Medir el papel y el impacto de las interacciones farmacológicas y su reutilización en los trastornos neurodegenerativos, Parte 3

4.1.1. Genes asociados con el metabolismo de los lípidos.

El gen ABCA7 (transportador de casete de unión ATP A7) ubicado en el cromosoma 19p13.3 se expresa altamente en la neurona CA1 del hipocampo y en las células microgliales y codifica ABCA7 para el transporte de lipoproteínas en la célula.

La microglia son células nerviosas importantes responsables de mantener las funciones normales del sistema nervioso y afectar la cognición y la memoria humanas. Un creciente conjunto de investigaciones muestra que la función de la microglía tiene un impacto positivo en la salud y el bienestar humanos.

Primero, la microglía puede mejorar la memoria. La memoria se divide en memoria a corto plazo y memoria a largo plazo, y la microglía participa principalmente en el proceso cognitivo de la memoria a largo plazo. Cuando los humanos realizan memoria a largo plazo, la microglía libera neurotransmisores a las neuronas para promover la interconexión entre ellas, acelerando así el proceso de memoria. Por lo tanto, para aquellos que quieran mejorar su memoria, es muy importante mantener la salud de la microglía en el cerebro.

Además, la microglía puede ralentizar el daño cognitivo relacionado con el envejecimiento. A medida que envejecemos, las capacidades cognitivas humanas también disminuyen gradualmente, lo que a menudo está relacionado con la muerte, atrofia e inactivación de las células cerebrales. Sin embargo, las investigaciones muestran que la microglía puede promover la regeneración y protección de las neuronas y reducir la aparición de deterioro cognitivo. Esto también ilustra la importancia de mantener la función normal de la microglia en la prevención de enfermedades como la enfermedad de Alzheimer.

En general, la microglía está estrechamente relacionada con la cognición y la memoria humanas. Su estado de salud no sólo tiene un impacto positivo en la calidad de vida, el desarrollo profesional y otros aspectos de las personas, sino que también puede reducir el daño cognitivo relacionado con el envejecimiento y mejorar la salud de las personas mayores. calidad de vida. Por lo tanto, debemos prestar más atención a la salud de la microglía y adoptar un estilo de vida, hábitos dietéticos y métodos de ejercicio adecuados para promover su funcionamiento normal. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.

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En GWAS, se descubrió que el SNP del alelo G rs3764650 es el factor de riesgo para la EA, ya que se asocia con atrofia cortical y del hipocampo y déficits cognitivos en los pacientes (Almeida et al., 2018).

4.1.2. Gen asociado con la respuesta inmune y la inflamación.

La neuroinflamación es una de las características esenciales de la EA, que es la respuesta del sistema inmunológico. CR1 se encuentra en el cromosoma 1q32, que se expresa ampliamente en las células sanguíneas. CR1 codifica proteínas reguladoras complementarias.

Un estudio encontró rs6656401, una variante de SNP que está fuertemente asociada con LOAD (Lambert et al., 2009). EPHA1 se encuentra en el cromosoma 7q34 y es miembro de la familia de las tirosinaquinasas. Este gen está implicado en la función inmune, la inflamación crónica, la plasticidad sináptica y los procesos de la membrana celular. El SNP, rs11767557 se asoció con un menor riesgo de LOAD (Hollingworth et al., 2011).

El gen TREM2 (receptor desencadenante expresado en células mieloides 2) está ubicado en el cromosoma 6q21.1, se expresa altamente en la superficie celular de la microglía y en todo el sistema nervioso central, y codifica la membrana tipo 1 de un solo paso (Giri et al., 2016).

Replogle et al. informó que la variante G rs6910730 está asociada con el deterioro cognitivo. Una rara variante TREM2 sin sentido, T rs75932628, se asoció fuertemente con la patología de la EA (Replogle et al., 2015).

4.1.3. Genes asociados con la endocitosis y la función sináptica.

CD2AP se encuentra en el cromosoma 6p12, se expresa en el cerebro y en pacientes con EA, y codifica la proteína asociada a CD2-, que es una molécula de andamiaje y regula el citoesqueleto de actina. Está implicado funcionalmente en la endocitosis mediada por receptores, la apoptosis, la adhesión celular y el tráfico intracelular. Se sospecha que los SNP rs9296559 y rs9349407 en CD2AP están en riesgo de LOAD.

