Agonistas del receptor GLP-1 en la enfermedad renal diabética: evidencia actual y direcciones futuras

Abstracto

Con la aparición de varias clases de agentes reductores de la glucosa en sangre, se hace hincapié en la elección del fármaco apropiado para cada paciente en el control de la diabetes. Entre los fármacos basados ​​en incretina, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) son una opción terapéutica prometedora para los pacientes con enfermedad renal diabética (ND). Varios ensayos de resultados cardiovasculares han demostrado que los agonistas del receptor de GLP-1 tienen efectos beneficiosos sobre los resultados cardiorrenales más allá de sus efectos reductores de glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Los efectos protectores renales de los agonistas del receptor de GLP-1 probablemente resulten de sus acciones directas sobre el riñón, además de sus acciones indirectas que mejoran los factores de riesgo convencionales para la ND, como la reducción de los niveles de glucosa en sangre, la presión arterial y el peso corporal . La inhibición del estrés oxidativo y la inflamación y la inducción de natriuresis son los principales mecanismos renoprotectores de los análogos de GLP-1. La evidencia preliminar del desarrollo de agentes combinados dobles y triples sugiere que los agonistas del receptor de GLP-1 probablemente se convertirán en opciones de tratamiento populares para pacientes con DM2.

Palabras clave

Nefropatías diabéticas, Péptido 1 similar al glucagón, Diabetes mellitus tipo 2

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Introducción

El número de pacientes con diabetes mellitus (DM) sigue aumentando en todo el mundo, y la DM es la principal causa de enfermedad renal crónica (ERC) y enfermedad renal terminal (ESRD) [1]. En Corea, la prevalencia de diabetes fue del 13,8 % en adultos mayores de 30 años en 2018 [2], y se predijo que sería del 29,2 % en hombres y del 19,7 % en mujeres para 2030 [3]. El número total de pacientes nuevos que comenzaron la terapia de reemplazo renal (TRR) por ESRD aumentó de 10,000 en 2011 a 18 642 en 2019 [4], y la proporción de pacientes con DM como causa subyacente de ESRD aumentó de 19,5 por ciento en 1992 a 50,6 por ciento en 2012 [5], lo que convierte a la DM en la causa más común de ESRD en Corea [4]. A pesar de los avances en la tecnología y los tratamientos médicos, la necesidad de TRS está aumentando en todo el mundo y se espera que se duplique para 2030 en comparación con 2010 [6].

La enfermedad renal diabética (ND) es la principal causa de morbilidad y mortalidad en la diabetes [7,8]. Por lo tanto, es fundamental inhibir el inicio y la progresión de la ND, en parte mediante el desarrollo de enfoques terapéuticos para prevenirla o retrasarla. Controlar el azúcar en la sangre y la presión arterial usando inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina es el objetivo actual en el manejo de la ND [9], y no se usan medicamentos especiales u otras opciones terapéuticas para retrasar la progresión de la ND. Sin embargo, varios ensayos de resultados cardiovasculares (CVOT) han demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) tienen efectos beneficiosos sobre los resultados cardiorrenales, especialmente en pacientes con diabetes tipo 2. DM (T2DM) que tienen un alto riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) [10-12]. Con base en los resultados de los ensayos clínicos, las pautas actuales de la Asociación Estadounidense de Diabetes y la Asociación Coreana de Diabetes recomiendan que los médicos consideren recetar inhibidores de SGLT2 o agonistas del receptor de GLP-1 después de metformina como parte del régimen de reducción de glucosa para pacientes con DM2 y ERC [13,14]. En este artículo de revisión, nos centramos en los agonistas de GLP-1 y discutimos la evidencia clínica y preclínica de sus efectos nefroprotectores y los posibles mecanismos subyacentes a esos efectos.

