Depósito glomerular de C4d y progresión de la enfermedad renal en la nefropatía por IgA

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Depósito glomerular de C4d y progresión de la enfermedad renal en la nefropatía por IgA: revisión sistemática y metanálisis

Yuanyuan Jiang, J et al.

Fondo:

El depósito glomerular de C4d es un biomarcador ampliamente utilizado para la activación de la ruta de las lectinas en el sistema del complemento y se informa que está asociado conriñónprogresión de la nefropatía por inmunoglobulina A (IgAN). El objetivo de este estudio fue evaluar si el depósito de C4d glomerular, como nuevo biomarcador, mejora la predicción deriñónpronóstico en IgAN.

Diseño del estudio:

Revisión sistemática y metaanálisis

Entorno y Población:

Pacientes con NIgA primaria comprobada por biopsia sin limitaciones de edad. Criterios de selección para los estudios: estudios transversales o de cohortes que informen la prevalencia del depósito glomerular de C4d o que evalúen su asociación con la progresión de la NIgA.

Vaticinador:

Depósito glomerular de C4d.

Salir:

Composite progression event of a >Disminución del 30 por ciento en la tasa de filtración glomerular estimada o etapa finalriñónenfermedad.

Resultados:

Se incluyeron 12 estudios con 1.251 pacientes. La prevalencia del depósito de C4d glomerular fue del 34 % (95 % IC, 27 % -41 %) con una gran heterogeneidad (I2=86 %; P < 0.0="" 01).="" los="" pacientes="" con="" depósito="" de="" c4d="" tenían="" tasas="" de="" filtración="" glomerular="" estimadas="" más="" bajas="" (diferencia="" de="" medias="" [dm],="" −11,48;="" ic="" del="" 95="" %,="" −18,27="" a="" −4,70;="" p="">< 0).0{{34="" }}1),="" así="" como="" proporciones="" más="" altas="" de="" proteína="" urinaria-creatinina="" (dm,="" 0.87;="" ic="" del="" 95="" por="" ciento,0.53-1.21;="" p="">< 0.001)="" o="" {{30}="" excreción="" urinaria="" de="" proteínas="" en="" }="" horas="" (dm,="" 0,99;="" ic="" del="" 95="" %,="" 0,50-1,47;="" p="">< 0,001)="" y="" mayor="" riesgo="" de="" hipertensión="" (riesgo="" relativo="" [rr],="" 1,45;="" ic="" del="" 95="" %,="" 1,{{43)="" }}.99;="" p="0.02)" que="" los="" pacientes="" sin="" depósito="" de="" c4d.="" el="" depósito="" glomerular="" de="" c4d="" se="" asoció="" con="" una="" puntuación="" alta="" en="" la="" clasificación="" de="" oxford,="" incluidas="" las="" lesiones="" m1,="" e1,="" s1="" y="" t1/2="" (todas="" p="" menores="" o="" iguales="" a="" 0,006).="" los="" pacientes="" con="" depósito="" de="" c4d="" tenían="" tasas="" más="" altas="" de="" uso="" de="" bloqueadores="" del="" sistema="" renina-angiotensina="" e="" inmunosupresores.="" se="" encontró="" que="" el="" c4d="" glomerular="" es="" un="" factor="" de="" riesgo="" para="" el="">riñónevento (RR, 3,17; IC del 95 %, 2,29-4,40; P < 0,001; HR ajustado, 2,05; IC del 95 %, 1,{{12} }.76; P < 0.001) y etapa terminalriñónenfermedad(RR, 4,37; IC del 95 %, 3,15-6,07, P < 0,001) sin pruebas de heterogeneidad.

Limitaciones:

La definición de C4d positivo no fue uniforme y no todos los estudios proporcionaron datos sobreriñónresultados.

Conclusiones:

El depósito de C4d glomerular se asocia con un pronóstico adverso y puede ser un biomarcador útil para predecir la enfermedad en la NIgA.

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La nefropatía por inmunoglobulina A (IgA) (IgA) es la enfermedad glomerular primaria más común en todo el mundo y se caracteriza por el depósito dominante de IgA1 y C3 en el sangre.1,2 La manifestación clínica y el pronóstico de la IgAN varían, desde hematuria leve y proteinuria hastariñónfalla.2 Aproximadamente 20 por ciento a 40 por ciento de los casos progresarán a la etapa finalenfermedad del riñon(ESKD) dentro de 10 a 20 años.3,4 Por lo tanto, la investigación de indicadores para la progresión de la enfermedad y la identificación temprana de ESKD en individuos de alto riesgo es de gran importancia.

