Disfunción mitocondrial inducida por glucosa y no inducida por glucosa en la enfermedad renal diabética Ⅱ

3. Disfunción mitocondrial inducida por glucosa en la ERC

En las células glomerulares, la glucosa es captada portransportadores de glucosa(GLUT) mediante transporte de difusión facilitada. El patrón de expresión de cada miembro de los GLUT es específico de cada célula. Las células mesangiales expresan GLUT1 y 4, los podocitos expresan GLUT1, 4 y 8 y las células endoteliales expresan GLUT1.32]. Por el contrario, las células tubulares reabsorben glucosa del filtrado glomerular principalmente a través de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLT). La glucosa reabsorbida por las células tubulares se disipa a través de los GLUT en la membrana plasmática basolateral y se difunde hacia el intersticio. Las células del túbulo proximal también pueden producir glucosa mediante gluconeogénesis, que aumenta endiabetes tipo 2 [33]. La hiperglucemia es el principal factor patogénico y algunos metabolitos intermedios demetabolismo de la glucosatambién han estado implicados en contribuir alesión celular en DKD. En la hipótesis unificadora ofrecida por Brownlee y sus colegas en 2000, se propuso que la sobreproducción de mtROS debido al aumento de la entrada en OXPHOS activaba laenzima reparadora del ADN nuclearPoli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), que conduce a una disminución de la actividad del gliceraldehído.3-fosfato deshidrogenasa(GAPDH) y la posterior acumulación de intermediarios tóxicos demetabolismo de la glucosa [11]. Sin embargo, estudios posteriores han sugerido que las mitocondrias son disfuncionales y que otros mecanismos, además de un mero aumento de sustratos, contribuyen al aumento de la glucólisis y la posterior acumulación de metabolitos tóxicos.

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3.1. Efecto Warburg

En general, las células cancerosas muestran una glucólisis mejorada y una fosforilación oxidativa alterada. Mientras que el cambio reversible y de corta duración de este proceso metabólico se denomina efecto Crabtree, la reprogramación metabólica a largo plazo se denomina efecto Warburg [34].

El efecto Warburg es el término utilizado originalmente para describir un cambio de OXPHOS a glucólisis aeróbica (en la que se produce lactato como producto final a partir de glucosa) en el cáncer [35]. Estudios recientes han demostrado que este cambio también se produce en los riñones de los diabéticos [9,19]. Las mitocondrias en los tejidos diabéticos son disfuncionales, como se mencionó anteriormente. El análisis transcriptómico, metabolómico y del flujo de metabolitos mostró un aumento del metabolismo de la glucosa y una disminuciónfunción mitocondrialen la corteza renal de ratones db/db [9]. Un análisis metabolómico de muestras de orina demostró disminuciones significativas de 13 metabolitos en pacientes con DKD en comparación con controles sanos, 12 de los cuales estaban asociados con el metabolismo mitocondrial [19]. Queda por establecer si la disfunción mitocondrial causa el cambio a la glucólisis o si el aumento de la glucólisis causa disfunción mitocondrial [36].

La piruvato quinasa es la enzima que cataliza la conversión de fosfoenolpiruvato en piruvato, el último e irreversible paso de la glucólisis. Qi y colegas identificaron la disminución de la actividad de la piruvato quinasa M2 como el posible mecanismo del efecto Warburg en la ERC [37]. Primero realizaron análisis proteómicos de glomérulos aislados de pacientes con diabetes tipo 1 que no desarrollaron DKD durante más de 50 años (protegidos) y aquellos con confirmación histológica de DKD (no protegidos). Se encontró que algunas enzimas involucradas en el metabolismo de la glucosa y la antioxidación estaban aumentadas en los glomérulos protegidos y, en particular, la expresión y actividad de la piruvato quinasa M2 (PKM2) estaban reguladas al alza. En estudios mecanísticos utilizando podocitos tratados con alto contenido de glucosa y ratones inyectados con STZ, se confirmó que la actividad de PKM2 disminuyó en el modelo de ratón con DKD, que la regulación negativa de PKM contribuyó a la exacerbación de la DKD y que la activación farmacológica de PKM2 revirtió la elevación de los metabolitos tóxicos de la glucosa. y disfunción mitocondrial. De manera similar, una disminución en la activación de la piruvato quinasa provoca el efecto Warburg en el cáncer [38].