Fisiología y efectos metabólicos del péptido 1 similar al glucagón

La ingesta oral de glucosa provoca la secreción de más insulina que una inyección de glucosa debido a la presencia de hormonas intestinales llamadas incretinas [15]. El péptido gastrointestinal (GIP) y los GLP (GLP-1, GLP-2) son hormonas incretinas producidas por las células L enteroendocrinas del intestino delgado distal y el colon [16]. En humanos, la concentración en ayunas de GLP total-1 oscila entre 5 y 10 pmol/l y puede aumentar hasta 40-50 pmol/l en respuesta a las comidas [17]. La concentración plasmática de GLP intacto biológicamente activo-1 es mucho menor que eso (en ayunas,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].

La liberación de GLP-1 después de una comida se produce de forma bifásica. Se produce un rápido aumento inicial en el nivel de GLP-1 circulante de 15 a 30 minutos después de una comida, seguido de un segundo pico menor a los 90 a 120 minutos [19,20]. El rápido aumento de la secreción de GLP-1 después de las comidas está relacionado con el bucle proximal-distal regulado por neurotransmisores como la acetilcolina y los péptidos liberadores de gastrina [21]. Se cree que el segundo pico posterior de GLP-1 ocurre cuando los nutrientes ingeridos viajan por la luz e interactúan directamente con las células L distales [22,23].

El GLP nativo-1 tiene una vida media extremadamente corta, menos de 2 minutos, debido a la escisión por las enzimas dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV) y la eliminación renal [24].

Las enzimas DPP IV escinden las formas activas de GLP-17-36 y GLP-17-37 para producir GLP-19-36 o GLP-19-37 inactivos, respectivamente, que tienen poca afinidad por el GLP{{4 }} receptor [25,26]. Solo del 10 al 15 por ciento del GLP-1 secretado llega al páncreas a través de la circulación sistémica [25], y tanto la forma activa como la inactiva del GLP-1 se eliminan rápidamente de la circulación a través de los riñones. Aunque la degradación inicial de GLP-1 mediada por DPP IV no se ve afectada por alteraciones en la función renal, la eliminación de GLP-1 se retrasa en pacientes con insuficiencia renal [24]. En humanos, el receptor de GLP-1 se expresa en el páncreas, los pulmones, el cerebro, los riñones, el estómago y el corazón, pero no en el hígado, el músculo esquelético o el tejido adiposo [27]. La unión entre GLP-1 y su receptor activa la adenilato ciclasa, seguida de un aumento en el nivel de AMP cíclico y Ca+2 citoplasmático que induce la secreción de insulina [28]. Además del efecto a corto plazo de GLP-1 de mejorar la estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa, la activación continua de GLP-1 también aumenta la síntesis de insulina [29], modula la proliferación de células beta [30], e inhibe la apoptosis de las células beta [31] y la liberación de glucagón [32]. Las hormonas incretinas también disminuyen el vaciamiento gástrico [33], inhiben la ingesta de alimentos [34] y aumentan la natriuresis y la diuresis [35,36].

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Clasificación de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón

Los agonistas del receptor de GLP-1 tienen dos estructuras principales y se clasifican como compuestos basados ​​en exendina-4- o GLP humano-1- [37]. Se dividen en agentes de acción corta y prolongada, y algunas formulaciones se mezclan con insulina (Tabla 1). La exendina-4 es una proteína aislada en 1992 a partir de la saliva del lagarto monstruo de Gila (Heloderma sospechoso) [38]. Esta proteína está compuesta por 39 aminoácidos y tiene un 53 % de similitud en la secuencia de bases con el GLP humano nativo-1. La exenatida y la lixisenatida se basan en la estructura de la exendina-4. La exenatida es una forma recombinante del péptido exendina-4 y fue el primer agonista del receptor de GLP-1 que se desarrolló para el tratamiento de la DM2. La lixisenatida es un análogo de la exendina-4 con seis lisinas adicionales unidas al extremo C-terminal, lo que le da una vida media más prolongada que la exenatida. Estos agentes a base de exendina-4-tienen vidas medias relativamente cortas (~3 horas) e inhiben fuertemente el vaciamiento gástrico [39], lo que puede causar efectos secundarios gastrointestinales como náuseas. Pero también tienen fuertes efectos antihiperglucémicos posprandiales y podrían reemplazar potencialmente a la insulina de acción rápida a la hora de las comidas [39]. Estos agentes de acción más corta son menos efectivos para disminuir los niveles de glucosa en ayunas debido a sus vidas medias cortas.