El SNP rs9349407 está asociado con la placa neurítica (Shulman et al., 2013). El gen CD2AP está fuertemente asociado con el riesgo de LOAD y desempeña un papel importante en la endocitosis mediada por receptores, que se cree que se altera durante las primeras etapas de la EA (Dunstan et al., 2016). PICLAM (proteína de ensamblaje de clatrina que se une a fosfatidilinositol) está ubicada en el cromosoma 11q14, expresado en todos los tejidos y de forma destacada en las neuronas.

PICLAM participa en la endocitosis mediada por clatrina y también parece estar involucrado en el tráfico de VAMP (Harold et al., 2009). El SNP rs3851179 está asociado con el engrosamiento de la corteza entorrinal y la degeneración del hipocampo, y rs3851179 y APOE ε4 están fuertemente asociados con la atrofia cerebral y el deterioro cognitivo (Biffi et al., 2010).

4.2. enfermedad de Parkinson

La EP es la segunda EN más prevalente, irreversible, progresiva y compleja, después del Alzheimer, que afecta a casi el 2-3% de la población total mayor de 65 años. El sello neuropatológico incluye la pérdida neuronal dopaminérgica en la sustancia negra y agregados de -sinucleína (Poewe et al., 2017). De 1990 a 2016 los casos de Parkinson casi han aumentado 2,4 veces (Colaboradores y GBDPsD, 2018).

Al principio se consideró que la EP era un trastorno no genético y sólo de origen "esporádico", pero en las últimas décadas se ha descubierto que está fuertemente asociado con antecedentes genéticos. Junto con los factores ambientales, los factores hereditarios son igualmente responsables del riesgo de enfermedad de Parkinson. Los múltiples loci genéticos y genes asociados con la EP son los siguientes: los locus PARK1 y PARK4 están mapeados en el cromosoma 4q21 y asociados con SNCA, un gen que codifica la -sinucleína.

En SNCA se producen tres mutaciones raras de sentido erróneo: A53T, A30P y E46K, de las cuales se encontró A53T con mayor frecuencia. La duplicación y triplicación de PARK4 se consideran tóxicas. La duplicación de genes se asemeja a la EP idiopática, mientras que la triplicación es responsable del inicio temprano y el rápido avance de la enfermedad (Lesage y Brice, 2009).

Las mutaciones (duplicación/tripulación) son patológicamente responsables del deterioro cognitivo, la disfunción autonómica y la pérdida neuronal en las regiones nigral e hipocampal (Farrer, 2006). Los loci PARK2 están trazados en el cromosoma 6q25.2 y están asociados con el gen parkin; las mutaciones pueden conducir a una forma autosómica recesiva de EP. Parkin es una ligasa de ubiquitina e3 que actúa junto con PINK1 en la regulación de la mitofagia.

Un estudio informó que las mutaciones heterocigóticas compuestas en PARK2 con una mutación puntual única de G403C y una mutación por deleción del exón 6 podrían contribuir al desarrollo de EOPD (Fang et al., 2019). Los loci están asociados con la patología de cuerpos de Lewy y tau y también con la pérdida neuronal. en la región nigral.

PARK5: El gen PARK5 del loci del gen UCHL1 (ubiquitina carboxil-terminal esterasa L1) está ubicado en el cromosoma 4p14 y codifica la ubiquitintiolesterasa. La proteína UCHL1 está ampliamente presente en las neuronas de todo el cerebro. Esta proteína está asociada con el sistema ubiquitina-proteosoma, que ayuda a eliminar proteínas anormales y mal plegadas.

Se produce una mutación sin sentido en este gen al reemplazar el aminoácido leucina con metionina en la posición 93 (I93M), lo que resulta en una interrupción en el funcionamiento normal del sistema ubiquitina-proteosoma. Esta mutación está asociada con la EP autosómica dominante (Selvaraj y Piramanayagam, 2019). PARK6: el locus PARK6 está ubicado en el cromosoma 1p 36 asociado con el gen PINK1 (quinasa 1 inducida por PTEN), una proteína quinasa de serina/treonina mitocondrial, y está asociado con la EP autosómica dominante (Selvaraj y Piramanayagam, 2019). aparición temprana recesiva de la EP.

