Efectos de la carga alta de proteínas orales preoperatoria sobre los resultados renales a corto y largo plazo después de una cirugía cardíaca: un estudio de cohorte

Fondo abstracto:La lesión renal aguda (IRA) poscirugía cardíaca se asocia con una mayor mortalidad. Una comida rica en proteínas mejora el flujo sanguíneo renal ytasa de filtración glomerular(TFG) y podría proteger los riñones de agresiones isquémicas agudas. Por lo tanto, evaluamos el efecto de una carga alta de proteínas orales preoperatorias sobre la función renal poscirugía cardíaca y utilizamos modelos experimentales para dilucidar los mecanismos por los cuales las proteínas podrían estimular los efectos productivos de los riñones.

Métodos:La perspectiva "Predicciones de la reserva funcional renal preoperatoriaEl seguimiento del estudio Risk of AKI after Cardiac Operation" se extendió a los 12 meses postoperatorios para 109 pacientes. Se utilizó un método de emparejamiento de puntaje de propensión de proporción 1:2 para identificar un grupo de control (n=214) para evaluar comparativamente los efectos. de una carga proteica preoperatoria y atención estándar. Los criterios de valoración principales fueron el desarrollo de IRA y la pérdida estimada de TFG (eGFR) posoperatoria a los 3 y 12 meses. También evaluamos la secreción de inhibidores tisulares de metaloproteasas-2 (TIMP{{9} }) y la proteína 7 de unión al factor de crecimiento similar a la insulina (IGFBP7), biomarcadores implicados en la mediaciónmecanismos de protección renalenriñón humanocélulas tubulares que expusimos a diferentes concentraciones de proteínas.

Resultados:La tasa de IRA no difirió entre los grupos de carga de proteínas y de control (13,6 frente a 12,3%; p=0.5). Sin embargo, la pérdida media de TFGe fue menor en el primero después de 3 meses (0.1 [IC 95 % −1,4, −1,7] vs. −3,3 [IC 95 % −4,4, −2,2] ml/min/ 1,73 m2) y 12 meses (−2,7 [IC 95% −4,2, −1,2] vs −10,2 [IC 95% −11,3, −9,1] ml/min/1,73 m2 ; p<0.001 for both). On stratification based on AKI development, the eGFR loss after 12 months was also found to be lower in the former (−8.0 [95% CI−14.1,−1.9] vs.−18.6 [95% CI−23.3,−14.0] ml/min/1.73 m2; p=0.008). A dose–response analysis of the protein treatment of the primary human proximal and distal tubule epithelial cells in culture showed significantly increased IGFBP7 and TIMP-2 expression. 

Conclusiones:Una carga alta de proteínas orales preoperatoria no redujo el desarrollo de IRA, pero se asoció con una mayor preservación de la función renal en pacientes con y sin IRA a los 12 meses de la cirugía cardíaca. Los posibles mecanismos de acción mediante los cuales la carga de proteínas puede inducir una respuesta protectora del riñón podrían incluir la inhibición del ciclo celular decélulas epiteliales tubulares renales. Registro de ensayos clínicos ClinicalTrials.gov: NCT03102541 (registrado retrospectivamente el 5 de abril de 2017) y ensayos clínicos. gov: NCT03092947 (registrado retrospectivamente el 28 de marzo de 2017).

Palabras clave: Lesión renal aguda, Enfermedad renal crónica,Prueba de esfuerzo renal, Recuperación renal

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Fondo

Lesión renal aguda(IRA) es la complicación mayor más común de la cirugía cardíaca y se asocia de forma independiente con un aumento de la morbilidad y mortalidad a corto y largo plazo [1, 2]. Aunque muchos pacientes muestran una reversión de la IRA a los pocos días o semanas de su desarrollo, los datos sugieren una fuerte asociación entre la IRA y la posterior enfermedad renal crónica (ERC) [3, 4]. Por lo tanto, los enfoques eficaces para prevenir el desarrollo de IRA son vitales para reducir la carga de la ERC. La fisiopatología de la IRA después de la cirugía cardíaca probablemente se caracterice por la participación de múltiples vías de lesión en diversos grados en los pacientes antes, intraoperatoriamente y posoperatoriamente [5]. Entre los mecanismos propuestos, se cree que son importantes las alteraciones en la perfusión renal durante la circulación extracorpórea y la lesión isquémica renal posoperatoria.contribuyentes a AKI [6].

