Evaluación del papel y el impacto de las interacciones farmacológicas y su reutilización en los trastornos neurodegenerativos, Parte 7

6.5.2. enfermedad de alzheimer

La EA representa una DE devastadora que conduce a un deterioro progresivo e irreversible de la función cognitiva, pérdida de memoria e independencia y comportamiento inusual (Vargas et al., 2018).

Nuestro cerebro es un órgano asombroso y complejo capaz de procesar cantidades masivas de información y crear recuerdos asombrosos. Sin embargo, en ocasiones podemos olvidar cosas importantes o nuestra memoria comienza a decaer, lo que puede afectar nuestra vida y nuestro trabajo. Por tanto, cómo mejorar la memoria es un problema en el que debemos pensar y resolver.

El neurodesarrollo (ND) es un enfoque que contribuye al desarrollo del cerebro humano. A medida que envejecemos, nuestro cerebro se ralentiza gradualmente, pero eso no significa que no pueda recuperarse. El neurodesarrollo puede ayudarnos a mejorar la memoria y la concentración ejercitando y entrenando nuestro cerebro.

En primer lugar, un enfoque de desarrollo neurológico puede mejorar la flexibilidad y adaptabilidad del cerebro. A través de una variedad de entrenamiento estimulante, nuestro cerebro puede volverse más flexible, más eficiente y más rápido en el procesamiento y memorización de información. Por ejemplo, leer, escuchar música, practicar instrumentos musicales y aprender nuevos idiomas pueden estimular cambios en la morfología y estructura del cerebro, mejorando así la memoria.

En segundo lugar, el desarrollo neuronal puede mejorar la concentración. La concentración es una de las habilidades importantes del cerebro humano para procesar y recordar información. La falta de atención puede afectar la memoria, pero a través de enfoques de desarrollo neurológico podemos mejorar nuestra capacidad de concentración. Por ejemplo, la meditación, el Tai Chi, el yoga y otros métodos pueden mejorar eficazmente la eficiencia de la concentración.

Además, el neurodesarrollo puede aumentar los umbrales cognitivos. El umbral cognitivo se refiere al proceso mediante el cual transferimos información de la memoria a corto plazo a la memoria a largo plazo. A través de enfoques de desarrollo neurológico, podemos mejorar las capacidades de la memoria entrenando nuestro cerebro para convertir información en memoria a largo plazo de manera más eficiente.

En general, el desarrollo neurológico está estrechamente relacionado con la memoria. A través de un enfoque de desarrollo neurológico, podemos mejorar nuestra memoria aumentando la flexibilidad del cerebro, mejorando la concentración y elevando los umbrales cognitivos. En la vida real, podemos utilizar una variedad de métodos para entrenar y ejercitar el desarrollo neuronal para lograr el efecto de mejorar la memoria. ¡Aceptemos el desafío de mejorar la memoria con una actitud positiva! Se puede ver que necesitamos mejorar la memoria, y Cistanche deserticola puede mejorar significativamente la memoria porque Cistanche deserticola es un material medicinal tradicional chino que tiene muchos efectos únicos, uno de los cuales es mejorar la memoria. La eficacia de Cistanche deserticola proviene de los múltiples ingredientes activos que contiene, incluidos ácido tánico, polisacáridos, glucósidos flavonoides, etc. Estos ingredientes pueden promover la salud del cerebro a través de una variedad de vías.

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Las características moleculares de la EA son el depósito extracelular de placas de beta amiloide (A) y la apariencia intracelular de ovillos neurofibrilares que consisten en tau hiperfosforilada (Parihar y Hemnani, 2004; Kumar y Singh, 2015).

La prevalencia mundial de la EA es del 4% al 8% y se ha estimado que el número de personas afectadas por la EA alcanzará los 100 millones en el año 2050 (Association, 2012). Esto muestra el fracaso de las opciones de tratamiento disponibles, las grandes necesidades clínicas no cubiertas y, por tanto, la necesidad de agentes modificadores de la enfermedad para la cura de la EA.

El fracaso de los intentos de desarrollar fármacos superiores a los existentes junto con el fracaso de los ensayos clínicos para la EA impulsó la utilización de una estrategia de reutilización de fármacos en la EA. Estos fármacos candidatos reutilizados con alta prioridad según el mayor nivel de evidencia que los respalda se pueden dividir en antihipertensivos, antibióticos, antidiabéticos, y antidepresivos (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Antihipertensivos. Varios estudios han informado sobre la relación entre la hipertensión y el mayor riesgo de desarrollar EA, lo que muestra la posibilidad de dirigir terapias contra la hipertensión y así reducir el riesgo de EA (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Aunque existe una relación entre la hipertensión y la EA al mismo tiempo, también se informa que este riesgo asociado con la hipertensión no parece ser significativo en las etapas posteriores de la vida (Qiu et al., 2005).

