Las firmas neuronales de la codificación de la memoria en la esquizofrenia son moduladas por el tratamiento antipsicótico

Para más información:ali.ma@wecistanche.com

Resumen

No existe un tratamiento farmacológico para remediar el deterioro cognitivo en la esquizofrenia (SZ). Es imperativo caracterizar las patologías subyacentes del procesamiento de la memoria para desarrollar nuevos tratamientos de manera efectiva.

En este estudio longitudinal, combinamos IRMf durante una tarea de codificación de memoria con espectroscopia de RM de protones para medir el glutamato del hipocampo más la glutamina (Glx). Se escanearon diecisiete SZ sin medicación y después de 6 semanas de tratamiento con risperidona y se compararon con un grupo de controles sanos emparejados (HC) escaneados con 6 semanas de diferencia.

Click to Cistanche beneficios y efectos secundarios para la memoria

Los pacientes no medicados mostraron una respuesta dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) reducida en varias regiones, incluido el hipocampo, y una mayor respuesta BOLD en regiones de la red de modo predeterminado (DMN) durante la codificación de memoria correcta. Los contrastes post hoc de las interacciones significativas grupo por tiempo indicaron una respuesta BOLD del hipocampo reducida al inicio del estudio con un aumento posterior después del tratamiento. Hippocampal Glx no fue diferente entre los grupos al inicio del estudio, pero en la semana 6, hipocampal Glx fue significativamente menor en SZ en comparación con HC. Finalmente, en SZ no medicada, una mayor Glx del hipocampo predijo menos desactivación de la respuesta BOLD en regiones de la DMN.

El uso de dos modalidades de imágenes cerebrales nos permitió investigar simultáneamente diferentes mecanismos involucrados en la disfunción de la codificación de la memoria en la esquizofrenia. La patología del hipocampo durante la codificación de la memoria se deriva de la disminución del reclutamiento del hipocampo y la desactivación defectuosa de la DMN, y el reclutamiento del hipocampo durante la codificación puede modularse mediante el tratamiento antipsicótico. Alto Glx en pacientes no medicados predijo menos desactivación de la DMN; estos resultados sugieren un mecanismo por el cual se logra la desactivación defectuosa de DMN, un sello distintivo de los hallazgos patológicos en SZ.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1Departamento de Psiquiatría y Neurobiología del Comportamiento, Universidad de Alabama en Birmingham

2Departamento de Neurología, Universidad de Alabama en Birmingham

Palabras clave:

codificación; recuperación; hipocampo; red de modo predeterminado (DMN); glutamato; tratamiento antipsicótico; resonancia magnética funcional; espectroscopia de resonancia magnética (MRS)

Introducción

Aproximadamente del 75 al 85 por ciento de los pacientes con esquizofrenia muestran deficiencias en la cognición con déficits selectivos en el aprendizaje y la memoria (1). Es importante destacar que las deficiencias en la memoria episódica no se explican exclusivamente por deficiencias generales en el coeficiente intelectual o el funcionamiento ejecutivo (2). Recientemente, una combinación de técnicas de imágenes cerebrales se ha convertido en una práctica común en la investigación para aprovechar la información cruzada y mejorar la identificación de las firmas patológicas de las enfermedades (3). Los correlatos neuronales del procesamiento de la memoria episódica en pacientes con esquizofrenia (SZ) se pueden estudiar utilizando paradigmas conductuales apropiados junto con imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) (4, 5). La espectroscopia de resonancia magnética de protones (1H-MRS) permite la medición in vivo de metabolitos cerebrales como el glutamato, un aminoácido involucrado en la neurotransmisión excitatoria (6) y el metabolismo (7, 8). Dado el papel del glutamato como el principal neurotransmisor excitatorio involucrado en la cognición (9) y el papel del hipocampo en los procesos de aprendizaje y memoria, la medición del glutamato en el hipocampo podría proporcionar información sobre la patología del aprendizaje y las deficiencias de la memoria en SZ. Es importante destacar que varios grupos ahora han informado niveles elevados de glutamato en SZ sin medicación o sin medicación en diferentes regiones del cerebro (10, 11), incluso en el hipocampo (12).

