Los NMDAR que contienen GluN2B y GluN2A están involucrados diferencialmente en la desestabilización y reestabilización de la memoria de extinción durante la reconsolidación

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Andressa Radiske1, Maria CarolinaGonzalez1,2, DianaA. Nôga1, Janine I. Rossato1,3, Lia RM Bevilaqua1 & Martín Cammarota1*

1Laboratorio de Investigación de la Memoria, Instituto del Cerebro, Universidad Federal de Rio Grande do Norte, Av. Nascimento de Castro 2155, Natal, RN 59056‑450, Brasil.

2Instituto Internacional de Neurociencias Edmond y Lily Safra, Av. Alberto Santos Dumont 1560, Macaiba, RN 59280‑000, Brasil.

3Departamento de Fisiología, Universidad Federal de Rio Grande do Norte, Av. Sen. Salgado Filho 3000, Natal, RN 59064‑741, Brasil.

La memoria de extinción desestabilizada por el recuerdo se reestabiliza a través de la reconsolidación dependiente de mTOR en el hipocampo, pero las vías aguas arriba que controlan estos procesos siguen siendo desconocidas. Los NMDAR del hipocampo impulsan la síntesis de proteínas locales a través de la señalización de mTOR y pueden controlar el mantenimiento activo de la memoria. Encontramos que en ratas Wistar macho adultas, la administración intradorsal-CA1 del antagonista de NMDAR no selectivo de subunidades AP5 o del antagonista de NMDAR que contiene la subunidad GluN2A TCN201 después de la recuperación de la memoria de extinción de evitación inhibitoria reducida (SDIA) perjudicó la retención de la memoria de extinción y causó Recuperación de memoria SDIA. Por el contrario, la administración previa al recuerdo de AP5 o del antagonista de NMDAR que contiene la subunidad GluN2B RO25-6981 no tuvo ningún efecto sobre el recuerdo o la retención de la memoria de extinción per se, pero obstaculizó la recuperación de la respuesta de evitación inducida por el recuerdo intra. -Infusión de CA1 del inhibidor de mTOR rapamicina. Nuestros resultados indican que los NMDAR que contienen GluN2B son necesarios para la desestabilización de la memoria de extinción, mientras que los NMDAR que contienen GluN2A están involucrados en su reestabilización, y sugieren que la modulación farmacológica del estado de activación relativo de estos subtipos de receptores alrededor del momento de la recuperación de la memoria de extinción puede regular el dominio. de la memoria de extinción sobre la huella de la memoria original.

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Recall reactiva los recuerdos que yacen dormidos y pueden afectar su fuerza y ​​resistencia. Cuando se desencadena por una sola representación breve del estímulo condicionado en ausencia del estímulo incondicionado, el recuerdo puede desestabilizar los recuerdos bien consolidados, que luego deben someterse a una reconsolidación dependiente de la síntesis de proteínas para persistir. Por el contrario, los eventos de recuerdo repetitivos no reforzados pueden inducir la extinción, un proceso dependiente de la síntesis de proteínas que genera un nuevo recuerdo que evita que el original continúe controlando el comportamiento. En particular, la memoria de extinción también puede volver a entrar en una fase de inestabilidad tras el recuerdo y debe volver a consolidarse para mantener su dominio sobre la huella original extinguida1,2. En el caso de la evitación motivada por el miedo, la reconsolidación de la memoria de extinción requiere la expresión de BDNF dependiente de mTOR en el hipocampo dorsal3,4, pero las vías aguas arriba que controlan este proceso siguen siendo en gran parte desconocidas.

