Neutropenia inducida por clopidogrel en un paciente con enfermedad renal crónica de 80-años de edad sometido a intervención coronaria percutánea: reporte de un caso y revisión de la literatura

Abstracto

1. Antecedentes

El clopidogrel es un antiplaquetario ampliamente utilizado y actúa como un inhibidor del receptor de adenosina difosfato. La neutropenia es un efecto adverso raro pero grave del clopidogrel. Se desconoce si este efecto adverso tiene alguna asociación con el deterioro de la función renal.

2. Presentación del caso

Varón de {{0}}años con enfermedad renal crónica diagnosticado de infarto de miocardio sin elevación del ST y sometido a intervención coronaria percutánea. Durante la hospitalización, el paciente fue diagnosticado con nefropatía inducida por contraste, tratado sintomáticamente y dado de alta con un nivel de creatinina de regreso a la línea de base. Dos semanas después, el paciente acudió al servicio de urgencias con fiebre y escalofríos. El hemograma completo mostró leucopenia (0.84× 103 /mm3) y neutropenia severa (0.13× 103 /mm3). Los hemocultivos fueron positivos para Pseudomonas aeruginosa. Se suspendió inmediatamente el clopidogrel y se cambió a ticagrelor. Se administró al paciente imipenem y factores estimulantes de colonias de granulocitos. Los glóbulos blancos y el recuento absoluto de neutrófilos del paciente estaban dentro del rango normal después de cuatro días de tratamiento. El paciente fue dado de alta después de un 10-día de hospitalización y sus hemogramas completos fueron normales durante los seguimientos posteriores.

3 Conclusiones

El clopidogrel fue la causa primaria más probable de neutropenia en nuestro caso. La incidencia de neutropenia inducida por clopidogrel es baja y el mecanismo exacto no se explica por completo. Brindamos sugerencias sobre el manejo de la neutropenia asociada con clopidogrel y resumimos los cinco casos de neutropenia inducida por clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal.

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Palabras clave

Clopidogrel, Neutropenia, ERC, ICP.

Fondo

El clopidogrel se usa a menudo como parte de la terapia antiplaquetaria dual (DAPT) en pacientes con síndrome coronario agudo o aquellos que se someten a una intervención coronaria percutánea (ICP). El clopidogrel es un antiplaquetario que inhibe la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor P2Y12 [1]. El clopidogrel puede causar posibles efectos secundarios hematológicos, y la neutropenia es un efecto adverso raro pero grave, con una incidencia observada de 0.10 por ciento según el ensayo CAPRIE [2]. Aquí informamos un caso de neutropenia inducida por clopidogrel en un paciente con enfermedad renal crónica (ERC) que se sometió a PCI y resumimos los cinco casos de neutropenia inducida por clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal.

Presentación del caso

Un varón de 80-años se quejó de dolor torácico intermitente durante tres semanas. Durante este período, había sido diagnosticado de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI). El paciente tenía antecedentes de hipertensión arterial (tratada con amlodipino y ramipril), diabetes mellitus tipo 2 (tratada con glargina, aspart y voglibosa) y antecedentes de enfermedad renal crónica (estadio 4) de dos años de evolución. Debido a la preocupación por el deterioro de la función renal, se le administró tratamiento médico antes de ser trasladado a nuestro hospital. Fue tratado con aspirina (100 mg al día), clopidogrel (75 mg al día) y mononitrato de isosorbida (20 mg al día) durante tres semanas antes del ingreso.