La función de PINK1 es identificar las mitocondrias dañadas para evitar su acumulación dentro de la célula. Se descubre que la mutación PINK1 p.I3689 está involucrada en la EP, que afecta la actividad quinasa y la activación de PARKIN (Ando et al., 2017). PARK7: los loci PARK7 asociados con el gen DJ-1ubicado en el cromosoma 1p36.23, también son responsables de EP autosómica recesiva.

Se sabe que participa en la protección del cerebro contra el estrés oxidativo. Takahashi-niki K et al. encontraron 4 mutantes asociados con DJ-1 de los cuales dos eran mutaciones homocigotas (L166P, M26I0) y dos mutaciones heterocigotas (R98Q, D1498) (Takahashi-Niki et al., 2004). Después de la mutación, se pierde la funcionalidad normal de la proteína, como sus efectos antioxidantes y neuroprotectores.

PARK8: el locus PARK8 se identifica en el cromosoma 12q12, asociado con LRRK2 (quinasa repetida rica en leucina 2). Ayuda en el transporte vesicular, la interacción proteína-proteína y también en la autofagia (Selvaraj y Piramanayagam, 2019). Varias mutaciones están involucradas en LRRK2 que pueden ser consideradas responsables de la fosforilación de -sinucleína y tau, un factor clave asociado con la agregación y acumulación de proteínas desplegadas en muchas ND (Zimprich et al., 2004). PARQUE 9: Ubicado en el cromosoma 1p36 y está asociado con ATP13A2 ( gen ATPasa 13A2).

Se sabe que varias mutaciones sin sentido causan patogenicidad en la EP, pero aún se desconoce el mecanismo exacto (Klein y Westenberger, 2012). La mutación en ATP13A2 no sólo se asocia con la EP sino también con otras ND como el síndrome de Kufor-Rabef y las lipofuscinosis ceroideas neuronales. De manera similar, PARK10 identificado en el cromosoma 1p32 aún no está asociado con un gen. Además de todos estos genes causantes de la EP, el GWAS identifica varios loci PARK como causantes de patogenicidad en pacientes con EP.

En un metanálisis reciente, más de 800 GWAS han encontrado múltiples loci asociados con la EP como CCD62/H1P1R, ACMSD/THEMI63, DGKQ/GAK, HLA, MCCC1/LAMP3, ITGA8, STK39 y SYT11/RAB25 (Zhang et al. , 2018a).Otras DE que involucran múltiples mutaciones genéticas en su patología son:

4.3. Esclerosis múltiple

La EM es un trastorno autoinmune, inflamatorio y crónico que afecta al SNC. Th1 y Th17 son el principal factor patogénico ya que producen citocinas y quimiocinas proinflamatorias como IL-6, IL-9, IL-12, IL-17,IL{{7} }, IL-22, IL-23, IL-26, TNF-, TNF- e INF- (Jadidi-Niaragh y Mirshafiey, 2011).

El gen funcional IL-6 está ubicado en el cromosoma 7p21; es responsable de la activación de la microglía y los astrocitos, la inducción de moléculas de adhesión cerebrovascular y el transporte de linfocitos B y T a través de la BHE hacia el SNC. Se ha descubierto que un SNP en rs1800975 es un factor de riesgo para la EM. Otro gen importante del factor proinflamatorio IL-7se encuentra ubicado en el cromosoma 5p13.2, que codifica la proteína CD127.

Desempeña un papel crucial en la modulación de los linfocitos T. También se observó que una variación causal en el gen SNP rs6897932 en el exón 6 afecta la EM. De manera similar, las variantes IL7RA rs3194051, rs6897932, rs987107 y rs11567686 pueden estar involucradas en contribuir a la susceptibilidad genética a la EM (Benesova et al., 2018). Además, el HLA (antígeno leucocitario humano) DRB1*1501 es uno de los principales genes que se cree que están implicados en la EM (Alcina et al., 2012).

4.4. La esclerosis lateral amiotrófica

La ELA es una enfermedad de Alzheimer progresiva y fatal. Hay una gran cantidad de genes asociados con la ELA: el gen SOD1 está ubicado en el cromosoma 21q22.1 y está documentado que tiene más de 150 mutaciones que se ven diseminadas por toda la proteína traducida.

Estos agregados de proteínas aberrantes, cuando se acumulan, pueden provocar la muerte de las neuronas motoras y provocar el desarrollo del fenotipo de ELA. De todos los genes, una mutación genética en SOD1 por sí sola representa hasta el 20% de la ELA de tipo familiar.