Se ha propuesto que los antihipertensivos muestran algún tipo de mecanismo independiente de neuroprotección contra la EA junto con su acción directa sobre la presión arterial. Estos antihipertensivos comúnmente, los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) y los bloqueadores de los canales de calcio (BCC), son los principales responsables de los efectos neuroprotectores (Corbett et al., 2012).

Los BRA muestran neuroprotección al actuar directamente sobre el cerebro o al mostrar efectos periféricos. Los efectos centrales de los BRA en el cerebro incluyen el bloqueo del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) dentro del cerebro o el bloqueo del AT1R fuera del cerebro.

Se han evaluado varios BRA como losartán, telmisartán, irbesartán, olmesartán, valsartán y candesartán para estudiar sus efectos neuroprotectores en la EA y, de manera dosis dependiente, han mostrado una atenuación de los efectos centrales de la angiotensina II (Culman et al., 2002; Royea y Hamel, 2020). Wang et al. examinaron 55 fármacos antihipertensivos clínicamente aprobados para determinar su actividad neuroprotectora en la EA con la ayuda de un cultivo neuronal primario generado a partir de un ratón Tg2576 AD.

El análisis in vitro mostró que el valsartán es el único candidato potencial para atenuar la oligomerización de los péptidos A en péptidos oligoméricos de alto peso molecular, responsables del deterioro de la función cognitiva. Se descubrió que esta atenuación de la oligomerización de los péptidos A se produce en una dosis 2-veces menor en comparación con la dosis utilizada para el tratamiento de la hipertensión (Wang et al., 2007).

El estudio se amplió aún más al modelo Tg2576 ADmice donde administraron valsartán en dosis de 10 mg/kg/día al niño de 6-meses o 40 mg/kg/día al niño de 11.5-meses. -ratones viejos.

Los resultados del estudio observaron ese beneficio potencial con la dosis de 40 mg/kg/día (Wang et al., 2007). El resultado más notable se observó en el estudio realizado por Danielyan et al., donde observaron la protección de la valsartanina sobre la APP/ Modelo de ratón transgénico PS1 de EA tras su administración intranasal.

En este estudio, administraron valsartán por vía intranasal a una dosis de 10 mg/kg/día a ratones APP/PS1 durante 2 meses, lo que condujo a una reducción 37- veces de las placas A en comparación con los ratones tratados con vehículos.

Los ratones tratados con valsartán también mostraron una reducción en los niveles séricos de varias citocinas inflamatorias y mostraron niveles séricos elevados de IL-10, que es responsable de la supresión de la inflamación.

Además, losartán también aumentó la expresión de tirosina hidroxilasa en el cuerpo estriado y en el locus coeruleus (Danielyan et al., 2010). Los prometedores resultados preclínicos de los BRA como agentes neuroprotectores en la EA han llevado a la investigación clínica de algunos de estos BRA. La recopilación de ensayos clínicos completados y en curso se resume en la Tabla 2.

A la vista de los diversos modelos preclínicos in vivo e in vitro, se mostraron opciones terapéuticas prometedoras de losartán y valsartán como candidatos potenciales para la neuroprotección en la EA. Pero aún así, los resultados clínicos de los distintos BRA son contradictorios en comparación con los resultados de los estudios preclínicos in vitro.

Los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) son otra clase de antihipertensivos que se utilizan principalmente para controlar la presión arterial y la angina (Eisenberg et al., 2004). Se ha descubierto que estos fármacos cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica, induciendo así vasodilatación cerebral y provocando un aumento del flujo sanguíneo al cerebro (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Anekonda et al. estudiaron el efecto de cuatro bloqueadores de los canales de calcio de tipo L, incluidos diltiazem, isradipino, verapamilo y nimodipino, para investigar sus efectos terapéuticos en la EA.

Este estudio se realizó en líneas celulares de neuroblastoma humano/MC65. Los cuatro compuestos muestran efectos protectores en estas líneas celulares contra la neurotoxicidad inducida por el fragmento C-terminal precursor de la proteína amiloide (APP-CTF).

Se descubrió que la isradipina era más potente en comparación con los otros tres compuestos que mostraron efectos protectores contra la neurotoxicidad de APP-CTF en una concentración nanomolar (Anekonda et al., 2011). En otro estudio de Paris et al. Estudió el efecto de los antihipertensivos como las dihidropiridinas y los BCC no dihidropiridinas sobre la producción de A.