Estudios recientes sugieren que la cascada del complemento está involucrada en la patogenia y la progresión de la IgAN.5,6Varios estudios han demostrado que la activación de la vía de las lectinas está asociada con presentaciones clínicas y patológicas graves y una pobre supervivencia renal a largo plazo tanto en niños como en adultos.7-16 C4d es el producto de escisión de C4, que se une covalentemente a la superficie celular a través de enlaces tioéster, 17,18 y un marcador corriente abajo común de la telectina y las vías clásicas. Debido a que la vía clásica no está involucrada en la patogenia de la NIgA, se cree que el depósito de C4d está asociado con la activación de la vía de la lectina. Se especula que la deposición de C4d podría ser un indicador para predecir la gravedad de la IgAN y un factor de riesgo parariñónresultados. Sin embargo, la prevalencia de depósitos glomerulares de C4d ha sido inconsistente en diferentes estudios o poblaciones. La mayoría de los estudios tienen tamaños de muestra o eventos de punto final pequeños, lo que limita el poder del estudio.

Por lo tanto, en esta revisión sistemática y metanálisis, nuestro objetivo fue investigar la prevalencia de depósitos glomerulares de C4d en IgAN, así como el valor predictivo de C4d parariñónresultados en diferentes poblaciones étnicas, etapas deriñónenfermedado niveles de proteinuria.

MÉTODOS

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas de artículos en las bases de datos PubMed y EMBASE indexadas antes del 29 de marzo de 2020, sin restricciones de idioma. Combinamos las palabras temáticas y las palabras libres para obtener todos los artículos relacionados, por ejemplo, 'IGAnephropathy' y 'complement component 4d' (la estrategia de búsqueda detallada se proporciona en la Tabla S1). Todos los documentos se importaron a Endnote X9 para eliminar los documentos duplicados. Dos autores (YJ y JZ) leyeron el título del artículo, el resumen y el texto completo en secuencia según los criterios de inclusión y exclusión y filtraron los artículos que cumplieron con los criterios de inclusión. Los criterios de inclusión y análisis fueron previamente especificados y documentados en un protocolo. El número de registro del estudio es CRD42020185862 (registrado en PROSPERO).

Los criterios de inclusión y exclusión

Se incluyeron estudios transversales o de cohortes que informaron la prevalencia del depósito de C4d glomerular y evaluaron su asociación con la progresión de la NIgA. Se excluyeron los estudios que solo midieron C4d en orina o suero. Los criterios de exclusión también incluyeron investigaciones no originales, informes de casos, estudios de NIgA secundaria y falta de comparación entre grupos.

Evaluación de la calidad del estudio y extracción de datos

The Newcastle-Ottawa quality assessment scale was used to evaluate the quality of cohort studies, and the Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) checklist was applied for cross-sectional studies. The results of the AHRQ checklist and Newcastle-Ottawa scale for relevant studies are shown in Tables S2 and S3, respectively. The following data were extracted: author, year, country, type of study, the definition of C4d positivity, baseline age, sex, number of patients with hypertension and microscopic hematuria, proteinuria, serum creatinine level, estimated glomerular filtration rate (eGFR), Oxford classification, use of angiotensin-converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blocker medication, immunosuppression, and follow-up time in years. The primary outcome was a composite of a >Disminución del 30 por ciento en la eGFR desde el valor inicial, o la aparición de ESKD durante el período de seguimiento. Para las variables dicotómicas, se recopiló el número de eventos y el tamaño total de la muestra. Para las variables continuas se recogieron la media y la desviación estándar o la mediana y el cuartil. La hipertensión en niños se definió como superior al valor del percentil 95 del grupo de la misma edad, sexo y estatura y en adultos se definió como presión arterial mayor o igual a 140/90 mm Hg en el momento de lariñónbiopsia. FG medio y albuminuria media en el momento de lariñónbiopsia se utilizaron para el análisis de subgrupos.