La evidencia acumulada indica que los déficits de memoria en SZ podrían estar relacionados con deficiencias en la codificación intencional (13, 14). Estudios anteriores han demostrado una relación positiva entre el éxito de la codificación y la respuesta dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD) del hipocampo, lo que apunta al papel del hipocampo en la integración de información de diferentes regiones corticales (15–17). Se ha demostrado que la activación del hipocampo y la circunvolución parahipocampal durante la codificación predice el éxito de la recuperación posterior (18, 19). Varios estudios de neuroimagen informaron anomalías de la señal BOLD en el hipocampo y la circunvolución parahipocampal tanto en SZ (20) como en familiares no afectados (21-24). Sin embargo, estos estudios han producido hallazgos discrepantes, demostrando una respuesta BOLD aumentada y disminuida en SZ durante las tareas de memoria (25).

La supresión de las regiones de red en modo predeterminado (DMN) durante la codificación de la memoria juega un papel importante para lograr un rendimiento óptimo de la memoria (26). La DMN se suprime durante las demandas cognitivas pero se activa durante el descanso (27). En SZ, se ha informado ampliamente sobre la hiperactivación de DMN durante tareas cognitivas (28, 29). De acuerdo con el papel del glutamato en la neuroenergética (30), Hu et al. (31) informaron una relación positiva entre la alta concentración de glutamato en la DMN posterior y la desactivación reducida de la DMN durante una tarea de memoria de trabajo. Además, Kapogiannis et al. identificaron una relación entre el glutamato de la DMN posterior (corteza posteromedial) y la conectividad funcional intrínseca de la DMN (32). Dos estudios ahora han identificado una relación entre el glutamato de la corteza cingulada anterior (ACC) y la respuesta BOLD en el DMN posterior en controles sanos y se encontró que esta relación era opuesta en SZ (33, 34). Existe la necesidad de aclarar la neuroquímica de la hiperactivación de DMN en SZ.

La gran mayoría de los estudios de imágenes de la función de la memoria han incluido SZ medicados; sin embargo, se ha demostrado que los medicamentos antipsicóticos tienen efectos moduladores sobre la función cerebral durante el descanso (35, 36) y durante las tareas cognitivas (37). Por lo tanto, no está claro en qué medida estos hallazgos están relacionados con el tratamiento antipsicótico más que con las características intrínsecas de la enfermedad. Además, aunque el papel fundamental de los medicamentos antipsicóticos para el alivio de los síntomas, como las alucinaciones o los delirios, está bien establecido, sus beneficios sobre las funciones cognitivas son más controvertidos (38). Sin embargo, estudios que incluyeron un gran número de sujetos como CATIE (39) y EUFEST (40) han demostrado que el tratamiento con una amplia variedad de antipsicóticos de primera y segunda generación se asocia con mejoras moderadas en las pruebas cognitivas. Relevante para nuestros objetivos, estudios recientes han informado que la medicación antipsicótica disminuye los niveles de glutamato (41–43).

El propósito del estudio actual fue examinar la respuesta BOLD relacionada con la codificación y los niveles de glutamato del hipocampo en estado de reposo en SZ usando un diseño longitudinal (antes, sin medicación y después de 6 semanas de tratamiento antipsicótico) para comparar controles sanos y la respuesta SZ sin el efecto de la medicación como factor de confusión e investigar el efecto de la medicación en las respuestas cerebrales en SZ. Presumimos que en SZ replicaríamos los resultados de una respuesta BOLD reducida en regiones previamente asociadas con el procesamiento de la memoria y una respuesta BOLD aumentada en regiones de la DMN, así como cambios como resultado del tratamiento. Con base en hallazgos anteriores, planteamos la hipótesis de que los niveles de glutamato en el hipocampo se elevarían antes y se reducirían después del tratamiento. Además, exploramos la relación entre el glutamato del hipocampo y la respuesta BOLD en la DMN antes y después del tratamiento.