En humanos sanos y adultos programados para someterse a cirugía cardíaca, una carga alta de proteínas mejora la tasa de filtración glomerular (TFG) a través de un aumento global en el flujo sanguíneo renal debido a la dilatación arteriolar aferente y una disminución en la resistencia vascular renal que resulta en hiperfiltración glomerular [7 ]. Presumiblemente, esto sucede a través de la modulación del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular y cambios en los niveles de compuestos vasoactivos [8, 9]. Por el contrario, la restricción de proteínas se asocia con una reducción del flujo sanguíneo renal yTFG[10]. Los modelos animales han demostrado que los aminoácidos pueden proteger los riñones de agresiones isquémicas agudas, probablemente manteniendo el flujo sanguíneo renal y mejorando así las lesiones isquémicas e inflamatorias que podrían contribuir a la IRA [11].

Sin embargo, las intervenciones que aumentan el flujo sanguíneo renal (p. ej., la aplicación de dopamina) han sido uniformemente ineficaces para prevenir o tratar la IRA. Una posible razón es que la carga de proteínas puede estresar a los riñones de la misma manera que lo puede hacer el precondicionamiento isquémico directo o remoto (RIPC) [12, 13]. Este "estrés" sub-dañino puede desencadenar mecanismos protectores en los riñones. La liberación de inhibidores tisulares de las metaloproteasas-2 (TIMP-2) y de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 7 (IGFBP7), que inducen la detención del ciclo celular, parece ser un marcador de esta respuesta protectora. 12, 13].

Anteriormente informamos el valor de la reserva funcional renal (RFR), medida en función de una carga alta de proteínas orales preoperatoria, para la predicción de IRA en pacientes sometidos a cirugía cardíaca electiva [14]. En el presente estudio, intentamos examinar si la carga de proteínas en sí misma puede afectar el desarrollo de IRA y la función renal a largo plazo después de la cirugía cardíaca en comparación con controles emparejados con perfiles demográficos, de riesgo y quirúrgicos similares que recibieron atención preoperatoria estándar. Además, utilizamos modelos de cultivo celular in vitro que involucran células primarias de los túbulos proximales y distales del riñón humano para dilucidar el mecanismo potencial por el cual la proteína podría estimular los efectos protectores del riñón directamente a nivel tubular.

Métodos Diseño del estudio y participantes.

Este estudio de cohorte, no ciego, de un solo centro incluyó a pacientes inscritos en el estudio prospectivo "La RFR preoperatoria predice el riesgo de IRA después de una operación cardíaca" [14]. El estudio incluyó a 110 adultos con valores de eGFR [15] mayores o iguales a 60 ml/min/1,73 m2 programados para someterse a cirugía cardíaca electiva (bypass de arteria coronaria, reemplazo valvular, una combinación de ambas, u otra cirugía, con cardiopulmonar). bypass) entre noviembre de 2014 y octubre de 2015 en el Departamento de Cirugía Cardíaca del Hospital San Bortolo, Vicenza, Italia. Los métodos detallados, incluida la atención quirúrgica, se describen en el archivo adicional 1. En particular, los pacientes que no interrumpieron el tratamiento con bloqueadores del sistema renina-angiotensina (parte del procedimiento estándar en el Departamento de Cirugía Cardíaca de Vicenza), dentro de un mínimo de 48 horas antes la admisión fue excluida.

