Evaluación del papel y el impacto de las interacciones farmacológicas y su reutilización en los trastornos neurodegenerativos, Parte 9
May 16, 2024
Se han realizado estudios para revelar la eficacia de los inhibidores de la fosfodiesterasa IV (roflumilast, rolipram y PF-06266047) en ratones del subtipo juvenil CLN3, que demostraron ser eficaces para mejorar las capacidades cognitivas y motoras junto con la vía lisosomal en ratones, que se diagnostica mediante un examen de muestras de sangre. (Aldrich et al., 2016).
La fosfodiesterasa (PDE) es una enzima de las células que se encarga principalmente de descomponer el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc). Desempeña un papel importante en muchos procesos biológicos, incluida la formación y el mantenimiento de la memoria.
Un gran número de estudios han demostrado que la PDE desempeña un papel importante en el proceso de formación de la memoria. Cuando se estimulan las células ganglionares, secretan dos neurotransmisores, AMPc y GMPc, lo que estrecha las conexiones entre las neuronas. Sin embargo, la PDE descompone estos dos neurotransmisores y pierden gradualmente su eficacia. Por lo tanto, si la actividad de la PDE es demasiado alta, inhibirá la formación y el mantenimiento de la memoria, provocando su debilitamiento o pérdida.
Sin embargo, esto no significa que la PDE sea enemiga de la memoria. Por el contrario, una actividad moderada de la PDE es necesaria para una memoria sana. Puede ayudar a regular el contenido y la duración de la acción de los neurotransmisores, haciendo que las conexiones entre las neuronas sean más estables y confiables. Al mismo tiempo, la PDE también puede evitar que las neuronas se sobreactiven debido a una excitación continua.
Por lo tanto, debemos ser conscientes de la actividad moderada de las PDE en lugar de intentar eliminarla. La forma correcta es regular la actividad de la PDE mediante dieta, ejercicio y otros cambios en el estilo de vida, protegiendo y mejorando así su nivel de memoria. Si quieres saber más sobre la relación entre la PDE y la memoria, puedes consultar a un médico o neurólogo profesional. Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria, porque Cistanche deserticola también puede regular el equilibrio de los neurotransmisores, como aumentar los niveles de acetilcolina y factores de crecimiento. Estas sustancias son muy importantes para la memoria y el aprendizaje. Además, Cistanche deserticola también puede mejorar el flujo sanguíneo y promover el suministro de oxígeno, lo que puede garantizar que el cerebro reciba suficientes nutrientes y energía, mejorando así la vitalidad y la resistencia del cerebro.
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La mayoría de los fármacos farmacológicos (inmunomoduladores, antioxidantes, neuroprotectores, antagonistas de los receptores NMDA y AMPA) tienen efectos mínimos sobre la fisiopatología real de la enfermedad y se limitan en su mayoría al alivio sintomático.
El micofenolato de mofetilo se inició para un ensayo clínico en 2011 en ratones para tratar el subtipo CLN3 y demostró tener una mejora en las actividades motoras, pero no tuvo un resultado clínico efectivo en la modificación de la enfermedad (Augustine et al., 2018).
La teriflunomida, un antagonista de la pirimidina, redujo la atrofia cerebral, la pérdida neuronal y el adelgazamiento de la retina mediante inmunomodulación. La prednisolona redujo los niveles de autoanticuerpos GAD65 y mejoró las actividades motoras en pacientes mayores con enfermedad de Batten CLN3, pero no pareció ser eficaz en pacientes más jóvenes.<13 years) (Åberg et al., 2008).
El estrés oxidativo es la característica destacada de la enfermedad de Batten, donde el CLN3 mutado reduce los niveles de arginina lisosomal, lo que desencadena varios ciclos metabólicos, lo que resulta en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) que finalmente dañan el ADN.
La N-acetilcisteína ha mostrado resultados positivos como antioxidante en la disminución del estrés oxidativo en estos pacientes. El resveratrol tuvo un impacto dosis dependiente sobre los marcadores apoptóticos y también sobre el estrés oxidativo en pacientes con enfermedad de Batten (Kauss et al., 2020).
Los otros fármacos reutilizados que proporcionan alivio sintomático para la enfermedad de Batten son la flupirtina, un fármaco antiapoptótico, y la N-(terc-butil)hidroxilamina, un antioxidante que mostró un aumento en las actividades motoras y cognitivas en ratones mutantes Ppt1 (Dhar et al., 2002). ; Sarkar et al., 2013).