Al ingreso, los hallazgos hematológicos mostraron hemoglobina (12,3 g/dl), recuento de leucocitos (7,85 × 103 / mm3 ), recuento de neutrófilos (5,13 × 103 / mm3 ) y recuento de plaquetas (183 × 103 / mm3) normales. Su nivel de creatinina basal era de 3,35 mg/dl y su tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) era de 16,42 ml/min/1,73 m2. Antes de la ICP programada se administró una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel y 300 mg de aspirina. Durante el procedimiento, se colocaron dos stents en la arteria descendente anterior izquierda y dos stents en la arteria coronaria derecha. El paciente recibió una dosis de mantenimiento de clopidogrel de 75 mg por día y aspirina de 100 mg por día después del procedimiento. Teniendo en cuenta su bajo filtrado glomerular (TFG), se administró suero salino normal isotónico intravenoso 24 h antes y después del procedimiento, respectivamente, y la dosis de contraste para ICP fue de 150 ml. Debido a la baja diuresis y la creatinina elevada (de 3,35 a 4,81 mg/dL), el paciente recibió hemofiltración venovenosa intermitente (IVVHF) seis veces en total (fig. 1). Su hemoglobina bajó de 12,3 a 6,5 ​​g/dL, lo que probablemente se debió a causas renales y pérdida de sangre durante la IVVHF, y recibió una transfusión de glóbulos rojos de tres unidades. Mientras tanto, su recuento de glóbulos blancos y neutrófilos estaba en el rango normal. Al décimo día después del procedimiento de ICP, su diuresis aumentó a 1590 ml y su nivel de creatinina disminuyó a 3,16 mg/dl (fig. 1), y para entonces detuvimos la hemofiltración. Luego fue dado de alta con un nivel de creatinina de 3,37 mg/dl al inicio y un recuento de leucocitos normal de 7,5 × 103 / mm3. Su lista de medicamentos para el alta incluía clopidogrel (75 mg por día), aspirina (100 mg por día), mononitrato de isosorbida (30 mg por día), atorvastatina (20 mg por día), carvedilol (6,25 mg dos veces por día), furosemida (20 mg por día) y eritropoyetina (10,000 UI tres veces por semana por vía subcutánea).

El día 51 de tratamiento con clopidogrel, el paciente acudió a la consulta para control sin síntomas distintos a la anorexia, y su hemograma completo demostró un recuento de leucocitos de 2,5× 103/mm3 y un recuento de neutrófilos de 1.0× 1{{20}}3 /mm3. Se instruyó al paciente para que acudiera a la clínica para un seguimiento minucioso del hemograma completo. En el día 55 de tratamiento con clopidogrel, acudió al servicio de urgencias quejándose de fiebre y escalofríos con una temperatura de 39,0 grados. Estaba somnoliento pero despertable. Los signos vitales mostraron que la frecuencia cardíaca era de 110, la frecuencia respiratoria de 22, la presión arterial de 99/58 mmHg y la saturación de O2 del 100 %. El hemograma completo indicó leucopenia (0,84 × 103 /mm3) y neutropenia grave (0,13 × 103 /mm3). Dado que la fiebre neutropénica es una afección potencialmente mortal, nuestra prioridad fue la evaluación inicial y el tratamiento inmediato de la neutropenia febril. Se administró solución salina normal intravenosa y oxígeno suplementario. Se extrajeron dos conjuntos de hemocultivos antes de los antibióticos de amplio espectro empíricos intravenosos (imipenem/cilastatina). Debido al estado crítico de este paciente, se administró factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) subcutáneo. Ante la posibilidad de neutropenia inducida por fármacos, se suspendió el uso de clopidogrel y se reemplazó por ticagrelor (90 mg dos veces al día). Otros análisis de sangre mostraron electrolitos y pruebas de función hepática normales, un nivel de creatinina de 3,96 mg/dL y proteína C reactiva elevada de 18 ng/dL. Realizamos varias pruebas de laboratorio y estudios de imagen para identificar posibles patógenos y fuentes de infección. Dos conjuntos de hemocultivos resultaron positivos para Pseudomonas aeruginosa, y las pruebas de susceptibilidad antibacteriana demostraron que el patógeno era susceptible al imipenem. Los estudios virales comunes fueron negativos (CMV, EBV, influenza, VIH, virus de la hepatitis). En cuanto a la fuente de infección, el paciente no tenía catéteres permanentes, ni lesiones en la piel, ni anomalías durante los exámenes orofaríngeos y perirrectales, y no se quejaba de dolor abdominal ni diarrea. El análisis de orina fue negativo para glóbulos blancos. Se escucharon crepitantes en las auscultaciones, y la radiografía de tórax y la tomografía computarizada de tórax mostraron opacidades en vidrio deslustrado en el lóbulo inferior derecho. Por lo tanto, la principal fuente de infección probablemente fue causada por una infección pulmonar que luego se convirtió en sepsis.