Materiales y métodos

Participantes

Los sujetos con esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo (SZ) fueron reclutados de las clínicas psiquiátricas ambulatorias y de la sala de emergencias de la Universidad de Alabama en Birmingham para participar en el estudio en base a haber estado sin medicación antipsicótica durante al menos 10 días (la medicación no se interrumpió para cumplir con este requisito). criterio). Entre ellos, 17 pacientes completaron sesiones de codificación y recuperación del paradigma de la memoria en dos momentos (línea de base/sin medicación y semana 6). Diecisiete sujetos control sanos (HC), sin antecedentes personales o familiares en un familiar de primer grado de trastornos significativos del Eje I del DSM-IV-TR, fueron reclutados mediante anuncios en volantes y el periódico de la universidad. Los criterios de exclusión fueron afecciones médicas importantes, abuso o dependencia de sustancias (excepto la nicotina) dentro de los seis meses posteriores a la obtención de imágenes, traumatismo craneoencefálico anterior, trastorno neurológico, pérdida del conocimiento durante más de dos minutos y embarazo. La Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Alabama en Birmingham aprobó el estudio y todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito antes de participar. Los diagnósticos se establecieron utilizando los registros médicos de los sujetos y la Entrevista Diagnóstica para Estudios Genéticos (DIGS) (44). La función cognitiva general de cada sujeto se caracterizó mediante la Batería Repetible para la Evaluación del Estado Neuropsicológico (RBANS) (45).

Los pacientes fueron escaneados mientras no estaban medicados y luego entraron en un ensayo de 6-semanas con risperidona (régimen de dosificación flexible), al final del cual recibieron una segunda exploración. La gravedad de los síntomas se evaluó con la Escala Breve de Valoración Psiquiátrica (BPRS) (46) y sus subescalas positivas y negativas. El cumplimiento de la medicación se controló mediante el recuento de pastillas. HC se escaneó dos veces a intervalos de 6-semanas. Antes de cada sesión de escaneo, todos los sujetos se sometieron a una prueba de detección de drogas en orina.

Diseño de Tareas y Análisis de Comportamiento

La tarea de memoria episódica (ver en (4, 47) para más detalles) consistió en una fase de codificación intencional, seguida de una fase de memoria de reconocimiento después de un retraso de 15-minuto. Para maximizar el rendimiento de la recuperación, se utilizó un paradigma de codificación profunda que utiliza una decisión de animación. Durante la tarea de codificación, los participantes vieron una serie de 60 palabras, presentadas una a la vez durante 300 milisegundos, seguidas de una pantalla de fijación. Una señal previa al estímulo de 2-segundos ("¿Vivo?") indicaba que el participante tenía que responder presionando un botón si la siguiente palabra estaba viva o no. Después de un intervalo de 15 minutos, los participantes realizaron la tarea de recuperación, donde vieron 60 palabras, incluidas 30 palabras vistas anteriormente (palabras antiguas) y 30 palabras nuevas, presentadas una a la vez durante 300 mseg. Un 2-segundo estímulo de advertencia ("¿Listo?") indicaba que el participante tenía que responder presionando un botón si la próxima palabra era "antigua" o "nueva". Según las respuestas de los participantes, estos elementos se clasificaron como aciertos, errores, rechazos correctos y falsas alarmas. Un sistema IFIS-SA (In Vivo Corp., Orlando, Florida) que ejecuta el software E-Prime (versión 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) controló la entrega de estímulos y registró las respuestas y los tiempos de reacción.