El protocolo del estudio se ha descrito en detalle en otra parte [14]. Brevemente, los pacientes recibieron una carga alta de proteína oral (1,2 g/kg de peso corporal de proteína de carne roja cocida sin sal y sin aditivos) para evaluar su RFR el día antes de la cirugía, además de la atención preoperatoria estándar [14] y 3 meses después de la cirugía. en el ámbito ambulatorio [16]. Aproximadamente una semana antes de la evaluación RFR, los participantes recibieron instrucciones exactas sobre la medicación (ni antiinflamatorios no esteroides ni bloqueadores del sistema renina-angiotensina) que estaban permitidas la mañana del examen. Las estimaciones del efecto potencial y la variación de la ingesta de proteínas sobre la TFG se obtuvieron de publicaciones anteriores [17, 18]. Además, la carga alta de proteína oral se definió de acuerdo con una prueba de dosis reciente, que sugirió un efecto techo con un límite superior de TFG máxima obtenible luego de una ingesta alta de proteína oral mayor o igual a 1 g/kg de peso corporal [19 ]. Los resultados del análisis del vector de bioimpedancia en el grupo de carga de proteínas se proporcionan en el archivo adicional 1: Tabla S1. El grupo de control se identificó mediante un análisis de puntuación de propensión realizado con las covariables de edad, sexo, raza, enfermedad cardíaca y TFGe inicial que se sometieron a procedimientos similares durante el período durante el cual la cohorte RFR se sometió a cirugía (rango: 0–3 meses) utilizando un método de comparación de proporción 1:2 (para otros criterios de elegibilidad, consulte el archivo adicional 1). Los pacientes de control recibieron atención preoperatoria estándar, que se definió pragmáticamente. El estudio fue aprobado por el comité de ética local (79/16F) y cumplió con los principios de la Declaración de Helsinki. Se contactó a los pacientes para su inscripción durante las consultas de admisión y se les proporcionó su consentimiento informado por escrito.

Procedimientos y mediciones Evaluación de la función renal.

La IRA se definió según los criterios del grupo de trabajo KDIGO como un aumento de la SCr mayor o igual a {{0}}.3 mg/dl en 48 h o mayor o igual a 1,5 veces el valor inicial en 7 días o producción de orina < 0.5 ml/kg/h durante 6 h [20]. La SCr inicial se determinó en función de todos los valores de SCr disponibles en los registros médicos hospitalarios y ambulatorios de los 90 días anteriores. Para aquellos cuyos datos iniciales del nivel de SCr no estaban disponibles, ampliamos los criterios de detección a un aumento o disminución de la SCr de 0,3 mg/dL durante la estancia hospitalaria. El balance de líquidos positivo y la hemodilución se consideran en el diagnóstico y estadificación de la IRA mediante la siguiente fórmula [21]:

Nivel de SCr ajustado=SCr × factor de corrección

donde el factor de corrección{{0}}(peso (kg) al ingreso hospitalario×0.6+Σ (balance de líquidos acumulado diario (litros)))/peso al ingreso hospitalario×0,6

La reversión de la IRA se definió como la ausencia de cualquier estadio de la IRA en el momento del alta hospitalaria [22]. Todos los casos fueron revisados ​​caso por caso para confirmar cada diagnóstico de IRA y reversión de IRA por un comité de adjudicación ciego compuesto por tres nefrólogos expertos que desconocían los datos clínicos. Si dos revisores no estaban de acuerdo, un tercer revisor aportaba sus opiniones y se llegaba a un consenso. Se recogió orina puntual para detectar albuminuria antes de la cirugía y a los 3 y 12 meses de seguimiento. La albuminuria se normalizó a la concentración de creatinina urinaria para tener en cuenta la dilución de la orina. La información sobre la recolección de muestras y los métodos de laboratorio se proporciona en el archivo adicional 1.