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Realizamos un diagnóstico diferencial completo de las posibles causas de neutropenia. Se obtuvieron más evaluaciones de laboratorio, incluidos niveles de vitamina B12 y ácido fólico, anticuerpos autoinmunes, frotis de sangre periférica y ultrasonido abdominal (para descartar esplenomegalia), y todos ellos no mostraron anomalías. Las etiologías comunes de la neutropenia en los ancianos incluyen infecciones, medicamentos, deficiencias nutricionales, neoplasias malignas hematológicas y trastornos autoinmunitarios [3]. Se descartaron causas nutricionales ya que los niveles de vitamina B12 y ácido fólico se encontraban dentro de la normalidad. Los trastornos autoinmunes eran poco probables debido a los anticuerpos autoinmunes negativos. En cuanto a las causas hematológicas, la rápida respuesta al tratamiento de este paciente y los frotis de sangre periférica normales hicieron que las neoplasias hematológicas fueran menos probables, y la ecografía abdominal mostró un bazo de tamaño normal que descartó hiperesplenismo. En cuanto a las infecciones, las serologías virales (CMV, EBV, influenza, VIH, virus de la hepatitis) fueron negativas, pero los hemocultivos positivos demostraron que la sepsis por Pseudomonas podría ser una causa potencial de neutropenia. Por otro lado, la neutropenia inducida por fármacos fue otra explicación plausible. Entre todos los medicamentos que había usado, el clopidogrel, la aspirina y la furosemida podrían provocarle neutropenia. Sin embargo, el clopidogrel fue el único medicamento que se comenzó a usar por primera vez en los últimos tres meses, lo que hizo poco probable que otros medicamentos fueran la causa de la neutropenia. Entre estas dos posibles causas, el paciente no tenía fiebre ni síntomas de infección cuando se detectó neutropenia por primera vez el día 51 de tratamiento con clopidogrel. Por lo tanto, era más probable que la neutropenia ocurriera antes de la sepsis y no al contrario. Además, según un estudio de cohorte monocéntrico, el 34 % de los pacientes con agranulocitosis inducida por fármacos presentaron principalmente septicemia o shock séptico [4], y el porcentaje aumentó al 64 % en pacientes de edad avanzada [5], lo que indica que la septicemia no era infrecuente en los pacientes. con neutropenia inducida por fármacos. Aplicando la escala de probabilidad de ADR (reacción adversa a medicamentos) de Naranjo a este paciente, alcanzamos una puntuación de 5, lo que indicaba que el clopidogrel era la causa probable [6]. Eso convirtió al clopidogrel en el culpable principal más probable de la neutropenia en este paciente, y la sepsis aguda causada por una reserva inadecuada de médula ósea podría exacerbar aún más la progresión de la neutropenia.

Durante la hospitalización continuamos monitoreando sus signos vitales, hemograma completo, marcadores inflamatorios y biomarcadores cardíacos (tabla 1). El cambio en el recuento absoluto de neutrófilos y glóbulos blancos se muestra en la figura 2. Después de cuatro días de tratamiento con G-CSF e imipenem/cilastatina, estaba clínicamente estable con una temperatura y un recuento de glóbulos blancos normales, y su recuento absoluto de neutrófilos había recuperado a 3,53 × 103 /mm3. Por lo tanto, G-CSF e imipenem/cilastatina se suspendieron y los antibióticos se cambiaron a moxifloxacina oral, que se usó durante otros cuatro días. El estado clínico, la temperatura, el recuento de neutrófilos y los marcadores inflamatorios del paciente fueron normales desde entonces. Fue dado de alta después de 10 días de hospitalización y se le indicó que controlara periódicamente su hemograma completo. Acudió a controles después de usar ticagrelor durante 23 y 68 días, respectivamente, y su hemograma completo estaba dentro de la normalidad. El paciente no informó efectos adversos asociados con el uso de ticagrelor.

discusiones y conclusiones

La terapia antiplaquetaria dual (TAPD) incluye aspirina más clopidogrel. Las directrices de la Sociedad Europea de Cardiología sugieren el uso de terapia antiplaquetaria dual (DAPT) en pacientes diagnosticados con síndrome coronario agudo o pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea [7]. Clopidogrel puede causar efectos adversos hematológicos potenciales, y el sangrado es el más común. Otros efectos secundarios hematológicos incluyen neutropenia, trombocitopenia, pancitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome urémico hemolítico [8]. Según los estudios CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin inpatients at Risk of Ischemic Events) [2] y CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [9], la incidencia de neutropenia en pacientes tratados con clopidogrel es baja. En el ensayo CAPRIE, la incidencia observada de neutropenia después de usar clopidogrel fue 0.10 por ciento, y la incidencia de neutropenia grave (<450/mm3 ) was 0.05%. In the CURE studies, eight patients were reported with neutropenia in the clopidogrel group, which had 6259 patients in total, and the estimated incidence of neutropenia was 0.12%. Even though neutropenia is a rare adverse event, the actual incidence could be underestimated until further investigation in large multi-center clinical trials [8].