Los receptores de ácido N-metil-D-aspártico (NMDAR) son receptores ionotrópicos heterotetraméricos formados por el ensamblaje conjunto de siete subunidades (GluN1, GluN2A-D y GluN3A-B) que median un componente permeable al Ca2 plus de la neurotransmisión glutamatérgica. La mayoría de los NMDAR nativos contienen dos subunidades GluN1 obligatorias y dos subunidades GluN2, que confieren propiedades distintivas de canal, unión a ligandos y señalización a los subtipos de NMDAR y les permiten cumplir funciones fisiológicas específicas. En particular, los NMDAR que contienen GluN2A y GluN2B controlan la plasticidad sináptica bidireccional5, juegan un papel clave en la consolidación y extinción de la memoria6,7 y son la base de la desestabilización y reestabilización de diferentes tipos de memoria durante la reconsolidación8–13. Aquí, analizamos si los NMDAR del hipocampo son necesarios para la reconsolidación de la memoria de extinción mediante la evaluación del efecto de la administración intradorsal CA1 de antagonistas de NMDAR no específicos de subunidades y específicos de subunidades en diferentes puntos de tiempo alrededor del momento de la evitación inhibidora de reducción ( SDIA) recuerdo de la memoria de extinción.

Figura 1. El bloqueo de NMDAR posterior a la recuperación dificulta la extinción de la memoria SDIA e induce la recuperación de la memoria SDIA. (a) Los animales fueron entrenados en SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) y comenzando 24 h más tarde fueron sometidos a una prueba de entrenamiento de extinción diaria durante 5 días consecutivos. Veinticuatro horas después de la última prueba de entrenamiento de extinción, se reactivó la memoria de extinción SDIA (RA) y, 5 minutos después, los animales recibieron infusiones bilaterales intradorsales de CA1 de vehículo (VEH; 1 por ciento de DMSO en solución salina) o el antagonista de NMDAR AP5 (5 µg/lado). La retención se evaluó 1 día y 7 días después (Test). (b) Los animales se trataron como en A excepto que recibieron infusiones intra-CA1 de VEH o AP5 6 h después de la AR. (c) Los animales se trataron como en A, excepto que se omitió RA (sin RA). (d) Los animales fueron tratados como en A, pero un grupo de ellos recibió VEH o AP5 5 min después de una sesión de extinción de pseudo-reactivación (pRA) realizada en una caja de entrenamiento SDIA modificada para que no fuera aversiva (NA ) para animales entrenados en SDIA (latencia de prueba en SDIA: Mediana=162 s; IQR=74–244.5 s; latencia de prueba en NA: Mediana: 10 s; IQR=7.5–17.5 s; U=3.00, p=0.0003, SDIA vs NA en la prueba de Mann-Whitney). La caja no aversiva era similar en dimensiones al aparato de entrenamiento SDIA pero estaba pintada de gris y la plataforma elevada estaba hecha de plexiglás transparente en lugar de madera. Los datos se expresan como mediana±RIQ. (***) pags<0.001 versus="" veh="" in="" mann–whitney="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

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Resultados

La administración intra-CA1 posterior a la recuperación del antagonista AP5 de NMDAR no específico de subunidad dificulta la memoria de extinción SDIA e induce la renovación de la memoria SDIA.

Para estudiar el papel de los NMDAR del hipocampo en la reconsolidación de la memoria de extinción, primero entrenamos ratas Wistar macho adultas en una prueba de evitación inhibitoria reductora (SDIA; 0.4 mA/2 s foot shock), un aprendizaje tarea que induce una memoria de evitación motivada por el miedo dependiente del hipocampo de larga duración14,15 y luego, comenzando un día después del entrenamiento, volvimos a exponer a los animales al aparato de entrenamiento SDIA en ausencia del choque en las patas una vez al día durante 5 días consecutivos. Este procedimiento genera una memoria de extinción SDIA dependiente del hipocampo16–18 resistente a la recuperación, renovación y reincorporación espontáneas1,3. Veinticuatro horas después de la última prueba de entrenamiento de extinción, sometimos a los animales a una sesión de reactivación de la memoria de extinción (RA), y 5 min o 6 h más tarde recibieron infusiones intradorsales bilaterales de vehículo CA1 (VEH; DMSO al 1 por ciento en solución salina) o el antagonista de NMDAR no específico de subunidad D(-)-2-Amino-5-ácido fosfonopentanoico (AP5; 5 µg/lado). La retención se evaluó dos veces, 1 día y 7 días después de la AR. Descubrimos que AP5 perjudicó la retención de memoria de extinción SDIA y recuperó la respuesta SDIA cuando se inyectó 5 min pero no 6 h después de RA (Fig. 1a, b, 1 día después de RA: U=1, p<0.0001, veh="" vs="" ap5;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5="" 5="" min="" after="" ra="" in="" mann–whitney="" test).="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" extinction="" memory="" when="" given="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" in="" the="" absence="" of="" ra="" (fig.="" 1c)="" or="" when="" administered="" 5="" min="" after="" a="" pseudo-ra="" session="" carried="" out="" in="" a="" non-aversive="" training="" box="" (fig.="" 1d,="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" ap5;="" pra:="" u="42.50," p="0.5875," veh="" vs="" ap5="" in="" mann–whitney="">