Este estudio se realizó en células de ovario de hámster chino que fueron transfectadas con APP751 humana. Los resultados del estudio in vitro mostraron que de todas las dihidropiridinas (DHP) analizadas, amlodipina, nitrendipina y nilvadipina mostraron inhibición de la producción de A, mientras que otras no redujeron los niveles de A ni aumentaron los niveles.

In vivo, los estudios de nitrendipino y nilvadipino en un modelo de ratón transgénico de EA (TgPS1/APPsw) mostraron una reducción aguda en los niveles de A en el cerebro junto con una mejor eliminación de A a través de la barrera hematoencefálica.

Entre los otros DHP, se descubrió que la nilvadipina era el fármaco más eficaz, ya que mostró una disminución de la carga de A en los cerebros de ratones Tg APPsw (Tg2576) y Tg PS1/APPsw, mejorando lateralmente las capacidades de aprendizaje y la memoria espacial (Paris et al., 2011).

Los resultados prometedores in vitro e in vivo de algunos BCC alentaron la participación de estos BCC en pacientes humanos con EA. La Tabla 3 muestra un resumen de los ensayos clínicos de BCC realizados en pacientes con EA.

Los diversos estudios sobre los BCC contra la EA mostraron el gran potencial de estos candidatos para reducir la incidencia de EA o demencia. Sólo existe un ensayo clínico con BCC, es decir, con nilvadipino, que resultó eficaz contra la EA.

Los estudios de ensayos clínicos y preclínicos mostraron la eficacia de nitrendipina, nilvadipina y nimodipina en las dosis prescritas en la clínica. Estas pruebas muestran el potencial prometedor de los BCC para el tratamiento y la prevención de la EA.

6.5.2.2. Medicamentos antidiabéticos. Uno de los factores de riesgo para el desarrollo de la EA es la diabetes mellitus tipo 2. La relación entre la diabetes mellitus tipo 2 es bastante compleja y los componentes cruciales son la resistencia a la insulina y las vías de señalización inflamatoria (Mittal y Katare, 2016).

La literatura disponible ha revelado que varios casos de EA asociados con diabetes mellitus tipo 2 mostraron hiperfosforilación de las proteínas tau, aumento de la concentración de IL-6 cortical y regulación anormal en el aclaramiento de los niveles de A en comparación con individuos no diabéticos (Kulstad et al., 2006; Freude et al., 2005).

Esta creciente evidencia que muestra múltiples vínculos entre la diabetes mellitus tipo 2 y la EA alentó el uso de medicamentos antidiabéticos para el tratamiento de la EA. Varios estudios han informado sobre los posibles vínculos entre la señalización de la insulina y el desarrollo de la EA. Este vínculo parece ser tan crucial que a menudo se hace referencia a la EA como trastorno neuroendocrino o diabetes mellitus tipo 3.

Los estudios han revelado el deterioro de la expresión y señalización de la insulina, así como del factor de crecimiento similar a la insulina tipo I y II, en los cerebros de pacientes con EA (Steen et al., 2005). La insulina y los factores de crecimiento similares a la insulina muestran neuroprotección y son responsables de la regulación de la fosforilación de las proteínas tau, que son los componentes principales de los ovillos neurofibrilares que aparecen en la EA (Carro y Torres-Aleman, 2004).

Una administración intraventricular de insulina de acción prolongada (detemir) en un modelo de EA en ratas con estreptozotocina (STZ) ha mostrado efectos neuroprotectores en la EA al mejorar el comportamiento cognitivo y la capacidad de aprendizaje (Shingo et al., 2013).

Varios estudios preclínicos de insulina intranasal en modelos animales con EA han mostrado resultados prometedores (Chapman et al., 2018). El éxito de los estudios preclínicos llevó a la realización de ensayos clínicos de insulina para el tratamiento de la EA.

Actualmente hay 57 estudios de ensayos clínicos sobre los efectos neuroprotectores de varios análogos de la insulina en pacientes con EA, de los cuales 30 estudios se han completado y el resto están en curso (Departamento de Salud). El fármaco antidiabético comúnmente recetado, la metformina, que es la abiguanida, ha mostrado un aumento en sensibilidad a la insulina.

Sin embargo, el uso de metformina en la EA sigue siendo controvertido debido a estudios preclínicos que han revelado la atenuación de las proteínas tau por la metformina (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012), mientras que algunos de los ensayos clínicos han observado un ligero aumento en el riesgo de EA después del tratamiento con metformina (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Otra clase de fármacos antidiabéticos sintéticos explorados para su reutilización en la EA son las tiazolidinedionas. La justificación para el uso de estos fármacos en la EA se debe a los signos de aumento de la expresión del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) en pacientes con EA (Kitamura et al., 1999).