Se consideró que una palabra estaba codificada correctamente si se recuperaba con éxito en la sesión de recuperación posterior. El compromiso de la tarea se calculó presionando botones durante las pruebas de codificación. Usamos d-prime (d'), calculado en base a la información durante las sesiones de recuperación, como la medida de rendimiento de la memoria principal. d' es una medida de la sensibilidad calculando la distancia entre la señal y el ruido en unidades de desviación estándar (d′=z(HITS) − z(FALSAS ALARMAS)) (48)

Parámetros de imagen

Todos los datos de imágenes se adquirieron en dos sesiones en un escáner 3T solo para la cabeza (Siemens Allegra, Erlangen, Alemania), equipado con una bobina de cabeza de transmisión/recepción polarizada circularmente. Los datos de fMRI se adquirieron utilizando la secuencia de imágenes eco-planares (EPI) recordada por gradiente (tiempo de repetición/tiempo de eco [TR/TE]=2100/ 30 mseg, ángulo de giro=70 grados, campo de visión {{6 }} × 24 cm2, matriz de 64 × 64, espesor de corte de 4 mm, separación de 1 mm, 26 cortes axiales). Se adquirió un escaneo estructural de alta resolución usando la secuencia de eco de gradiente de adquisición rápida (MPRAGE) preparada con magnetización ponderada T1- (TR/TE/tiempo de inversión [TI]= 2300/ 3.93/ 1100mseg, ángulo de giro=12 grados, matriz de 256 × 256, vóxeles isotrópicos de 1 mm). Se adquirió una serie de exploraciones anatómicas sagitales, coronales y axiales potenciadas en T1-que sirven como localizadores MRS para la colocación de vóxeles espectroscópicos. Los cortes se alinearon con la línea media anatómica para controlar la inclinación de la cabeza. Para facilitar la colocación de vóxeles, las imágenes axiales se obtuvieron a lo largo del eje longitudinal del hipocampo, visto desde las imágenes sagitales. El vóxel se colocó en el hipocampo izquierdo de manera que se maximizara la cantidad de materia gris (tamaño de vóxel 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Se realizó un calce manual para optimizar la homogeneidad del campo en todo el vóxel, y se usaron pulsos selectivos de desplazamiento químico (CHESS) para suprimir la señal del agua. Los espectros se adquirieron utilizando la secuencia de espectroscopia de resolución puntual (PRESS; TR/TE=2000/80ms para optimizar la señal de glutamato (49) y minimizar la contribución de macromoléculas; ancho de banda espectral de 1200 Hz; 1024 puntos; 640 promedios).

Análisis estadístico

Comportamiento y datos demográficos. Los análisis se realizaron utilizando SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL). Las comparaciones de grupos se realizaron mediante chi-cuadrado o análisis de varianza, según correspondiera. Los análisis de respuesta en los ensayos de codificación, el tiempo de reacción (RT) para los ensayos correctos, el porcentaje de palabras codificadas correctamente y los valores d' se analizaron mediante modelos mixtos lineales que comparan los efectos fijos del grupo (HC frente a SZ), el tiempo (sin medicación frente a la semana 6 ), e interacciones. Los análisis post hoc se realizaron en su caso con la corrección de Bonferroni.

Análisis MRS.—Después de eliminar el pico de agua residual, los datos MRS se cuantificaron en el dominio del tiempo utilizando el algoritmo AMARES (50) en jMRUI (versión 3.0). El conocimiento previo derivado de los espectros de metabolitos in vitro e in vivo se incluyó en el modelo (51), que constaba de picos para N-acetil-aspartato (NAA), colina (Cho), creatina (Cr) y tres picos para glutamato más glutamina (Glx). La amplitud, el ancho de línea y el cambio químico se optimizaron para cada pico. Se calcularon los límites inferiores de Cramer-Rao (CRLB) (52) para cada pico. Los criterios de exclusión fueron CRLB superior al 25 por ciento. No se excluyeron datos en base a estos criterios. Se cuantificaron Glx con respecto a Cr. Faltaban datos de MRS para 1 SZ, tanto al inicio como en la semana 6, y para 2 HC al inicio y 3 HC en la semana 6. Las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante una prueba t de muestra independiente al inicio y en la semana 6. El nivel alfa fue fijado en .05.