Otros factores que se postula que inducen el efecto Warburg en la DKD incluyen la acumulación de esfingomielina y fumarato [39]. Las imágenes de espectrometría de masas de ionización/desorción láser asistida por matriz (MALDI-MSI) revelaron aumentos significativos de la relación ATP/AMP y de una especie de esfingomielina específica (SM(d18:1/16:0)) en glomérulos de ratones DKD [40]. In vitro, la adición de SM(d18:1/16:0) a las células mesangiales activó la glucólisis. El fumarato se identificó como un factor que mediaba la lesión inducida por Nox4-en la DKD [41]. La inducción específica de podocitos de Nox4 in vivo recapituló la lesión glomerular inducida por DKD, y el análisis metabolómico demostró un aumento de fumarato, que se revirtió con la inhibición de Nox1/Nox4. El fumarato podría servir como estabilizador del factor inducible por hipoxia (HIF), lo que podría provocar la activación de la glucólisis y la supresión de OXPHOS.

3.2. Metabolitos tóxicos del metabolismo de la glucosa

Se sabe que cuatro vías principales que se ramifican a partir de la glucólisis producen metabolitos intermedios tóxicos: la vía de los polioles, la vía de las hexosaminas y la vía de los polioles.productos finales de glicación avanzada(AGE) y la vía de la proteína quinasa C (PKC) [12] (Figura 3). La inhibición de cada una de estas vías mejoralesión inducida por hiperglucemiaen modelos preclínicos [42-45]. En particular, la activación de cualquiera de estas vías puede revertirse instantáneamente con el restablecimiento de la euglucemia.

En particular, los niveles de 3-desoxiglucosona (3DG) y metilglioxal (MGO), miembros de especies reactivas de carbonilo (RCS) que se producen por la degradación del gliceraldehído en la vía AGE, aumentan con la activación de la glucólisis. Los RCS tienen grupos carbonilo altamente reactivos y pueden modificar proteínas y ADN. Las proteínas glucosiladas por RCS conducen a la formación de AGE. Los AGE extracelulares pueden aumentar la reticulación de las matrices, lo que provoca un endurecimiento arterial [46]. Los AGE también pueden unirse a receptores de AGE (RAGE) y transducir diversas señales en las células, incluida la activación del factor nuclear κB (NF-κB), que conduce a la formación de ROS, inflamación y fibrosis [47].

Figura 3. Glucólisis y vías de ramificación. En el entorno rico en glucosa de la DKD, la glucólisis aumenta y el OXPHOS disminuye, lo que lleva a la acumulación de metabolitos tóxicos producidos en las vías ramificadas de la glucólisis. AGE, producto final de glicación avanzada; DAG, diacilglicerol; GAPDH, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa; OXPHOS, fosforilación oxidativa; PKC, proteína quinasa C; PKM, piruvato quinasa M; ciclo TCA, ciclo del ácido tricarboxílico; UDP-GlcNAc, uridina difosfato N-acetilglucosamina.

4. Disfunción mitocondrial no inducida por glucosa en la ERC

Aunque la hiperglucemia es un factor clave en el desarrollo de la DKD, otros factores implicados en la DKD también pueden contribuir a la disfunción mitocondrial. La dislipidemia y la sobrecarga de lípidos son complicaciones comunes en la ERC, y la hipoxia en el tubulointerstium ocurre independientemente de la causa de la enfermedad renal crónica (ERC) [48]. La endotelina -1 (Edn1) se identificó por primera vez como un factor posterior del factor de crecimiento transformante (TGF-) en un modelo de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) y se demostró que induce albuminuria a través de mtROS en células endoteliales glomerulares. Más tarde, también se descubrió que la misma vía de señalización estaba regulada positivamente en la ERC [49,50]. En esta sección, analizamos el papel de estos factores en el desarrollo y progresión de la ERC en la disfunción mitocondrial.