La administración intra-CA1 previa al recuerdo del antagonista AP5 de NMDAR no específico de subunidad no afecta la expresión o retención de la memoria de extinción SDIA, pero dificulta el efecto amnésico de los bloqueadores de reconsolidación.

Para evaluar el efecto de la inhibición del NMDAR del hipocampo antes del recuerdo en la memoria de extinción de SDIA, sometimos animales entrenados en SDIA al protocolo de extinción descrito anteriormente. Veinticuatro horas después de la última prueba de entrenamiento de extinción, los animales recibieron infusiones CA1 intradorsales bilaterales de VEH o AP5 y 20 minutos más tarde se sometieron a RA. Descubrimos que AP5 pre-AR no afectó el recuerdo o la retención de la memoria de extinción SDIA (Fig. 2a), pero impidió la recuperación de la evitación inducida por la administración de rapamicina (RAP; 0.02 µg/lado) post-AR intra-CA1, un inhibidor de blanco de mamífero de RAP (mTOR), una cinasa que regula la síntesis de proteínas sinápticas a través de la fosforilación de la proteína 1 de unión al factor de iniciación eucariota 4E y la cinasa S6 ribosomal p7019 y es necesaria para la reconsolidación de la memoria de extinción SDIA en el hipocampo4 (Fig. 2b, 1 día después de RA: U=0, p<0.0001, veh="" vs="" rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" u="0,"><0.0001, veh="" vs="" rap="" in="" mann–="" whitney="" test;="" fig.="" 2c,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="17.73," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="17.74," p="0.0005;"><0.01 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ap5+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ap5+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" at="" the="" dose="" used="" in="" our="" experiments,="" ap5="" did="" not="" affect="" sdia="" memory="" recall="" (fig.="">

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Figura 2. El bloqueo de NMDAR previo al recuerdo no afecta la memoria de extinción SDIA pero impide el efecto amnésico de la inhibición de la reconsolidación. (a) Los animales fueron entrenados en SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) y comenzando 24 h más tarde fueron sometidos a una prueba de entrenamiento de extinción diaria durante 5 días consecutivos. Un día después de la última prueba de entrenamiento de extinción, los animales recibieron infusiones intra-CA1 bilaterales de vehículo (VEH; DMSO al 1 por ciento en solución salina) o el antagonista de NMDAR AP5 (5 µg/lado), y 20 min después, SDIA se reactivó la memoria de extinción (RA). La retención se evaluó 1 día y 7 días después (Test). (b) Los animales se trataron como en A excepto que recibieron infusiones intra-CA1 de VEH o rapamicina (RAP; 0,02 µg/lado), un inhibidor de la diana de RAP en mamíferos (mTOR) 5 min después de la AR. (c) Los animales se trataron como en A y, 5 minutos después de la AR, recibieron infusiones CA1 intradorsales bilaterales de VEH o RAP. ( d ) Los animales entrenados en SDIA recibieron infusiones intra-CA1 bilaterales de VEH o AP5 un día después del entrenamiento y, 20 minutos después, se sometieron a una prueba de retención de memoria SDIA. Los datos se expresan como mediana±RIQ. (**) pags<0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–12" animals="" per="">

Los NMDAR hipocampales que contienen GluN2B median la desestabilización de la memoria de extinción SDIA durante el recuerdo, mientras que los NMDAR que contienen GluN2A son necesarios para la consolidación de la memoria de extinción SDIA.