Para garantizar la precisión, dos autores (YJ y JZ) realizaron de forma independiente la búsqueda y selección de la literatura, la extracción de datos y la evaluación de la calidad de toda la literatura elegible. Un tercer revisor (JL) resolvió cualquier discrepancia con respecto a la elegibilidad o la calidad de un estudio.

Análisis estadístico

El riesgo relativo (RR) y el IC del 95 por ciento correspondiente se utilizaron para medir el efecto de las variables dicotómicas. En varios estudios, las variables continuas con una distribución no normal se resumieron como mediana y cuartil inferior-cuartil superior. En estos casos, utilizamos el método propuesto por Hozo et al19 para estimar la media y la desviación estándar. Se utilizó la diferencia de medias ponderada (DM) para comparar las diferencias de grupo. Se aplicó un modelo de efectos aleatorios para sintetizar los datos de los estudios primarios. La evaluación de la heterogeneidad se realizó mediante la prueba de χ2 y la prueba de I2. Los valores de corte para heterogeneidad baja, moderada y alta fueron 25 por ciento, 50 por ciento y 75 por ciento, respectivamente. También se realizó un análisis de subgrupos para explorar posibles fuentes de heterogeneidad. El sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección de un gráfico en embudo. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales y se consideró significativa una p < 0,05.="" los="" análisis="" estadísticos="" se="" realizaron="" con="" el="" software="" revman="" (versión="" 5.3;="" colaboración="">

RESULTADOS

Characteristics of Included Studies A total of 12 studies8-14,16,20-23 with 1,251 patients were included. Reasons for exclusion are listed in Fig 1. All 12 studies in the present analysis provided clinical and pathologic data; however, the data presentations differed. Characteristics of the included studies are summarized in Tables 1 and 2. The studies involved 7 cohorts and 5 cross-sectional studies. Nine studies9-14,16,21,22 described the definition of glomerular C4d deposition, but the definition was inconsistent: "C4d positive" was defined as C4d deposition in >25% of nonsclerotic glomeruli in 3 studies,12,14,21 >50% in 4 studies,10,11,16,22 >75 por ciento en 1estudio,13 o más que cualquier 1 de glomérulos no escleróticos en otro estudio.9 Cuatro estudios10,11,21,23 (n=484) reclutaron pacientes de poblaciones asiáticas, incluidos pacientes japoneses y coreanos, y 8 estudios8,9, 12-14,16,20,22 (n=767) reclutados principalmente de poblaciones europeas y sudamericanas. Cinco de los 7 estudios de cohortes12,13,16,21,22(n=817) con un seguimiento medio de 5,7 años proporcionaron199 compuestosriñóneventos y 126 eventos ESKD; estos 5 estudios se utilizaron para analizar el valor predictivo de la deposición de C4d parariñóneventos.

Prevalencia del depósito de C4d en pacientes con NIgA

A total of 12 studies with 1,251 participants reported the prevalence of glomerular C4d deposition in IgAN. Overall, the prevalence of C4d deposits was 34% (95% CI, 27%-41%; Fig 2), with high heterogeneity (I 2 = 86%; P < 0.001). Subgroup analysis was performed based on age, race, and the definition of C4d positivity and showed no heterogeneity (all P > 0.05). The prevalence in studies defining C4d positivity as C4d deposition in >25%,12,14,21 >50%, 10,11,16,22 >75 por ciento,13 o cualquiera9 de glomérulos no escleróticos fue 33 por ciento (95 por ciento IC, 16 por ciento -49 por ciento), 40 por ciento (95 por ciento IC, 24 por ciento -56 por ciento), 33 por ciento (95 por ciento IC, 17 por ciento -49 por ciento) y 20 por ciento (IC del 95 por ciento, 14 por ciento -26 por ciento), respectivamente (Fig. S1). Aunque la prevalencia de la deposición de C4d mostró una tendencia más alta en la población asiática (46 por ciento; 95 por ciento IC, 21 por ciento -71 por ciento) que en las poblaciones no asiáticas (30 por ciento; 95 por ciento IC, 23 por ciento {{ 29}} por ciento), no se alcanzó la significación (P=0.22; Fig. 2).