Los agentes basados ​​en GLP humano-1 son estructuralmente más similares al GLP nativo-1 que a los basados ​​en exendina-4. Tienen una homología de aminoácidos del 90 al 97 por ciento con el GLP humano endógeno-1 y una vida media prolongada conferida por la resistencia a la DPP IV y la unión no covalente a la albúmina sérica. Estos agentes de acción más prolongada conducen a una mayor reducción de los niveles de glucosa plasmática en ayunas y de hemoglobina A1c (HbA1c) que los agentes de acción más corta [39,40]. Los compuestos GLP-1 humanos son liraglutida, albiglutida, dulaglutida y liraglutida, todos los cuales son agentes inyectables. La albiglutida y la dulaglutida son moléculas grandes conjugadas con proteínas grandes, lo que prolonga su vida media y permite la administración una vez por semana. La semaglutida está disponible en forma inyectable y oral. Con la retirada de la albiglutida del mercado por razones comerciales, la liraglutida, la dulaglutida y la liraglutida (oral y subcutánea) están actualmente disponibles, agonistas del receptor de GLP-1 humanos aprobados.

La Tabla 1 muestra los usos recomendados de los agonistas del receptor de GLP-1 según la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe). La dulaglutida, la liraglutida y la semaglutida derivadas del GLP-1 humano no se excretan a través de los riñones y se pueden utilizar hasta una eGFR de 15 ml/min/1,73 m2; no hay experiencia suficiente para recomendar el uso de esos agentes para valores de eGFR inferiores a ese [41]. Por el contrario, exenatida y lixisenatida, que se eliminan por vía renal, están contraindicadas por debajo de un FGe de 30 ml/min/1,73 m2 debido al riesgo de acumulación y toxicidad [24]. Exenatida debe utilizarse con precaución en pacientes con una TFGe de 30-50 ml/min/1,73 m2 (Tabla 1).

Efectos renales de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Varios CVOT han examinado los agonistas del receptor GLP-1; sin embargo, ninguno se ha centrado en el criterio principal de valoración de los eventos renales; los resultados renales se informaron como resultados secundarios después de los resultados cardiovasculares primarios. Esta sección se centra en los resultados renales del tratamiento con agonistas del receptor de GLP-1 informados por ensayos controlados aleatorios (Tabla 2).

El primer CVOT para un agonista del receptor de GLP-1 fue el ensayo ELIXA (Evaluación de lixisenatida en el síndrome coronario agudo), cuyos resultados se publicaron en 2015 [42]. Se inscribieron un total de 6068 participantes con DM2, antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable, una HbA1c inicial promedio del 7,7 % y una mediana de seguimiento de 25 meses. Aunque los eventos renales no se investigaron en el ensayo ELIXA primario, se realizó un análisis exploratorio de los resultados renales [43]. Después de una mediana de seguimiento de 108 semanas, lixisenatida redujo la progresión de la proporción de albúmina a creatinina en orina (UACR) en pacientes macroalbuminúricos y se asoció con un menor riesgo de macroalbuminuria de nueva aparición después del ajuste para la HbA1c inicial y en el ensayo y otros factores de riesgo renal tradicionales. No se identificaron diferencias significativas en la disminución de eGFR entre los grupos de tratamiento. Este estudio tuvo un período de seguimiento corto de 2 años, un alto porcentaje de participantes en tratamiento con estatinas y un bajo cumplimiento con la medicación en comparación con los otros ensayos en la Tabla 2.