Seguimiento y criterios de valoración

Clinical outcomes were evaluated for 1  year after discharge. Changes in medication for clinical reasons were permitted. At 3 and 12  months of follow-up, analyses were conducted at the Outpatient Nephrology Department, and patients were contacted via the telephone 1  week before the follow-up analyses and advised to maintain their usual dietary habits and avoid high dietary protein intake (>0.8 g/kg de peso corporal por día). Una dieta rica en proteínas orales durante el período de seguimiento no estaba prevista según el protocolo del estudio. Se recomendó nuevamente a los pacientes que suspendieran los bloqueadores del sistema renina-angiotensina y los fármacos inflamatorios no esteroides un mínimo de 48 horas antes de la presentación ambulatoria. El criterio de valoración principal fue la IRA dentro de los 7 días posteriores a la cirugía cardíaca. Las medidas adicionales incluyeron la diferencia en la TFGe a los 3 y 12 meses después de la cirugía en comparación con los valores preoperatorios (Archivo adicional 1: Fig. S2). Durante la estancia hospitalaria se registró el uso de algún fármaco potencialmente nefrotóxico.

Carga de proteínas y secreción de biomarcadores en células del túbulo renal humano.

La secreción de los biomarcadores de IRA IGFBP7 y TIMP-2 después de la carga de proteínas se evaluó utilizando nuestros sistemas modelo in vitro establecidos de células primarias de los túbulos proximales y distales humanos [23]. Se cultivaron células de los túbulos proximales y distales aisladas por inmunoafnidad en la confluencia sobre soportes permeables Transwell en medios sin suero definidos hormonalmente para formar monocapas epiteliales. Luego, las células se trataron en el lado apical con concentraciones crecientes (0, 2,5, 5, 10, 20 y 50 µM) de proteína (Life Extension, Wellness Code® Whey Protein Concentrate; perfil de aminoácidos proporcionado en Información adicional). archivo 1) durante 6 h a 37 grados en 5% de CO2. Los medios acondicionados apicales se sometieron a SDS-PAGE y análisis de inmunotransferencia para detectar IGFBP7 y TIMP-2 secretados mediante el uso de anticuerpos policlonales de cabra proporcionados por Astute Medical Inc. Las señales de inmunotransferencia sin procesar se normalizaron a la concentración del lisado y la señal del suero. Las células tratadas se compararon con las de células no tratadas y se generaron gráficos. Se utilizaron cuatro aislados de donantes distintos para evaluar IGFBP7 y tres aislados distintos para evaluar TIMP-2. La concentración promedio µM de proteína de suero se basó en el peso molecular de la β-lactoglobulina.

análisis estadístico

Las variables descriptivas se expresaron como mediana (rango intercuartil) o media [intervalo de confianza del 95%] para las variables continuas y n (%) para las variables categóricas. Las diferencias en las distribuciones entre grupos se probaron mediante pruebas U de Mann-Whitney para variables numéricas y pruebas de chi-cuadrado para variables categóricas. Los cambios en eGFR y SCr se calcularon en los pacientes como la diferencia en los valores en el seguimiento y 1 día antes de la cirugía (antes de la carga de proteínas). Los análisis se ajustaron por edad, sexo, índice de masa corporal, hipertensión y diabetes. Las distribuciones condicionales de las variables de respuesta mostraron una aproximación suficientemente buena a la distribución normal, según lo evaluado mediante gráficos cuantiles-cuantiles normales. Los datos se analizaron utilizando R 3.6.0 (Centro R de Computación Estadística, Viena, Australia) [24]. Se consideró que los valores de p de dos colas < 0.05 indicaban significación estadística. La estimación del tamaño de la muestra se basó en un estudio observacional reciente en una población de pacientes similar [25] y en el criterio de valoración principal (es decir, desarrollo de IRA dentro de los 7 días posteriores a la cirugía cardíaca). Utilizando la prueba exacta de Fisher, calculamos que se requeriría que 339 pacientes (226 pacientes en el grupo de control y 113 pacientes en el grupo de carga de proteínas) proporcionaran un 80% de potencia con un error tipo 1 del 5% para detectar una proporción de IRA de 0.2 y 0.05 y un peso de grupo de 2:1, respectivamente. Se empleó el emparejamiento del vecino más cercano con una distancia de calibre de puntuación de propensión de 0,1 para seleccionar a los pacientes tratados con atención estándar para incluirlos en el grupo de control. Se utilizó un método de comparación de proporción 1:2. Una coincidencia de calidad óptima se definió como una diferencia de medias estandarizada (DME) menor o igual a 0,1 por variable de coincidencia entre los pacientes del grupo de estudio y de control. La evolución temporal de los valores de eGFR en relación con los valores preoperatorios se analizó con un modelo lineal mixto utilizando el logaritmo de los valores relativos de eGFR. Las diferencias en variables categóricas entre grupos se analizaron mediante la prueba exacta de Fisher. Para los estudios in vitro, se tomaron imágenes de películas de inmunotransferencia y se cuantificaron utilizando ImageJ y la función de prueba t pareada de GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA).