El segundo gen importante asociado con la ELA es el TARDBP, ubicado en el cromosoma 1, y codifica la proteína TDP-43, que desempeña un papel importante en la regulación del empalme y el transporte del ARN. En las neuronas desreguladas/patológicas, se encuentra que TDP-43 está ubiquitinado en agregados formadores de citoplasma (Jeon et al., 2019).

En un estudio, se encontró que un cambio de un solo par de bases en la posición 1028 (A1028G) en TDP-43 estaba afectado en la ELA familiar (Yokoseki et al., 2008). Otros genes mutados implicados en la progresión de la ELA son ANG, FUS, VCP, OPTN, C9Oorf72, UBQLN2, SQSTM1, MATR3 y TBK1 (Taylor et al., 2016).

4.5. enfermedad de Huntington

La EH es un trastorno mortal de un solo gen que implica una mutación en la repetición CAG por triplicado en el punto de inicio del exón en el gen HTT en el cromosoma 6. Se han relacionado casi entre 10 y 35 repeticiones anormales con la EH (Ghosh y Tabrizi, 2018).

Dicho gen, cuando se traduce, forma una proteína citotóxica (en este caso Huntingtina) con largos tractos de poliglutamina. En resumen, se puede concluir que todas las enfermedades neurogenerativas, de una u otra manera, están asociadas con múltiples genes y son de origen multifactorial. La mutación genética en una enfermedad puede ser el factor de riesgo de otra enfermedad.

Como resultado, se necesita aún más investigación en el campo de la genética para comprender mejor el papel patológico de los genes relacionados con la EN. Los genes mencionados anteriormente se resumen brevemente en la Tabla 1.

5. Polifarmacología

Cada molécula de fármaco disponible en el mercado farmacéutico es un compuesto químico formado por numerosos andamios heterocíclicos sustituidos con diferentes grupos funcionales.

Los grupos funcionales junto con la estereoquímica determinan la afinidad objetivo de la molécula del fármaco. La interacción específica entre el fármaco y el objetivo produce un efecto terapéutico, mientras que, al mismo tiempo, la interacción no deseada entre el fármaco y el objetivo puede provocar algunos efectos secundarios graves.

Polifarmacología es un término amplio que se refiere a un solo fármaco que actúa sobre múltiples objetivos o una combinación de fármacos que pueden modular múltiples objetivos simultáneamente para resolver los síntomas patogénicos de una enfermedad particular (Reddy y Zhang, 2013; Jalencas y Mestres, 2013; Albertini et al. , 2020). El programa de descubrimiento de fármacos de años anteriores se centró principalmente en la "estrategia de un fármaco, un objetivo".

Sin embargo, el fracaso de cualquier fármaco monofuncional dirigido a mostrar beneficios terapéuticos considerables en condiciones neurodegenerativas complejas como el Alzheimer y el Parkinson está llevando a un cambio gradual hacia el descubrimiento de fármacos polifarmacológicos.

Además, la naturaleza multifactorial de la EN y la curiosidad por descubrir posibles objetivos no deseados para los fármacos terapéuticos actuales (reutilización de fármacos) sirve como un factor de motivación adicional para avanzar hacia un enfoque polifarmacológico para el tratamiento de la EN.

5.1. Enfoque polifarmacológico de un fármaco y múltiples objetivos

Los fármacos clasificados en este grupo también se denominan ligandos dirigidos a múltiples objetivos (MTDL) o simplemente ligandos/fármacos de múltiples objetivos (Albertini et al., 2020). Los MTDL, en comparación con los fármacos dirigidos monofuncionales únicos ya existentes, pueden apuntar a múltiples vías de señalización al mismo tiempo y, como resultado, los MTDL muestran una mayor eficacia terapéutica acreditada debido a sus mecanismos sinérgicos o aditivos.

Además, se reducen las posibilidades de resistencia a los medicamentos por otros mecanismos de compensación biológica y por mutaciones genéticas (Van der Schyf, 2011). MTDL es un término extranjero y se puede clasificar en 1) Co-ligandos y 2) Ligandos híbridos.

En la figura 3 se muestra una comparación técnica entre ambas clases de ligandos. En la siguiente sección se analizan algunos MTDL que aún no están aprobados pero que podrían mostrar un beneficio terapéutico en diversas afecciones de ND.

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