En el ensayo LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) publicado en 2016 [44], los participantes con DM2 tenían 50 años de edad o más con al menos una afección cardiovascular o 60 años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular. Se inscribieron un total de 9340 participantes con una mediana de seguimiento de 3,8 años, y la HbA1c inicial promedio fue del 8,7 %. Aproximadamente el 23 por ciento de los participantes tenían ERC de moderada a grave, lo que sugiere una población de muy alto riesgo. Cabe destacar que este ensayo incluyó a 220 personas con una TFGe de 15 a 30 ml/min/1,73 m2. La liraglutida redujo el riesgo del criterio de valoración renal compuesto secundario (macroalbuminuria de nueva aparición, duplicación sostenida de la creatinina sérica, inicio de TRS o muerte renal) en un 22 % (cociente de riesgos instantáneos, 0,78; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,67–0,92; p= 0.003) [45]. Este hallazgo fue impulsado principalmente por una reducción de la macroalbuminuria persistente de nueva aparición. Ese estudio fue el primero en demostrar que un agonista GLP-1 tenía beneficios cardiovasculares, aunque podría no aplicarse en pacientes con bajo riesgo cardiovascular.

El SUSTAIN{{0}} (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) fue el siguiente CVOT, también publicado en 2016 [46]. Se asignó aleatoriamente un total de 3297 pacientes y 3232 pacientes completaron el ensayo durante una mediana de seguimiento de 2,1 años. Ochenta y tres por ciento de los participantes habían establecido CVD, CKD o ambos, y la media de HbA1c de la población total del estudio fue del 8,7 por ciento. La semaglutida una vez por semana produjo una reducción del 36 % (CRI, 0,64; IC del 95 %, 0,46–0,88; p=0,005) en el criterio de valoración renal secundario combinado (macroalbuminuria de nueva aparición, duplicación de creatinina sérica, eGFR de<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.

El siguiente ensayo, publicado en 2017, fue el ensayo EXSCEL (Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering) para evaluar el efecto de exenatida de liberación prolongada (RE) una vez por semana sobre los resultados cardiovasculares en participantes con DM2 [48]. Un total de 14.752 pacientes, de los cuales el 73,1 por ciento tenía ECV previa, fueron seguidos durante una mediana de 3,2 años. Exenatide ER no tuvo efectos significativos sobre los resultados renales en un análisis adicional de los datos del ensayo EXSCEL [49]. La exenatida dos veces al día tampoco afectó la TFGe o la albuminuria en comparación con la insulina glargina durante el período de estudio de 52-semanas [50].

Los efectos cardiovasculares de la albiglutida se evaluaron en pacientes con DM2 y ECV en el ensayo HARMONY (NCT02465515) [51], publicado en 2018. Se inscribieron un total de 9463 participantes con una mediana de HbA1c del 8,7 %; esta era una población de riesgo relativamente alto con niveles de glucosa basales altos. Después de una mediana de 1,6 años de seguimiento, la albiglutida no confirió ningún beneficio significativo en la desaceleración de la tasa de disminución de la TFGe.