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El mecanismo exacto de la neutropenia inducida por clopidogrel no se explicó por completo. Biopsias previas de médula ósea demostraron que el clopidogrel podría causar neutropenia al inhibir el crecimiento de colonias mieloides [10]. Otros estudios sugirieron dos posibles mecanismos, incluida la toxicidad acumulativa y la reacción idiosincrásica [11]. Hubo más estudios sobre los posibles mecanismos de la neutropenia inducida por ticlopidina. La ticlopidina y el clopidogrel son tienopiridinas de primera y segunda generación, respectivamente. Tienen estructuras similares, pero la ticlopidina tiene una tasa de ocurrencia de neutropenia mucho mayor (2,1 por ciento) [12]. Por lo tanto, la ticlopidina y el clopidogrel podrían compartir mecanismos similares que conducen a la neutropenia. Ono et al. [13] sugirieron que la ticlopidina exhibió un efecto inhibidor sobre la unidad formadora de colonias en cultivo (CFU-C) de forma directa y dependiente de la dosis. Esto podría deberse a un aumento local de la prostaglandina E1 producida por la ticlopidina o a un mecanismo inmunológico [14]. Maseneni et al. [15] demostraron que los metabolitos de las tienopiridinas formados por la mieloperoxidasa conducían a la toxicidad de los granulocitos de los neutrófilos. Estos metabolitos provocaron la acumulación de especies reactivas de oxígeno y la apoptosis celular.

According to Wu et al. [10], who summarized 12 cases from 2000 to 2014, the median age of clopidogrel-associated neutropenia patients was 65 years old. On average, neutropenia was detected after using clopidogrel for 22 days (ranging from 7 to 48 days), and the median neutrophil count at the time of onset was 479/mm3 (ranging from 0 to 1600/mm3 ). The recovery time was four days in those treated with G-CSF, while the recovery time was six days in those who were not treated with G-CSF. In our case, neutropenia was detected on the 51st day of clopidogrel therapy with a neutrophil count of 1000/ mm3, and the nadir of the neutrophil count was 130/mm3. We stopped clopidogrel therapy, switched to ticagrelor, and used empiric broad-spectrum antibiotics to treat sepsis. Several factors are correlated with poor prognosis in patients with drug-induced neutropenia, including age>65 años, comorbilidades preexistentes (especialmente insuficiencia renal), septicemia y recuento absoluto de neutrófilos<100/mm3 [16–18]. Due to multiple poor prognostic factors, we used G-CSF treatment in this patient. The patient's neutrophil count recovered in four days. Even though neutropenia is an infrequent adverse effect of clopidogrel, clinicians should always keep its possibility in mind and check complete blood count during patient follow-ups. In summary of the reported cases, the presenting symptoms range widely from normal being with no chief complaints to moderate tiredness to critical neutropenic fever. As for management, clopidogrel should be discontinued, and G-CSF could be used in patients with poor prognostic factors to speed the recovery time. Prevention of secondary infections and timely treatment of sepsis is a critical part of management as well. If neutropenic fever occurred, possible pathogens and sources of infection should be identified, and temperature, complete blood count, and inflammatory markers should be followed up to decide treatment duration.

Las revisiones de la literatura sugieren el uso de varios otros antiplaquetarios cuando se produjo neutropenia asociada con clopidogrel, incluidos prasugrel, cilostazol y ticagrelor [19-21]. El prasugrel pertenece a los antiplaquetarios de tienopiridina y tiene estructuras de anillo similares a las que se observan en el clopidogrel y la ticlopidina [19]. En el ensayo TRITON-TIMI 38, la tasa de incidencia de neutropenia fue inferior al 0,1 % en el grupo de prasugrel, mientras que la incidencia fue del 0,2 % en el grupo de clopidogrel [22]. Por otro lado, el ticagrelor es un antiagregante plaquetario no tienopiridínico y el cilostazol es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-III. Sus diferencias estructurales con el clopidogrel podrían respaldar su uso en la neutropenia asociada al clopidogrel. En nuestro caso, elegimos ticagrelor ya que no hubo reportes de neutropenia por ticagrelor. Los glóbulos blancos y el recuento absoluto de neutrófilos de nuestro paciente han estado en el rango normal después de cambiar a ticagrelor. Sin embargo, no hay consenso sobre qué medicamento es mejor elegir cuando se presenta neutropenia inducida por clopidogrel, y aún se necesita más evidencia.