4.1. lipotoxicidad

En biopsias de riñón de pacientes con ERD, se observó mediante microscopía electrónica una acumulación extensa de gotitas de lípidos en células endoteliales glomerulares, podocitos y células tubulares en comparación con sus homólogos sanos [51,52]. El análisis genético de estas muestras reveló una regulación negativa de los genes relacionados con la oxidación de ácidos grasos (FAO), incluido el receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR), la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), la acil-CoA oxidasa y la L-FABP; regulación positiva de los receptores de colesterol, incluidos los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL), los receptores de LDL oxidados y los receptores de LDL acetilados; y regulación negativa de genes relacionados con el flujo de salida de colesterol, incluido el transportador de casete de unión a ATP A1 (ABCA1), el transportador de casete de unión a ATP G1 (ABCG1) y la apolipoproteína (APOE) [51]. Si bien la regulación negativa de los genes relacionados con la FAO sugiere una disminución en el metabolismo de los lípidos mitocondriales como causa de la acumulación de lípidos, la acumulación de lípidos en sí misma puede inducir una disfunción mitocondrial. Anteriormente demostramos que los podocitos humanos tratados con suero de pacientes con DKD muestran una mayor expresión del factor de necrosis tumoral (TNF) y que el TNF local, en lugar de sistémico, provoca acumulación de colesterol libre y lesión mediante la supresión de ABCA1 en los podocitos [53,54]. En particular, la supresión de ABCA1 indujo la acumulación de cardiolipina y la peroxidación en las mitocondrias, sensibilizando a los podocitos a las lesiones [55]. La sobreexpresión de ABCA1 o la inhibición de la peroxidación de cardiolipina por elamipretida rescató la lesión de podocitos en la DKD experimental.

Las células tubulares requieren grandes cantidades de ATP para la reabsorción de solutos y dependen de la FAO porque los ácidos grasos producen más ATP por gramo que otras fuentes de energía [56]. En la etapa temprana de la diabetes, la FAO aumenta por el aumento del flujo de FA, y la producción de ROS se atribuye a la FAO, especialmente a la fuga de electrones en la flavoproteína de transferencia de electrones que transporta electrones desde las acil-CoA deshidrogenasas a la coenzima Q [57]. Sin embargo, la FAO eventualmente disminuye en la diabetes establecida, como se describió anteriormente [51,58].

Las células tubulares en pacientes con DKD probablemente estén expuestas a la albúmina unida a ácidos grasos, ya que la dislipidemia y la proteinuria a menudo acompañan a la diabetes mellitus. Mientras que la albúmina en sí misma puede causar daño a las células tubulares durante su reabsorción, se demostró que la albúmina unida a FA induce un daño tubular más severo [59,60]. Se demostró que la citotoxicidad causada por FA o albúmina glucosilada está mediada por la absorción a través del grupo de proteínas de diferenciación 36/FA translocasa (CD36/FAT) en el borde en cepillo en humanos, en contraste con la reabsorción habitual de albúmina a través de un complejo de megalina, cubilina y sin amnios [61]. Además de la reabsorción, la síntesis de AG también está regulada positivamente [62,63]. Los AG son esterificados por la acil-CoA (LC-CoA) sintetasa de cadena larga (ACSL), que está regulada positivamente tanto en modelos db/db de ratón como en muestras de riñón humano con DKD [64,65]. La LC-CoA se transfiere a las mitocondrias a través de CPT1 y CPT2 para producir ATP a través de la FAO y la LC-CoA no metabolizada se escinde o almacena en gotitas de lípidos para prevenir la lipotoxicidad. Cuando la capacidad amortiguadora está saturada, la LC-CoA sirve como inhibidor de la unión del intercambiador 1 de Na+/H+ (NHE1) y del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato [PI(4,5)P2] para causar apoptosis en el túbulo proximal. células [66].

La mejora genética y farmacológica de la FAO podría representar una nueva estrategia de tratamiento terapéutico para pacientes con DKD. La expresión transgénica de PCG1 y el tratamiento con fenofibrato mejoraron la apoptosis de las células tubulares mediante la restauración de CPT y/o acil-CoA oxidasas [58,67].

4.2. hipoxia

Se sabe que la hipoxia tubulointersticial es una vía final común de progresión de la ERC [48]. Independientemente de la causa de la enfermedad, la hipoxia puede ocurrir debido a una disminución del suministro de oxígeno a través del flujo sanguíneo debido a una vasodilatación deteriorada, pérdida de vasculatura, fibrosis, anemia, aumento de la demanda de oxígeno debido a una mayor reabsorción de solutos y producción ineficiente de ATP debido al desacoplamiento mitocondrial. cuáles son los mecanismos compartidos en la ERC.

Recientemente, se ha revelado el mecanismo por el cual la hipoxia aguda provoca la producción de mtROS en la CTE [68]. La hipoxia aguda provoca un cambio conformacional en el Complejo I, lo que lleva a la activación del intercambiador Na+/Ca2+ en la membrana mitocondrial interna. El Na+ importado a la matriz luego interactúa con los fosfolípidos para reducir la fluidez de la membrana, lo que resulta en la incapacidad de la ubiquinona libre para moverse entre el Complejo II y el Complejo III. Por tanto, el Complejo III produce ROS.