Resultados Características basales

De los 540 pacientes seleccionados para el estudio, 324 fueron inscritos e incluidos en el análisis. 110 pacientes recibieron una carga alta de proteínas orales preoperatoriamente como parte del estudio RFR, mientras que 214 pacientes fueron emparejados con el grupo de carga de proteínas (archivo adicional 1: Fig. S1). La calidad del emparejamiento se consideró excelente, como lo refleja una DME menor o igual a 0,1 para todas las variables del emparejamiento. Las características basales y los datos quirúrgicos fueron similares entre ambos grupos (Tabla 1). Los valores de eGFR al ingreso hospitalario fueron similares tanto en el grupo de carga de proteínas como en el de control (90 [intervalo de confianza (IC) del 95 %: 87–92] frente a 90 ml/min/1,73 m2 [IC del 95 %: 88–92], respectivamente; pág=0.914).

Tasas de IRA La tasa de IRA no fue diferente entre los grupos de carga de proteínas y de control (15/110 [13,6%] frente a 26/214 [12,1%], p=0.5; usando IRA completa puesta en escena: p=0.945; Tabla 2). Todos los pacientes que desarrollaron IRA experimentaron sólo un episodio distinto de IRA durante toda la estancia hospitalaria. La corrección de la SCr para el equilibrio de líquidos no afectó el diagnóstico ni la estadificación de la IRA. Los 15 pacientes del grupo de carga de proteínas desarrollaron IRA según los criterios de SCr y ninguno cumplió con los criterios de producción de orina. Por el contrario, en el grupo control la estadificación se realizó según los criterios de SCr y diuresis en 19 (9,0%) y 4 (1,9%) pacientes, respectivamente; 3 (1,4%) pacientes cumplieron ambos criterios (p=0.110). Es de destacar que dos pacientes en el grupo de control requirieron terapia de reemplazo renal posoperatoria, mientras que ninguno en el grupo de carga de proteínas requirió dicha terapia. Los 15 pacientes del grupo de carga de proteínas que desarrollaron IRA mostraron una reversión de la IRA antes del alta hospitalaria, pero sólo 21 de 26 pacientes en el grupo de control que experimentaron IRA mostraron una reversión de la IRA antes del alta hospitalaria (100 % frente a 80,8 %; p{{34 }}.139). Las estadísticas resumidas de todos los pacientes clasificados por IRA se informan en el archivo adicional 1: Tabla S2. Los que padecían IRA tenían más probabilidades que los que no tenían IRA de ser mayores; tener un índice de masa corporal más alto; tiene hipertensión, diabetes mellitus, vasculopatía periférica y dislipidemia; y tener valores de eGFR más bajos al ingreso.

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