Los estudios preclínicos con estos agentes han demostrado la atenuación de algunos de los mecanismos patológicos de la EA, principalmente la reducción de la expresión de genes inflamatorios y la carga de placa amiloide (Jiang et al., 2008).

Estos fármacos no solo actúan sobre el receptor PPAR, sino que también tienen otros mecanismos de acción, mejorando así la neurodegeneración (Pérez y Quintanilla, 2015). El resultado de los ensayos clínicos de rosiglitazona y pioglitazona reveló un resultado prometedor solo para pioglitazona en pacientes con EA de leve a moderada (Cheng et al., 2016).

Los péptidos GLP-1, como la exenatida y la liraglutida, son la clase adicional de fármacos antidiabéticos que mejoran la liberación de insulina. Varios estudios han informado del potencial de estos péptidos como agentes neuroprotectores en la EA (Cheng et al., 2016). Los estudios preclínicos han demostrado el comportamiento neuroprotector de estos péptidos al reducir los marcadores patológicos de la EA, como la carga de placa A, reducir la activación de la microglía y mejorar el comportamiento de la memoria (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

El estudio piloto (NCT01255163) en pacientes con EA ha demostrado la seguridad y tolerabilidad de exenatida en pacientes con EA.

Pero exenatida no mostró ninguna diferencia significativa en comparación con placebo en medidas clínicas y cognitivas, volumen cortical y espesor en exploraciones de resonancia magnética y en suero, plasma, LCR y vesículas extracelulares neuronales (VE) plasmáticas, aparte de la reducción de A 42 en VE (Mullins et al. otros, 2019). El ensayo clínico de liraglutida (NCT01843075) en una gran población de pacientes con EA está actualmente en curso en el Imperial College de Londres.

6.5.2.3. Antibióticos.

La evidencia reciente sugiere una relación entre la disbiosis de los microbios en el intestino y el desarrollo de la EA (Jianget al., 2017). La creciente evidencia del vínculo entre los microbios intestinales y el cerebro llevó a la investigación de antibióticos en el tratamiento de la EA.

Sin embargo, sólo ciertos antibióticos han mostrado alguna esperanza de que la reducción de la neuroinflamación asociada con la disbiosis pueda proporcionar efectos beneficiosos en la EA. Los antibióticos como la rifampicina (Yulug et al., 2018), la minociclina (Budni et al., 2016) y la rapamicina (Wang et al., 2014) en el modelo ADanimal han mostrado una reducción en los niveles de A en el cerebro, inflamatorios. citocinas y activación de microglía.

Aunque estos antibióticos han mostrado efectos antiinflamatorios y una mejora en las funciones cognitivas en modelos animales con EA, han mostrado resultados controvertidos en la EA (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Antidepresivos. Varios estudios han afirmado que la depresión es un factor de riesgo para el desarrollo de la EA, especialmente cuando la depresión se observa dentro de los dos años posteriores al diagnóstico de demencia (Ownby et al., 2006).

Se ha observado una tasa de prevalencia de comorbilidad de depresión junto con EA del 30% al 50% (Aboukhatwa et al., 2010). Se han postulado varios mecanismos patológicos que han proporcionado la relación mecanicista entre estas dos enfermedades. Estos incluyen el agotamiento de las neuronas del locus coeruleus y del núcleo central superior del rafe (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

En el caso de la depresión, conduce a la liberación de elevadas cantidades de glucocorticoides que tienen efectos adversos sobre el hipocampo y provocan el desarrollo de síntomas de demencia (Sapolsky, 2000).

La depresión y el estrés pueden ser responsables de la reducción de la neurogénesis (Warner-Schmidt y Duman, 2006). La reducción de la neurogénesis conduce al desarrollo de síntomas similares a los de la EA, como la adquisición y el almacenamiento de información (Verret et al., 2007).

Varios estudios han demostrado el papel de los antidepresivos en la neurogénesis del cerebro, particularmente en las dos regiones de la circunvolución dentada del hipocampo; la zona subgranular y la zona subventricular que desempeñan un papel vital en el aprendizaje y la memoria (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet al., 2001; Malberg et al., 2000).

Los antidepresivos se han dividido en varias clases, como inhibidores de la monoaminooxidasa, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) e inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina. Varios fármacos de cada clase de antidepresivos han mostrado neurogénesis en varios modelos animales a través de diferentes mecanismos de acción (Kim et al., 2013).

Los ISRS representan una clase interesante de antidepresivos en comparación con otros antidepresivos debido a la participación del sistema serotoninérgico en la retención de la memoria y a la mejora de la capacidad de aprendizaje. Se ha demostrado que los medicamentos de la clase de ISRS retrasan la aparición de la EA (Mdawar et al., 2020).

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