazón, los riñones y la aorta [21,22]. La combinación de la regulación a la baja de las acuaporinas 1 y 2; aumento de la PAS, el gasto cardíaco y el flujo sanguíneo renal; y el aumento de la ingesta de alimentos y agua en el estado de hipertiroidismo conduce a un aumento del flujo de orina [4].

Si bien muchos estudios han investigado el efecto del hipotiroidismo en la función renal, solo se han realizado unos pocos estudios clínicos sobre el efecto del hipertiroidismo en la función renal durante el período a corto plazo posterior al tratamiento [8,9]. den Hollander et al. [8] informaron una disminución de aproximadamente el 30 % en la TFG (de 135 a 96 ml/min, calculada mediante la fórmula MDRD) en 14 pacientes con EG después del tratamiento, lo que contrasta con un aumento de aproximadamente el 19 % en la TFG (desde 70 a 83 mL/min) en 37 pacientes con tiroiditis de Hashimoto después de la suplementación hormonal. Sonmez et al. [9] observaron una disminución de aproximadamente el 12 % en la TFG (de 103 a 91 ml/min/1,73 m2, calculada mediante la fórmula MDRD) en 433 pacientes con hipertiroidismo (367 manifiesto y 66 subclínico) después de alcanzar el eutiroidismo. En este estudio, los pacientes con GD tenían una TFG inicial más alta que los controles (95 ml/min/1,73 m2 frente a 84 ml/min/1,73 m2), lo que podría estar asociado con un aumento de la TFG en el hipertiroidismo no controlado antes del tratamiento. Dos estudios previos [8,9] observaron resultados similares, informando que la TFG elevada en el estado hiperdinámico en pacientes con hipertiroidismo se normaliza después de lograr el eutiroidismo; sin embargo, no se han estudiado los efectos a largo plazo del hipertiroidismo sobre la función renal.

En este estudio, los pacientes con GD con una TFG inicial más alta tenían un riesgo reducido de desarrollar ESRD. Los pacientes con GD con una TFG inicial de menos de 60 ml/min/1,73 m2 también tenían un riesgo relativamente menor de ESRD; Sin embargo, la diferencia no fue significativa. Como implica una filtración glomerular alterada, la ERC es el predictor más importante de ESRD [23], y el efecto del hipertiroidismo en la TFG podría ser menos pronunciado en estos pacientes. Considerando que, tanto la población con GD como los controles sanos con función renal conservada (mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m2) tuvieron una incidencia muy baja de desarrollar ESRD (IR, 0).{{ 27}}5 a 0.1 por 1,000 PY). Entre estos individuos, la reducción en el riesgo de ESRD fue más pronunciada en los pacientes con GD con una TFG más alta (mayor o igual a 90 ml/ min/1,73 m2). Como otro factor que contribuye a la ESRD, los controles con diabetes o hipertensión tenían RI más altos (1,78 por 1,000 PY en diabetes y 0,73 por 1,000 PY en hipertensión) que los controles sin comorbilidades (0,11 por 1,000 PY sin diabetes y 0,07 por 1,000 PY sin hipertensión). Incluso las poblaciones de GD con diabetes o hipertensión tenían menores riesgos de ESRD (HR de 0,35 con diabetes y 0,55 con hipertensión) en comparación con los controles con comorbilidades.

It is noteworthy that a longer treatment duration (>33 months) and a higher cumulative dose of ATDs (>16.400 miligramos; por ejemplo, un paciente que ha estado tomando ATD de 15 mg por día durante más de 36 meses) tuvo reducciones marcadas en el riesgo de ESRD. Aunque las pruebas de función tiroidea no estaban disponibles a partir de los datos del chequeo médico del NHIS y no se pudo evaluar el estado exacto de la tiroides, los riesgos de ESRD fueron notablemente menores en los grupos con una duración más prolongada del tratamiento y una dosis acumulada más alta de ATD que en los grupos con una una duración más corta y un acumulado más bajo de ATD, incluso después de la corrección estadística de factores significativos para la función renal, incluida la edad, la TFG inicial y otras comorbilidades, pueden indicar que un estado hipertiroideo prolongado afecta la función renal. No podemos explicar completamente el motivo de la reducción del riesgo de ESRD en pacientes con tratamiento ATD prolongado. No hay evidencia sobre el efecto protector renal de los ATD o la autoinmunidad tiroidea relacionada con la EG en la literatura. Un estudio experimental reciente [24] sugirió la relación entre los anticuerpos del receptor de la fosfolipasa A2 (PLA2R) en la tiroiditis de Hashimoto y la nefropatía membranosa idiopática; sin embargo, la asociación no se identificó en GD. Sonmez et al. [9] informaron que los niveles más altos de triyodotironina libre y tiroxina libre se correlacionaron positivamente con una TFG elevada. Especulamos atentamente que el control insuficiente del hipertiroidismo que necesita una terapia ATD prolongada podría estar relacionado con el estado hiperdinámico del riñón. Curiosamente, los pacientes con GD que necesitan tratamiento médico sostenido tienen un menor riesgo de ESRD.