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Lo que hace especial a nuestro paciente es que tenía una enfermedad renal crónica (estadio 4) y sufría de nefropatía inducida por contraste. Después de revisar todos los informes de casos de neutropenia asociada a clopidogrel de Pubmed, encontramos un total de cuatro casos de pacientes que tenían enfermedad renal crónica. La siguiente tabla (Tabla 2) resume estos cuatro casos además de nuestro paciente. El tiempo medio de aparición de la neutropenia en pacientes con enfermedad renal crónica fue de 36 días. El clopidogrel se metaboliza en el hígado a sus metabolitos activos y se excreta por vía renal [23]. Aunque las tienopiridinas pueden causar neutropenia de manera dependiente de la dosis, aún se desconoce si este efecto adverso tiene alguna asociación con la función renal alterada. La monitorización clínica y hematológica cuidadosa es crítica para los pacientes tratados con clopidogrel, especialmente durante los primeros uno o dos meses en aquellos con enfermedad renal crónica [24]. Además, el nivel de creatinina sérica > 1,36 mg/dL es uno de los factores de mal pronóstico de la neutropenia inducida por fármacos [17], y los pacientes con enfermedad renal crónica deben ser monitoreados de cerca y tratados con prontitud.

En conclusión, el clopidogrel fue la causa primaria más probable de neutropenia en este paciente. La incidencia de neutropenia inducida por clopidogrel es baja y el mecanismo exacto no se explica por completo. Se desconoce si este efecto adverso tiene una asociación con el deterioro de la función renal. Resumimos los cinco casos de neutropenia inducida por clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal. Se debe sugerir un control clínico y hematológico cuidadoso de los pacientes tratados con clopidogrel.

El efecto de Cistanchis en la nutrición renal

El riñón es un órgano vital responsable de mantener el equilibrio de líquidos, filtrar los productos de desecho y regular la presión arterial. La salud y la nutrición de los riñones son cruciales para el bienestar general. Cistanchis, también conocida como Cistanche o Rou Cong Rong, es una hierba comúnmente utilizada en la medicina tradicional china para nutrir los riñones y promover la salud renal. En los últimos años, ha habido un interés creciente en los beneficios potenciales de Cistanchis en la nutrición renal.

Cistanchis es rico en compuestos bioactivos como glucósidos feniletanoide, polisacáridos y alcaloides, que se cree que contribuyen a sus efectos terapéuticos. Los estudios de investigación han demostrado que Cistanchis posee propiedades antioxidantes, que ayudan a proteger los riñones contra el estrés oxidativo y el daño causado por los dañinos radicales libres. El estrés oxidativo es un factor importante que contribuye a varios trastornos renales.

Además, se ha descubierto que Cistanchis exhibe efectos antiinflamatorios. La inflamación crónica en los riñones puede provocar daño progresivo y deterioro de la función renal. Al reducir la inflamación, Cistanchis puede ayudar a prevenir o retrasar la progresión de las enfermedades renales.

Otra forma en que Cistanchis puede promover la nutrición de los riñones es mejorando la circulación sanguínea y aumentando el suministro de nutrientes a los riñones. El flujo sanguíneo saludable es esencial para el funcionamiento eficiente de los riñones y el suministro de nutrientes vitales.

Además, se ha informado que Cistanchis mejora la actividad de ciertas enzimas y proteínas involucradas en la regeneración y reparación del riñón, apoyando así la regeneración del tejido renal y ayudando en la recuperación de lesiones renales.

Si bien la investigación existente sugiere beneficios prometedores de Cistanchis en la nutrición renal, es importante tener en cuenta que se necesitan más estudios, incluidos ensayos clínicos, para validar estos hallazgos y determinar la dosis óptima y los efectos a largo plazo. Además, las personas con trastornos renales o que toman medicamentos deben consultar a sus proveedores de atención médica antes de incorporar Cistanchis en su régimen de tratamiento.

En conclusión, Cistanchis ha mostrado potencial para promover la nutrición renal a través de sus propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y regenerativas. Sin embargo, se necesita más investigación para comprender completamente sus mecanismos de acción y establecer su perfil de eficacia y seguridad.

Referencias

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Yannan Pan 1, Bing Liu 2, Junmeng Liu 2, Wei Zhuang 3, Qing He 2 y Ming Lan 2

1 Facultad de Medicina, Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Pekín, Pekín, China.

2 Departamento de Cardiología, Hospital de Beijing, Centro Nacional de Gerontología, Beijing, China.

3 Departamento de Oncología Médica, Centro Nacional del Cáncer/Centro Nacional de Investigación Clínica para el Cáncer/Hospital del Cáncer, Academia China de Ciencias Médicas y Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, Pekín, China.