Los NMDAR que contienen GluN2A y GluN2B regulan diferentes eventos celulares en la amígdala durante la reconsolidación de la memoria del miedo, controlando las fases de reestabilización y desestabilización, respectivamente13,20. Por lo tanto, debido a que nuestros resultados con AP5 son consistentes con un papel dual del NMDAR del hipocampo en la reconsolidación de la memoria de extinción, analizamos si el NMDAR que contiene GluN2A y el NMDAR que contiene GluN2B también median la reestabilización y desestabilización de la memoria de extinción SDIA de manera diferencial. Para evaluar la participación de estos dos subtipos de NMDAR en la reestabilización de la memoria de extinción, sometimos animales entrenados en SDIA al protocolo de extinción SDIA, como se describe anteriormente. Un día después de la última sesión de entrenamiento de extinción, se reactivó la memoria de extinción SDIA y 5 min más tarde los animales recibieron infusiones bilaterales intraorales de CA1 de VEH, el antagonista de NMDAR que contiene GluN2B RO25-6981 (RO; 2,5 µg/lado), o el antagonista de NMDAR TCN201 que contiene GluN2A (TCN; 0,05 µg/lado). Como puede verse en la Fig. 3, TCN, pero no RO, perjudicó la retención de la memoria de extinción e indujo la recuperación de la memoria SDIA 1 día y 7 días después de la AR (Fig. 3a, 1 día después de la AR: H=20.10 , pags<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="21.51,"><0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.001 for="" ro="" vs="" tcn="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

animales entrenados SDIA. La caja no aversiva era similar en dimensiones al aparato de entrenamiento SDIA pero estaba pintada de gris y la plataforma elevada estaba hecha de plexiglás transparente en lugar de madera. Los datos se expresan como mediana±RIQ. (***) pags<0.001 versus="" veh="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="10–12" animals="" per="">

Ni RO ni TCN afectaron la retención de la memoria de extinción cuando se administraron 24 h después de la última prueba de entrenamiento de extinción en ausencia de RA (Fig. 3b) o cuando se administraron 5 min después de una sesión de pseudo-RA realizada en una caja de entrenamiento no aversivo (Fig. 3b). .3c, RA: H=19.30, p<0.0001;><0.001 for="" veh="" vs="" tcn,=""><0.01 for="" ro="" vs="" tcn;="" pra:="" h="2.006," p="0.3667" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" we="" next="" evaluated="" whether="" glun2b="" and="" glun2a-containing="" nmdar="" mediate="" sdia="" extinction="" memory="" destabilization.="" to="" that="" end,="" sdia-trained="" animals="" were="" submitted="" to="" the="" sdia="" extinction="" protocol,="" and="" 24="" h="" after="" the="" last="" extinction="" training="" trial="" received="" bilateral="" intra-dorsal="" ca1="" infusions="" of="" veh,="" ro,="" or="" tcn.="" sdia="" extinction="" memory="" was="" reactivated="" 20="" min="" after="" the="" injections="" and="" 5="" min="" thereafter="" the="" animals="" received="" veh="" or="" rap="" in="" dorsal="" ca1.="" retention="" was="" assessed="" 24="" h="" post-ra.="" tcn="" did="" not="" affect="" extinction="" memory="" recall="" 20="" min="" post-injection="" but="" tcn,="" rap,="" and="" tcn+rap="" impaired="" sdia="" extinction="" memory="" retention="" 1="" day="" and="" 7="" days="" after="" ra,="" causing="" the="" reappearance="" of="" the="" sdia="" response="" (fig.="" 4a,="" 1="" day="" after="" ra:="" h="20.65," p="0.0001;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.001 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.05 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="19.96," p="0.0002;"><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+veh,=""><0.01 for="" veh+veh="" vs="" tcn+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="">