Los resultados renales del tratamiento con dulaglutida se investigaron en dos ensayos representativos. El primer estudio fue el ensayo AWARD{{0}} (NCT01621178), publicado en 2018 [52]. En este ensayo se incluyeron quinientos setenta y siete participantes con DMT2 y ERC de moderada a grave. Una inyección semanal de dulaglutida se asoció con una disminución significativamente menor de la TFGe en comparación con la insulina glargina durante 52 semanas. La disminución media de eGFR con 1,5-mg de dulaglutida fue de aproximadamente el 10 por ciento de la observada con insulina glargina (–0,5 ml/min/1,73 m2 en el 1,{{ 19}} mg del grupo de dulaglutida en comparación con –5,5 ml/min/1,73 m2 en el grupo de insulina glargina). Esta asociación entre dulaglutida y disminución de la TFGe reducida fue más evidente en participantes con macroalbuminuria. Otro estudio de los efectos de la dulaglutida inyectable en los resultados cardiovasculares en la DM2 fue el ensayo REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes) [53,54], publicado en 2019. Este estudio fue diseñado para demostrar superioridad, a diferencia de los ensayos anteriores. Un total de 9,901 participantes con DM2 fueron seguidos durante una mediana de 5,4 años, un período más prolongado que en los ensayos anteriores. Este ensayo fue único en el sentido de que los participantes eran de bajo riesgo, con una HbA1c inicial promedio de 7,2 %, una TFG media de 74,9 ml/min/1,73 m2, una prevalencia inicial de CVD de 31,5 % y una prevalencia inicial de albuminuria de 35.{{ 60}} por ciento. El resultado renal compuesto ocurrió significativamente con menos frecuencia en el grupo de dulaglutida que en el grupo de placebo (CRI, 0,85; IC del 95 %, 0,77–0,93; p=0,0004), y el efecto más grande fue una reducción en el desarrollo de macroalbuminuria en el grupo de dulaglutida (CRI, 0,77; IC del 95 %, 0,68–0,87; p < 0,0001).

El ensayo PIONEER 6 (Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment) se diseñó para evaluar los resultados cardiovasculares de semaglutida oral una vez al día en pacientes con DM2 con alto riesgo cardiovascular [55], y sus resultados se publicaron en 2019. Este estudio reclutó a 3183 participantes que fueron seguidos durante una mediana de 15,9 meses, que es la duración más corta de los ensayos enumerados en la Tabla 2. Sin embargo, no se predefinió ningún criterio de valoración renal para la evaluación en este ensayo.

El CVOT más reciente para los agonistas de GLP-1 fue el ensayo AMPLITUDE-O (Effect of Efpeglenatide on Cardiovascular Outcomes) en pacientes con DM2 y antecedentes de ECV o ERC [56]; los resultados se publicaron en 2021. La efpeglenatida inyectable una vez por semana es un nuevo agonista del receptor de GLP-1 basado en exendina-4-. Se inscribieron y siguieron un total de 4.076 participantes durante una mediana de 1,81 años. En comparación con el placebo, la efpeglenatida condujo a un riesgo 32 % menor de un evento de resultado renal compuesto (incidente de macroalbuminuria, aumento en la UACR mayor o igual al 30 % desde el inicio, disminución sostenida en la TFGe mayor o igual al 40 %, inicio de RRT, o eGFR sostenida de<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).

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Mecanismos nefroprotectores sugeridos de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón

1 Efectos indirectos al mejorar los factores de riesgo convencionales para la enfermedad renal diabética

La hiperglucemia juega un papel fundamental en la patogenia de la DKD [57,58], y los agonistas del receptor de GLP-1 tienen potentes efectos reductores de la glucosa [59–62]. Las guías de práctica clínica Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2020 recomiendan los agonistas del receptor de GLP-1 como una opción excelente para los pacientes con ND que no han alcanzado su meta glucémica o como una alternativa para los pacientes que no pueden tolerar la metformina o un Inhibidor de SGLT2 [63]. Aunque también se enfatizan los mecanismos independientes de la glucosa, se cree que los efectos antihiperglucémicos de los agonistas del receptor de GLP-1 contribuyen a sus efectos nefroprotectores en pacientes con DKD. Además, los agonistas del receptor de GLP-1 inducen una reducción del peso corporal, la presión arterial y la dislipidemia, lo que también podría contribuir a sus efectos antialbuminúricos [64,65].