Durante mucho tiempo se consideró que la hipoxia era un supresor directo de OXPHOS porque el oxígeno es indispensable como receptor de electrones en el ETC. Sin embargo, para desacelerar OXPHOS de forma aguda y directa, la concentración de oxígeno debe ser tan baja como 0.3% [69]. En hipoxia más leve y prolongada, HIF1 actúa como mediador para suprimir OXPHOS y aumentar la glucólisis para prevenir la producción de ROS. HIF1 modifica los complejos ETC y promueve cambios metabólicos de OXPHOS aeróbico a glucólisis anaeróbica [69]. Sin embargo, en la hipoxia crónica, estos cambios limitan la capacidad mitocondrial para producir ATP y podrían inducir una deficiencia de ATP, lo que posiblemente conduzca a citotoxicidad.

4.3. Señalización de endotelina-1 (Edn1)/receptor Edn1 tipo A (Endra)

La endotelina-1 (Edn1) se caracterizó por primera vez como una molécula de señalización liberada por los podocitos en la GEFS inducida por TGF- - [49]. Sorprendentemente, Edn1 causa mtROS, disminuye la capacidad respiratoria de reserva y causa daño al ADNmt en las células endoteliales a través de la activación del receptor Edn1 tipo A (Ednra), pero esto no se observa en los podocitos. Esta vía induce la degradación de los glucosaminoglicanos en la capa superficial endotelial, lo que lleva a la pérdida de la fenestración [70]. Curiosamente, la activación de EDNRA en las células endoteliales también es necesaria para el borramiento y la apoptosis del proceso del pie de los podocitos [49].

El papel similar de mtROS y EDNRA en las células endoteliales y Edn1 también se describe en DKD [50]. La Edn1 circulante aumentó en humanos y ratones diabéticos [50,71]. En particular, Ednra no era detectable en los glomérulos de riñones humanos sanos ni en ratones C57BL/6J resistentes a DKD, pero estaba presente en los de riñones humanos con DKD y en ratones diabéticos DBA/2J. Ednra podría inducirse en podocitos tratados con alto contenido de glucosa, pero estos podocitos no expresaban Edn1, lo que implicaba otros tipos de células o estímulos en esta cascada de señalización [50]. Por lo tanto, la señalización de Edn1/Ednra es fundamental en la comunicación recíproca entre podocitos y células endoteliales a través de la disfunción mitocondrial en FSGS y DKD.

También se sabe que otra vía vasoactiva, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), participa en la progresión de la ERC, incluida la ERC. Aparte de los efectos perjudiciales del aumento de la presión arterial sistémica e intraglomerular, se descubrió que el tratamiento con angiotensina II exacerba la producción de mtROS y la fragmentación mitocondrial en los podocitos tanto in vivo como in vitro, lo que puede revertirse con la mitoquinona, un antioxidante dirigido a las mitocondrias [72].

5. Conclusiones

La disfunción mitocondrial juega un papel central en el desarrollo y progresión de la ERD. Por lo tanto, abordar la disfunción mitocondrial en la DKD podría representar una nueva estrategia terapéutica para los pacientes con DKD. Sin embargo, como se puede aprender de los estudios que investigan el efecto beneficioso de la administración sistémica de antioxidantes como tratamiento para la ERC, parece que la intervención en la disfunción mitocondrial tiene que ser específica del tipo de célula y del contexto. Otra perspectiva intrigante son las diferencias relacionadas con la edad y el sexo en la disfunción mitocondrial en la ERC. Aunque la edad es un factor importante que afecta la función mitocondrial y el desarrollo y progresión de la ERC, no se sabe mucho sobre los mecanismos exactos. En términos de sexo, se observan muchas diferencias entre hombres y mujeres en las mitocondrias de ciertos tejidos, y los estrógenos y posiblemente la testosterona pueden mediar en la bioenergética mitocondrial renal.73]. Se necesitan más investigaciones para dilucidar los mecanismos exactos que conducen a la disfunción mitocondrial en la ERC, en la medida en que los hallazgos puedan aplicarse clínicamente a los pacientes y cambiar su pronóstico.

Contribuciones de autor:Conceptualización, MI, MZG y AF; redacción del borrador original, MI; redacción, revisión y edición, MI, SM y AF Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos:MI cuenta con el apoyo de la Fundación Manpei Suzuki para la Diabetes. AF y SM cuentan con el apoyo de las subvenciones R01DK117599, R01DK104753 y R01CA227493 de los Institutos Nacionales de Salud. AF también cuenta con el respaldo de U54DK083912, UM1DK100846, U01DK116101 y UL1TR000460 (Miami Clinical Translational Science Institute).

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