Asociación entre C4d y características clinicopatológicas

Las asociaciones entre el depósito de C4d y las características clínicas se ilustran en la figura 3A. En comparación con los pacientes sin depósito de C4d glomerular, aquellos con dicho depósito (8 estudios con 1,051 pacientes) tenían FGe más bajos (DM, −11,48; IC del 95 %, −18,27 a −4,70; P < 0.001),="" con="" heterogeneidad="" (i2="80" por="" ciento="" ;p="">< 0.001)="" 0,9,10,{{20}},16,21,23="" los="" pacientes="" glomerulares="" c4d="" positivos="" también="" exhibieron="" proporciones="" de="" proteína="" creatinina="" urinarias="" más="" altas="" (dm,="" 0,87;="" 95="" por="" ciento="" ci,="" 0,53-1,21;="" p="">< 0,001)="" o="" 24-horas="" de="" excreción="" urinaria="" de="" proteínas="" (dm,="" 0,99;="" ic="" del="" 95="" %,="" 0,50-1,47;="" p="">< 0,001)9="" ,10,12-14,16,21,23="" que="" los="" pacientes="" glomerulares="" c4d="" negativos.="" ocho="" estudios8,9,12-14,16,21,23="" informaron="" que="" los="" pacientes="" c4d="" positivos="" tenían="" un="" alto="" riesgo="" de="" hipertensión="" (rr,="" 1,45;="" ic="" del="" 95="" por="" ciento,="" 1,06-1,99;="" p="" {{65="" }}.02).="" no="" hubo="" una="" diferencia="" significativa="" entre="" los="" grupos="" c4d="" positivos="" y="" negativos="" con="" respecto="" a="" la="" hematuria9,10,12,14,20,23="" (rr,="" 0,83;="" ic="" del="" 95="" por="" ciento,="" 0,63-1,09;="" p="0" .18).="" nueve="" estudios8-10,12-14,16,21,23="" con="" 1094="" pacientes="" encontraron="" asociaciones="" entre="" la="" deposición="" de="" c4d="" y="" las="" lesiones="" patológicas="" según="" la="" clasificación="" de="" oxford="" (fig.="" 3b).="" los="" pacientes="" con="" depósito="" de="" c4d="" mostraron="" con="" mayor="" frecuencia="" m1="" (rr,="" 1,50;="" ic="" del="" 95="" %,="" 1,12-1,99;="" p="0,006)," e1="" (rr,="" 1,65;="" ic="" del="" 95="" %,="" 1,{{="" 108}}.22;="" p="">< 0.001),="" s1="" (rr,="" 1.50;="" ic="" del="" 95="" por="" ciento,="" 1.12-1.99;="" p="0.006)" y="" t1/t2="" (rr,="" 2.53;="" ic="" del="" 95="" por="" ciento,=""><0.001) lesions="" than="" those="" without="" c4d="" deposition.="" patients="" with="" c4d="" deposition="" had="" higher="" rates="" of="" use="" of="" renin-angiotensin="" system="" blockers="" (rr,="" 1.13;="" 95%="" ci,="" 1.00-1.28;="" p="0.05)" and="" immunosuppressants="" (rr,="" 1.83;="" 95%="" ci,="" 1.13="" -2.97;="" p="0.01)" than="" those="" without="" c4d="">

Deposición de C4d asociada con la progresión de la enfermedad

Cinco estudios14,15,18,21,22 con 817 pacientes describieron 199 compuestosriñóneventos y 126 eventos ESKD. En un análisis combinado (5 estudios con 817 participantes), los pacientes con depósito glomerular de C4d mostraron un alto riesgo de eventos renales compuestos (RR, 3,17; IC del 95 %, 2,29-4,4{{10} };P < {{40}}.001;="" i2="32" por="" ciento;="" p="0.21)" o="" eskd="" (rr,="" 4.37;="" ic="" del="" 95="" por="" ciento,="" 3.{{19="" }}.07;="" p="">< 0.001;="" i2="0" por="" ciento;="" p="0.80)," sin="" heterogeneidad="" (fig.="" 4).="" después="" de="" ajustar="" los="" posibles="" factores="" de="" confusión="" (estudios="" 9,="" 12,="" 16,="" 21,="" 22="" con="" 974="" pacientes),="" el="" depósito="" de="" c4="" glomerular="" fue="" un="" factor="" de="" riesgo="" independiente="" para="" la="" progresión="" de="" la="" igan="" (índice="" de="" riesgo="" [hr],="" 2,05;="" ic="" del="" 95="" %,="" 1).{{38}="" }.76;p="">< 0.001;="" i2="0" por="" ciento;="" p="0.42;" fig.="" 4).="" además,="" llevamos="" a="" cabo="" un="" análisis="" de="" sensibilidad="" utilizando="" un="" punto="" final="" duro="" de="" 50="" por="" ciento="" de="" disminución="" de="" egfr="" o="" eskd.="" descubrimos="" que="" c4d="" seguía="" siendo="" un="" factor="" de="" riesgo="" independiente="" para="" igan="" (rr,="" 4,06;="" ic="" del="" 95="" %,="" 3,06-5,41;="" p="">< 0,001;="" i2="0" %;="" p="0).">