En el ensayo LEADER [44], el grupo de liraglutida mostró una reducción del 0.4 por ciento en HbA1c en comparación con el grupo de placebo. La pérdida de peso fue 2,3 kg mayor y la presión arterial sistólica fue 1,2 mmHg menor en el grupo de liraglutida que en el grupo de placebo. En el ensayo REWIND [54], los participantes en el grupo de 1,5-mg de dulaglutida una vez a la semana tuvieron un 0,61 % menos de HbA1c, 1,46 kg menos de peso corporal y 1,7 mmHg menos de presión arterial sistólica que los participantes en el grupo placebo. En el ensayo SUSTAIN-6 [46], el nivel medio de HbA1c fue 1,0 puntos porcentuales más bajo, el peso corporal medio se redujo en 4,3 kg más y la presión arterial sistólica media fue 2,6 mmHg más baja en el grupo que recibió 1.0 mg de semaglutida una vez a la semana que en el grupo placebo. En el ensayo PIONEER 5 [55], la semaglutida oral una vez al día (14 mg) fue superior al placebo para reducir la HbA1c y el peso corporal en pacientes con DM2. Sin embargo, la corrección estadística para el nivel de HbA1c en el ensayo, el cambio de la presión arterial y la disminución del peso corporal no alteró significativamente las disminuciones observadas en la albuminuria inducida por los agonistas del receptor GLP-1 en varios CVOT [66], lo que sugiere que los efectos protectores renales de los agonistas del receptor de GLP-1 no se deben por completo a mejoras en los factores de riesgo.

Además de sus acciones sobre el peso corporal, la presión arterial y la glucosa, el GLP-1 también regula el metabolismo de los lípidos. La dislipidemia es un fuerte factor de riesgo tanto para la CKD como para la DKD. Los estudios experimentales han proporcionado datos que respaldan la idea de que las anomalías de los lípidos contribuyen al inicio y la progresión de la enfermedad glomerular [67]. Una revisión sistemática y un metanálisis de 35 ensayos mostraron que los agonistas del receptor de GLP-1 están asociados con reducciones en los niveles de triglicéridos y colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad [68]. El GLP-1 inhibe la secreción de lipasa gástrica [69] y la producción intestinal de lipoproteínas y quilomicrones en humanos [70]. La señalización del receptor GLP-1 reduce el contenido de triglicéridos hepáticos y altera la lipogénesis en el hígado al estimular la vía de la proteína quinasa activada por AMP [71,72]. También aumenta el uso periférico de lipoproteínas ricas en triglicéridos a través de una mayor quema de grasa y la activación de la función del tejido adiposo pardo [73,74]. Sin embargo, no está claro si esas acciones contribuyen directamente a los efectos nefroprotectores de los agonistas del receptor de GLP-1.

2 Posibles mecanismos directos que explican los efectos protectores renales de los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón

El receptor de GLP-1 se expresa en la corteza renal y la vasculatura, así como en las células tubulares proximales [75,76], aunque persisten dudas con respecto a la localización del receptor en el riñón debido a la falta de anticuerpos con alta sensibilidad y especificidad. La inhibición del estrés oxidativo y la inflamación, la inducción de natriuresis y la reducción de la presión intraglomerular son posibles mecanismos directos subyacentes a los efectos protectores renales de los análogos de GLP-1 (Fig. 1). El estrés oxidativo sistémico aumenta la etapa de DKD incipiente [77]. Un estudio en ratas diabéticas reveló que el GLP humano recombinante-1 atenuaba el estrés oxidativo en los glomérulos y las células endoteliales microvasculares glomerulares al inhibir la proteína quinasa C y activar la proteína quinasa A (PKA) [78]. La liraglutida también redujo el estrés oxidativo y la albuminuria en ratas con DM tipo 1 inducida por estreptozotocina a través de la inhibición mediada por PKA de la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxidasa renal [79]. Se demostró que la exendina-4 activa la vía de señalización Nrf2, que desempeña un papel clave en la prevención del estrés oxidativo y el mantenimiento de la homeostasis redox, en las células del músculo liso vascular [80,81].