La RO tampoco afectó el recuerdo de la memoria de extinción 20 minutos después de la inyección, pero tampoco tuvo ningún efecto per se sobre la retención y bloqueó la recuperación de la evitación inducida por la administración de RAP posterior a la AR (Fig. 4b, 1 día después de la AR: H=21 .18, pág.<0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap;="" 7="" days="" after="" ra:="" h="22.77,"><0.0001;><0.001 for="" veh+veh="" vs="" veh+rap,=""><0.01 for="" veh+rap="" vs="" ro+veh,=""><0.05 for="" veh+rap="" vs="" ro+rap="" in="" dunn's="" multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test).="" neither="" ro="" nor="" tcn="" affected="" sdia="" memory="" recall="" or="" locomotor="" activity="" when="" given="" in="" dorsal="" ca1="" 20="" min="" before="" an="" sdia="" memory="" retention="" test="" (fig.="" 4c)="" or="" a="" 5="" min-long="" free-exploration="" session="" in="" an="" open-field="" arena,="" respectively="" (fig.="" 4d;="" f(8,="" 92)="1.710," p="0.1065" for="" interaction;="" f(2,="" 23)="0.02170," p="0.9786" for="" treatment="" effect;="" f(4,="" 92)="50.11,"><0.0001 for="" time="" effect="" in="" two-way="" rm="">

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Discusión

Nuestros hallazgos confirman que el aprendizaje de extinción no borra la memoria SDIA, sino que crea un nuevo rastro que compite con ella para controlar el comportamiento, y corrobora que la memoria de extinción SDIA entra en una fase de inestabilidad cuando se recupera y debe reestabilizarse mediante la reconsolidación para mantener inhibida la respuesta de evitación aprendida. Es importante destacar que nuestros datos demuestran que la desestabilización y la reestabilización de la memoria de extinción SDIA requieren la activación de los NMDAR del hipocampo e indican que los subtipos de NMDAR que contienen GluN2B y GluN2A, respectivamente, están involucrados de manera diferencial en estos procesos.

Figura 4. Se requieren GluN2B-NMDAR para la desestabilización de la memoria de extinción SDIA. (a) Los animales fueron entrenados en SDIA (TR; 0.4 mA/2 s) y, comenzando 24 h más tarde, fueron sometidos a una prueba de entrenamiento de extinción diaria durante 5 días consecutivos. Un día después de la última prueba de entrenamiento de extinción, los animales recibieron infusiones intra-CA1 bilaterales de vehículo (VEH; {{10}}.1 por ciento de DMSO en solución salina) o el antagonista de NMDAR TCN2 que contiene GluN2A{{20} }1 (TCN; 0,05 µg/lado), y 20 min después se reactivó la memoria de extinción SDIA (RA). Cinco minutos después de la AR, las ratas recibieron infusiones CA1 intradorsales bilaterales de VEH o rapamicina (RAP; 0,02 µg/lado), un inhibidor del objetivo de RAP en mamíferos (mTOR). La retención se evaluó 1 día y 7 días después (Test). (b) Los animales se trataron como en A excepto que 20 minutos antes de la AR recibieron infusiones intra-CA1 bilaterales de VEH o el antagonista de NMDAR que contiene GluN2B RO25-6981 (RO; 2,5 µg/lado). (c) Los animales entrenados en SDIA recibieron infusiones intra-CA1 bilaterales de VEH, RO o TCN un día después del entrenamiento y, 20 minutos después, se sometieron a una prueba de retención de memoria SDIA. (d) Los animales recibieron infusiones CA1 intradorsales bilaterales de VEH, TCN o RO y 20 minutos más tarde se sometieron a una sesión de exploración de campo abierto de 5 minutos de duración para determinar la actividad locomotora. Trazas representativas muestran actividad locomotora de ratas que recibieron VEH, TCN o RO. Los datos se expresan como mediana±IQR o media±SEM. (*) pags<0.05, (**)=""><0.01, (***)=""><0.001 versus="" veh="" in="" dunn'multiple="" comparisons="" after="" kruskal–wallis="" test;="" n="9–13" animals="" per="">

Esta afirmación se basa en experimentos que muestran que la infusión posterior al recuerdo de AP5 y TCN, pero no de RO, perjudicó la retención de la memoria de extinción de forma duradera e indujo la recuperación de la evitación de una manera dependiente del tiempo, mientras que la administración previa al recuerdo de AP5 y RO, pero no de TCN, hizo que el rastro de memoria de extinción reactivado fuera resistente a la amnesia causada por la inhibición de mTOR. Nuestras conclusiones están respaldadas por el hecho de que ni AP5 ni TCN afectaron la memoria de extinción cuando se omitió su reactivación o cuando se administraron después de la exploración de un entorno no aversivo, así como por los resultados que muestran que la infusión previa al recuerdo de AP5, TCN , y RO no tuvo ningún efecto sobre la expresión de la memoria SDIA.