También realizamos análisis de subgrupos según el estadio de la enfermedad crónica.enfermedad del riñono proteinuria, con resultados similares para depósitos glomerulares de C4d en pacientes crónicosenfermedad del riñonetapas Es importante destacar que el depósito de C4d glomerular fue un factor de riesgo independiente para la progresión renal en la etapa temprana de NIgA con una eGFR media mayor o igual a 90 ml/min/1,73 m2 (HR, 2,52; IC del 95 %, 1,12-5). 70; P=0.03; Figura S2).

DISCUSIÓN

El depósito glomerular de C4d es un biomarcador ampliamente utilizado para la activación de la vía de las lectinas del complemento en IgAN. En este metanálisis de estudios que comprenden 1251 pacientes y 199riñóneventos, evaluamos la asociación del depósito glomerular de C4d y la gravedad de la enfermedad de IgAN. Los hallazgos respaldan que el depósito glomerular de C4d está fuertemente asociado con proteinuria alta, hipertensión y disminución de la TFG. Los pacientes con deposición de C4d exhibieron más severariñónlesiones en la biopsia, incluidas las lesiones M1, E1, S1 y T1/2, según el

Puntuación de la clasificación de Oxford. En el análisis multivariante agrupado, el C4d glomerular fue un fuerte factor de riesgo independiente para el desarrollo deriñónfracaso, incluso en pacientes con una etapa temprana de IgAN. Estos resultados sugieren que el depósito glomerular de C4d puede servir como un biomarcador estable deriñónprogresión.

La activación del complemento tiene un papel en el desarrollo y la progresión de la NIgA. La IgA1 puede activar tanto la lectina como las vías alternativas in vitro y los componentes de la vía están presentes en los depósitos mesangiales, incluidos la owndina y el factor H en la vía alternativa y la lectina de unión a manano, las serina proteasas 1 y 2 asociadas a la lectina de unión a manano y C4d en la vía de la lectina. Estudios recientes sugieren que los factores del complemento y sus fragmentos en suero, orina oriñónel tejido puede servir como biomarcador de IgAN; sin embargo, la mayoría aún no ha sido validada.

En este metanálisis que incluye 8 estudios de poblaciones no asiáticas y 4 estudios de poblaciones asiáticas, encontramos que aproximadamente un tercio de los pacientes tenían depósito glomerular de C4d. Además, el análisis agrupado demostró que la C4d glomerular se asoció consistentemente con un pronóstico adverso en la NIgA. Curiosamente, la proporción de depósitos de C4d en las poblaciones asiáticas fue mayor que en las poblaciones no asiáticas, lo que sugiere que más pacientes en la población asiática experimentan la activación del complemento de la vía de la lectina. Esto es consistente con el hallazgo de mayores proporciones de lesiones inflamatorias (hipercelularidad endocapilar y/o presencia de medias lunas) y un mayor riesgo de progresión de la ERT en poblaciones asiáticas con NIgA que en poblaciones no asiáticas con NIgA.24