La inflamación juega un papel central en el desarrollo de DKD. La acumulación de datos experimentales sugiere que la actividad antiinflamatoria es la base de los efectos nefroprotectores del GLP-1. Los agonistas del receptor de GLP-1 disminuyen la producción de citocinas proinflamatorias, moléculas de adhesión y señalización profibrótica [82–84]. La liraglutida inhibió la activación del factor de necrosis tumoral renal (TNF)- -mediada por el factor nuclear kappa B (NF-κB) y la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno en los podocitos glomerulares de un modelo de ratón con glomerulopatía relacionada con la obesidad [82]. La exendina-4 atenuó la albuminuria, la hiperfiltración glomerular, la hipertrofia glomerular y la expansión de la matriz mesangial sin reducir los niveles de glucosa en sangre en ratas diabéticas al inhibir el estrés oxidativo y la activación de NF-κB [83]. En humanos, la exenatida redujo la generación de especies reactivas de oxígeno y la expresión de NF-κB, TNF-, interleucina-1, c-Jun N-terminal quinasa-1, receptor tipo toll-4 y supresor de la señalización de citoquinas 3 en pacientes obesos con DM2, independientemente de la pérdida de peso [84]. La exenatida también redujo la proteína C reactiva de alta sensibilidad en un 61 % [85] y redujo la excreción del factor de crecimiento transformante urinario- 1 y el colágeno tipo IV en pacientes con DM2 [86]. El tratamiento con liraglutida se asoció con una disminución de los niveles de citocinas inflamatorias y un aumento de los niveles de adiponectina sérica en pacientes obesos con DM2 [87]. La liraglutida también mejoró el estrés oxidativo al aumentar la concentración de glutatión y disminuir los niveles de hidroperóxidos lipídicos séricos y hemooxigenasa-1 en sujetos con DM2, independientemente de sus efectos reductores de la glucosa [88].

Se ha propuesto que el efecto natriurético de los agonistas del receptor de GLP-1 es la base de la reducción de la presión arterial inducida por GLP-1 notificada en grandes CVOT. La natriuresis y la diuresis mediadas por GLP-1 parecen implicar la redistribución y la reducción de la actividad del intercambiador 3 (NHE3) más Na+/H+, que se localiza en el borde en cepillo de los túbulos proximales renales [89]. Los agonistas del receptor GLP-1 fosforilaron NHE3 en los sitios de consenso de PKA Ser552 y Ser605, reduciendo su actividad [36]. Los agonistas del receptor de GLP-1 también aumentaron la natriuresis y la diuresis al aumentar el flujo sanguíneo renal en ratas [90]. Los estudios en humanos han demostrado que la infusión de GLP-1 reduce la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y disminuye la concentración de angiotensina II en plasma [91]. Además, una única inyección subcutánea de liraglutida aumentó la excreción de sodio en personas con DM2 [92]. La inhibición de NHE3 por GLP-1 también podría afectar la hemodinámica glomerular al activar la retroalimentación tubuloglomerular. El aumento en el suministro de sodio a la mácula densa debido a la baja actividad de NHE3 da como resultado vasoconstricción arteriolar aferente y menor hiperfiltración y presión glomerular. La liraglutida se asocia con una reducción aguda de la eGFR y la posterior estabilización con el tiempo, lo que sugiere que el GLP-1 tiene efectos hemodinámicos renales [93].

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Estudios en curso y fármacos candidatos en desarrollo

El ensayo FLOW (NCT03819153) para evaluar el efecto de semaglutida una vez por semana en la progresión de la insuficiencia renal está actualmente en curso. El resultado renal primario comprende una reducción persistente mayor o igual al 50 por ciento en la TFGe o una TFGe persistente de<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.

Además, el ensayo SOUL (NCT03914326) es un CVOT actualmente en curso para evaluar la hipótesis de que la semaglutida oral reduce el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con DM2 con alto riesgo de ECV. En este ensayo, el criterio de valoración renal compuesto es un resultado secundario que consiste en una reducción persistente mayor o igual al 50 por ciento en la TFGe o una TFGe persistente de<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.