Además, nuestros datos concuerdan con los informes de que la administración previa al recuerdo de antagonistas de NMDAR no selectivos de subunidades o selectivos de GluN2B impide la actualización de la memoria de miedo contextual10,21 y otros muestran que los recuerdos desestabilizados requieren una regulación positiva de NMDAR que contiene GluN2A para recuperar la estabilidad y persistir13,22, 23 Milton y colaboradores13 atribuyeron la participación diferencial de los NMDAR que contienen GluN2B y GluN2A en la desestabilización y reestabilización de los recuerdos reconsolidados al hecho de que los GluN2B-NMDAR regulan el estado de activación del sistema de degradación de proteínas que modula la labilidad de la memoria24 mientras que los GluN2A-NMDAR promueven la fosforilación de CREB25 y potenciación a largo plazo26, que se asocian con la recodificación y el mantenimiento de la memoria27–29.

Las intervenciones psicoterapéuticas basadas en la extinción de la memoria son inicialmente efectivas para reducir el recuerdo exacerbado de eventos traumáticos que afectan a los pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT). Sin embargo, los síntomas del PTSD generalmente regresan espontáneamente, o debido a desencadenantes inesperados, después del final de la psicoterapia. Por ello, la mayor parte de la investigación sobre la psicofarmacología de la extinción ha girado en torno a la búsqueda de herramientas para mejorar el aprendizaje de la extinción, partiendo de la premisa de que ésta podría impedir la recuperación del miedo. Debido a que se ha demostrado repetidamente que el bloqueo de NMDAR perjudica la retención de la extinción, mientras que la mejora de la función de NMDAR facilita la extinción del miedo en animales de experimentación30–33, los NMDAR han ocupado un lugar central en esta empresa. En este sentido, se ha informado que el agonista parcial d-cicloserina (DCS) de NMDAR aumenta los efectos de la terapia de exposición34–36, aunque los datos disponibles no son concluyentes37,38 y los animales de experimentación, así como los humanos tratados con DCS durante el aprendizaje de extinción, muestran recuperación sustancial del miedo aprendido, lo que sugiere que la DCS puede no prevenir la recaída del PTSD39–42. Estos estudios, junto con varios otros, sugieren que las drogas pueden modular la extinción, pero no de forma duradera43–45.

Nuestros hallazgos de que la memoria SDIA aún es capaz de asumir el control del comportamiento después de someterse a un procedimiento de extinción que genera una memoria de extinción resistente a la recuperación, renovación y restablecimiento espontáneos, pero sensible a la desestabilización dependiente de NMDAR que contiene GluN2B inducida por el recuerdo indican que es esto desestabilización que posibilita la reaparición de la evitación, y nos llevan a proponer que los bloqueadores de estos receptores podrían ser herramientas adecuadas para prevenir la recaída del TEPT. Es crucial enfatizar aquí que la desestabilización de la memoria puede resultar no solo de un recuerdo explícito sino también de la exposición a señales y señales sutiles incapaces de provocar respuestas conductuales perceptibles46. Además, es importante tener en cuenta que, debido a las normas locales de alojamiento de animales y las limitaciones de las instalaciones, nuestros experimentos se llevaron a cabo exclusivamente en ratas macho adultas, aunque se han informado diferencias relacionadas con el sexo y la edad en la modulación endógena del NMDAR y la composición de subunidades47–49, las mujeres son el doble de probabilidades de desarrollar PTSD que los hombres50,51, y el manejo del PTSD en niños podría requerir un enfoque terapéutico diferencial52,53.

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