6.5.5.4. Terapia de reemplazo enzimático. Esta es la estrategia más eficaz en el tratamiento de los trastornos de almacenamiento lisosomal, donde las lisosomalenzimas deficientes se reemplazan por enzimas recombinantes purificadas administradas por vía intratecal, intracerebroventricular o intravenosa que ahora se administra al compartimento receptor mediante captación mediada por receptores.
CLN1, CLN2, CLN10 y CLN13 son los subtipos de listón que se deben principalmente a deficiencias de enzimas lisosomales como PPT1, TPP1, CTSD y catepsina F (Mole y Cotman, 2015).
El TPP1 recombinante se desarrolla para el tratamiento del tipo CLN2 y se administra por vía intracerebroventricular en una dosis de 300 mg. Los resultados mostraron que en el 78% de los pacientes, la progresión de la enfermedad es mucho más lenta y algunos pacientes son monitoreados para estudiar los efectos a largo plazo de esta terapia en términos de seguridad y eficacia (Schulz et al., 2018).
Antes se registraron las puntuaciones clínicas iniciales (incluidas la escala CLN2 de Hamburgo (escalas de calificación NCL-2) y la escala Weill Cornell CNS, que cuantifica la pérdida del lenguaje, las convulsiones y las capacidades visuales y motoras), los signos vitales, la electrocardiografía, el EEG y la resonancia magnética. Implantación quirúrgica de la cánula y reservorio en el ventrículo lateral del hemisferio derecho.
Se recolectan muestras de sangre y LCR y se controlan su inmunogenicidad, características biofarmacéuticas y perfil cinético.
7. Conclusión
La neurodegeneración es un proceso etiológico progresivo, complejo y multifactorial asociado con una morbilidad y mortalidad significativas en todo el mundo. En el escenario actual, el Alzheimer y el Parkinson son las formas más comunes de EN que afectan a la población mundial.
La aparición de dicha EN es errática y difícil de predecir, ya que se basa en el efecto acumulativo de múltiples factores como la genética, el medio ambiente, la dieta, la edad, etc. Como resultado, el diagnóstico de dicha enfermedad de Newcastle se retrasa y sólo se confirma después del desarrollo de los síntomas clínicos.
La literatura documentada actual en el campo de la EN proporciona evidencia concreta que respalda la participación de mecanismos multipatofisiológicos en la neurodegeneración.
Sin embargo, se puede plantear la hipótesis de que durante la etapa inicial de la progresión de la enfermedad, sólo un mecanismo fisiopatológico predomina sobre el otro y, por lo tanto, el diagnóstico temprano y la intervención terapéutica temprana podrían prolongar la progresión de la neurodegeneración. El régimen terapéutico actual consta de varios ligandos monodirigidos administrados solos o en combinación con otros.
Esta terapia farmacológica monodirigida, cuando se inicia durante las primeras etapas, puede modificar el resultado de la enfermedad, pero no lo logra en etapas posteriores de la enfermedad. Como resultado, se ha prestado mayor atención a ligandos farmacológicos multidirigidos que son más que capaces de atacar múltiples mecanismos patológicos al mismo tiempo.
Estos fármacos, al actuar sobre múltiples objetivos, podrían retrasar eficazmente la progresión de la enfermedad que un agente de un solo objetivo utilizado por sí solo. Además, las MTDL muestran un mejor cumplimiento por parte del paciente y pueden superar el problema de resistencia a los medicamentos que enfrenta el régimen farmacológico tradicional.
La reutilización de medicamentos representa un campo emergente para combatir las ND mencionadas y brindar opciones modificadoras de enfermedades.
Estos regímenes terapéuticos más nuevos ofrecen actualmente múltiples opciones de medicamentos, así como terapias asequibles. Los campos antes mencionados tienen futuros más brillantes y también brindan oportunidades para explorar estos campos de una manera más amplia para obtener éxito clínico en el tratamiento de la EN.
Declaración de contribución de autoría de crédito
Dharmendra Kumar Khatri: conceptualización, redacción: revisión y edición, revisión y edición, supervisión. Amey Kadbhane: redacción, revisión y edición. Monica Patel: Escritura - revisión y edición. ShwetaNene: Escritura: revisión y edición.
Srividya Atmakuri: Escritura - revisión y edición. Saurabh Srivastava: Escritura: revisión y edición, Revisión y edición, Supervisión, Visualización. Shashi Bala Singh: supervisión, visualización.
Declaración de intereses contrapuestos
Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia ni relaciones personales conocidas que pudieran haber influido en el trabajo presentado en este artículo.
Referencias
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