La polifarmacología se refiere a la combinación de varias hormonas estructuralmente relacionadas en una sola entidad. El tratamiento con agonistas duales de GLP-1/glucagón produjo una pérdida de peso y una eficacia antihiperglucémica superior a la de los agonistas selectivos de GLP-1 solos en ratones con obesidad inducida por la dieta [94]. El GLP-1 y el glucagón son estructuralmente similares, y el glucagón también actúa sobre el receptor de GLP-1 [95], lo que aumenta las expectativas de que una combinación de los dos fármacos podría ser más eficaz que el uso de cualquiera de ellos en su propio propio. Varios ensayos clínicos de fase 2 de agonistas duales de GLP-1/glucagón están actualmente en curso. Además, los agonistas duales de GLP-1/GIP tienen semividas prolongadas debido a la acilación grasa o la PEGilación. Un coagonista de GLP-1/GIP administrado una vez a la semana, denominado tripéptido (LY3298176), fue superior a la dulaglutida en términos de pérdida de peso y mejoró el nivel de HbA1c en un estudio de fase 2 de pacientes con DM2 [96]. Hanmi Pharmaceuticals (HM15211) y Novo Nordisk (NNC9204-1706) han realizado ensayos clínicos de fase 1 para agentes de combinación triple GLP-1/glucagón/GIP.

Se ha descubierto que las terapias combinadas basadas en GLP-1-ofrecen beneficios metabólicos mayores que los logrados por el tratamiento con cualquiera de los compuestos solos. En función de la eficacia mejorada de los coagonistas GLP-1/glucagón y GLP-1/GIP, es razonable determinar si los agonistas dobles o triples pueden proporcionar una mayor eficacia que los monoagonistas respectivos. Varias combinaciones posibles son GLP-1 con GLP-2 [97], leptina [98], gastrina [99], amilina [100], péptido YY [101], colecistoquinina [102], insulina [103 ], adrenomedulina [104], factor de crecimiento de fibroblastos 21 [105], estrógeno [106], dexametasona [107], un anticuerpo tipo 9 de proproteína convertasa subtilisina/kexina [108], agonista de melanocortina-4 [109], farnesoide -x [110], o un inhibidor de SGLT2 [111]. Se requieren estudios futuros para evaluar si alguna de estas combinaciones de agentes tiene efectos nefroprotectores superiores a los de los monoagonistas de GLP-1 en pacientes con DKD.

Cistanche estandarizada

Conclusiones y perspectivas de futuro

Los agonistas de los receptores de GLP-1 son opciones terapéuticas prometedoras para los pacientes con ND, con beneficios que van más allá de su actividad hipoglucemiante. Estos agentes parecen afectar predominantemente a la macroalbuminuria, mientras que sus efectos sobre los criterios de valoración renales son menos claros. Aunque estos agentes se pueden usar en pacientes con CKD con una eGFR de hasta 15 ml/min/1,73 m2, es necesario investigar la seguridad de los agonistas del receptor de GLP-1 en pacientes con ND con CKD en etapa 5. En cuanto a la dirección de la investigación futura, se deben realizar más estudios similares al ensayo FLOW en curso para evaluar los resultados renales primarios del tratamiento con agonistas del receptor GLP-1. Además, es necesario explorar si el tratamiento combinado con agonistas del receptor de GLP-1 y otras clases de agentes con efectos beneficiosos sobre el riñón tendrán efectos renoprotectores sinérgicos en pacientes con ND.

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Ji Hee Yu, So Young Park, Da Young Lee, Nan Hee Kim, Ji A Seo

División de Endocrinología y Metabolismo, Departamento de Medicina Interna, Hospital Ansan de la Universidad de Corea, Facultad de Medicina de la Universidad de Corea, Ansan, República de Corea