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Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el NHID no incluye información sobre la función tiroidea o los títulos de autoanticuerpos (p. ej., anticuerpos contra el receptor de la hormona estimulante de la tiroides), lo que impidió la realización de análisis relacionados. Por lo tanto, el estado exacto de la función tiroidea o si la autoinmunidad tiroidea es un mecanismo patogénico de la disfunción renal no puede evaluarse en base a esta población de estudio. No obstante, incluimos variables clínicas relevantes para el desarrollo de ESRD, como la presencia de diabetes e hipertensión, tabaquismo y la TFG basal, y ajustamos por estas variables en el análisis multivariante. En segundo lugar, el diagnóstico de hipertiroidismo se basó en los códigos ICD-10 y la información sobre la etiología del hipertiroidismo era insuficiente. Para excluir la tirotoxicosis transitoria, también se utilizó la prescripción consecutiva de ATD como definición del grupo de ATD. La etiología del hipertiroidismo en un área con suficiente yodo, incluida Corea, se conoce como GD, y el adenoma tóxico representa menos del 1 por ciento de la etiología del hipertiroidismo en Corea [25]. Por lo tanto, los presentes resultados pueden interpretarse como los resultados de GD. En tercer lugar, se utilizó la ecuación MDRD para estimar la TFG, aunque la medición de la TFG con 125I-iotalamato se considera el patrón oro. Kimmel et al. [10] compararon varios métodos para medir la TFG tanto en individuos hipertiroideos como hipotiroideos y concluyeron que la mayoría de los métodos, excepto la ecuación basada en cistatina-C, eran adecuados para la medición de la TFG en pacientes con trastornos de la tiroides. Cuarto, aproximadamente el 96 por ciento de los pacientes coreanos con GD habían recibido tratamiento médico; por lo tanto, es difícil generalizar nuestros resultados a pacientes con EG que recibieron otros tratamientos, incluida la RAIT o la cirugía. Sin embargo, este es el primer estudio de cohorte a nivel nacional que investiga la relación entre GD y ESRD en una gran cohorte longitudinal de sujetos. La prevalencia de EG es muy baja (<1%) in the general population [11,26]; thus, a population-based database is likely needed to evaluate the association between GD and ESRD, despite the innate limitations of the NHID.

Según el NHID coreano y los datos de chequeos médicos, el presente estudio mostró que la población con GD tenía un menor riesgo de desarrollar ESRD, y la reducción del riesgo fue mayor en los pacientes con GD con una duración del tratamiento más prolongada y dosis acumuladas más altas de ATD. El riesgo de ESRD tendió a reducirse incluso en pacientes con GD con valores de GFR basales relativamente bajos. En cuanto a la función renal, la EG puede ser un factor favorable para incidentes de ESRD.

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Yoon Young Cho1, Bongseong Kim2, Dong Wook Shin3,4, Hye Ryoun Jang5, Bo-Yeon Kim1, Chan-Hee Jung1, Jae Hyeon Kim6, Sun Wook Kim6, Jae Hoon Chung6, Kyungdo Han2, Tae Hyuk Kim6

1 División de Endocrinología y Metabolismo, Departamento de Medicina, Hospital Bucheon de la Universidad de Soonchunhyang, Bucheon;

2 Departamento de Estadística y Ciencias Actuariales, Universidad de Soongsil;

3 Centro de Atención de Apoyo/Departamento de Medicina Familiar, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan;

4 Departamento de Diseño y Evaluación de Investigación Clínica, Instituto Avanzado de Ciencias y Tecnología de la Salud de Samsung, Universidad de Sungkyunkwan; divisiones de

5 Nefrología,

6 Endocrinología y Metabolismo, Departamento de Medicina, Centro Médico Samsung, Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan, Seúl, Corea