However, the definitions of C4d positivity in different studies were inconsistent. In Asian cohort studies, the definition of C4d positivity was reported as C4d deposition > 50%10,11 or >25% of nonsclerotic glomeruli.21 In non-Asian cohorts, the definition reported as C4d deposition was >75%,12,13 >50%,16,22 or >25 por ciento de los glomérulos no escleróticos.14 Por lo tanto, si la diferencia en la deposición de C4d entre las poblaciones asiáticas y no asiáticas fue el resultado de una raza diferente o la definición necesita más investigación. Además, los depósitos de C4d fueron más comunes en casos graves de IgAN, incluida una proteinuria más intensa o una TFG disminuida; por lo tanto, el sesgo de selección de pacientes también puede haber influido en la prevalencia informada.14

en trasplanteriñónmuestras de biopsia, tinción de C4dis, un marcador de larga duración que identifica los sitios en los que los anticuerpos se han unido al endotelio del injerto y han activado el complemento. Además, es una herramienta diagnóstica potencial para la glomerulonefritis C3 o la microangiopatía trombótica.25,26 En el presente estudio con más de 1,000 pacientes, confirmamos que la tinción glomerular C4d también puede usarse como un biomarcador estable para la progresión de la enfermedad en IgAN .

However, before it is used in clinical practice, a number of issues need to be resolved. First, there is still no uniform definition of glomerular C4d positivity. We observed that the definition of C4d staining positivity varied among studies, including C4d deposition in >25%, >50%, >75 por ciento, o cualquier glomérulo no esclerótico. En segundo lugar, en diferentes estudios se utilizaron diferentes métodos de tinción de C4d glomerular. En tercer lugar, la mayoría de los estudios fueron retrospectivos y todavía se necesitan estudios de cohortes prospectivos para informar el uso clínico de este biomarcador. El origen del depósito de C4d en IgAN no está claro; se especula que C4d es el resultado de la activación de la vía de la lectina porque C1q es siempre negativo en IgAN. Sin embargo, IgG se puede encontrar en el área mesangial del glomérulo en IgAN usando inmunofluorescencia o mucho más alto en análisis de espectrometría. La causa de la deposición de C4d requiere más investigación en estudios futuros.

Nuestro estudio proporciona pruebas exhaustivas del depósito de C4d glomerular como biomarcador IgAN potencialmente útil. Este estudio se beneficia de un volumen de datos de diferentes poblaciones y de la rigurosa metodología utilizada.

Sin embargo, nuestro estudio tiene varias limitaciones. La principal limitación del estudio es que se basó principalmente en estudios pequeños con tamaños de muestra y eventos de punto final limitados, sin un método o definición similar de tinción de C4d. En segundo lugar, la mayoría de los estudios incluyeron poblaciones no asiáticas. La enfermedad es más común en pacientes asiáticos. Finalmente, solo evaluamos el papel de los depósitos glomerulares de C4d sin analizar el depósito de C4d en otros sitios. Un estudio reciente mostró que tanto el C4d glomerular como el C4d arteriolar están asociados conriñónpero que el último tiene una asociación más fuerte con la enfermedad renal progresiva que el primero.27 Tampoco pudimos evaluar si los depósitos de C4d podrían predecir la respuesta del paciente a la terapia inmunosupresora. Por lo tanto, se necesitan más estudios para investigar los depósitos de C4d en las arteriolas y las asociaciones con la progresión de la NIgA.

En conclusión, nuestro estudio proporciona una fuerte evidencia de que los depósitos glomerulares de C4d están asociados con características clínicas y patológicas adversas y son un factor de riesgo independiente parariñónfracaso en IgAN. Estos resultados sugieren que el C4d glomerular puede ser un biomarcador potencialmente útil para predecir el pronóstico en la NIgA. Los estudios futuros deben evaluar si la adición de la deposición de C4d mejora el poder predictivo de la herramienta internacional de predicción de IgAN.

MATERIAL SUPLEMENTARIO

Archivo complementario (PDF)

Figura S1: Análisis de subgrupos de la prevalencia del depósito de C4d en IgAN (el análisis de subgrupos se realizó por edad y definición positiva de C4d).

Figura S2: Análisis de subgrupos de depósitos de C4d en elriñóneventos de progresión según el estadio de la ERC o proteinuria.

Tabla S1: Estrategia de búsqueda. Tabla S2: Lista de verificación de la AHRQ.

Tabla S3: El NOS.

De: 'Deposición glomerular de C4d yEnfermedad del riñonProgresión de la nefropatía por IgA: una revisión sistemática y un metanálisis por Yuanyuan Jiang, J et al.

--RiñónMed Vol 3|Número 6|noviembre/diciembre 2021

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