Análisis fMRI.—Los análisis de datos se implementaron en SPM12 ejecutándose en MATLAB (versión R2013b). El preprocesamiento de los datos de fMRI incluyó la corrección del tiempo de corte, la realineación y el cambio de corte al volumen funcional medio, la corrección de artefactos/movimiento (movimiento > 1 mm) usando ArtRepair, el registro conjunto al escaneo estructural y la normalización al espacio MNI usando DARTEL (53) con { {4}} mm FWHM Suavizado de kernel gaussiano. Los participantes fueron excluidos de análisis adicionales si el 33 por ciento o más de sus datos fueron reparados durante la corrección de artefactos y movimiento.

El análisis estadístico a nivel de sujeto consistió en un GLM relacionado con eventos con los siguientes regresores: codificar el efecto principal, codificar ensayos correctos y codificar ensayos incorrectos. Se consideró que una palabra estaba codificada correctamente si se recuperaba con éxito en la sesión de recuperación posterior. Todos los eventos se modelaron mediante una función de respuesta hemodinámica canónica y los datos se filtraron con paso alto (corte=256 segundos). A nivel de grupo, se generaron mapas paramétricos estadísticos de la señal BOLD durante la codificación y se realizaron comparaciones entre grupos mediante pruebas t de dos muestras. Para correcciones de comparación múltiple, el umbral de tamaño de grupo se definió dentro de SPM12, basado en la teoría de campo aleatorio de Gauss, como el número de vóxeles contiguos con p< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Para identificar las diferencias entre los grupos específicos de la DMN, construimos una región de interés (ROI) combinada, que incluye la circunvolución frontal medial, el cingulado posterior, el precúneo, el hipocampo y las circunvoluciones parietales inferiores, utilizando el atlas AAL dentro del Pick Atlas de la Universidad de Wake Forest. Versión 2.4 (55). Los correlatos anatómicos de la máscara de red predeterminada se basaron en Buckner y colegas (56). Corrección de volumen pequeño (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Para evaluar el efecto de la medicación, llevamos a cabo un análisis factorial completo, identificando las regiones del cerebro sensibles a la interacción de grupo × tiempo durante las pruebas de codificación correcta. Las estimaciones de sujetos y parámetros de la codificación de ensayos correctos se introdujeron en un análisis de efectos aleatorios utilizando el "modelo factorial completo" de SPM. Los factores fueron el tiempo (línea de base/sin medicación, semana 6) y el grupo (HC, SZ). Para este análisis de todo el cerebro, el umbral de tamaño de grupo para comparaciones múltiples se definió mediante simulaciones de Monte Carlo usando un umbral de nivel de vóxel en p= .05 con 1000 simulaciones. Con fines ilustrativos, la señal se extrajo de regiones significativas utilizando REX (CIBSR Stanford University, CA) con un ROI de 6 mm, y luego se trazó la primera señal de variable propia extraída en cada punto de tiempo y para cada grupo. Además, para explorar la relación entre las regiones donde se identificaron interacciones significativas de grupo × tiempo y el rendimiento de la memoria, la primera variable propia extraída se trazó frente al valor d 'primo asociado de cada participante.

Para explorar la relación entre DMN BOLD y Glx del hipocampo, se extrajo la primera variable propia del contraste "codificado correcto" en el ROI de DMN mediante REX y realizamos una correlación bivariada entre los datos extraídos y las medidas de Glx del hipocampo mediante SPSS. Las relaciones entre Glx y BOLD se analizaron mediante la correlación de Pearson y se compararon mediante la transformación r a Z de Fisher.

Resultados

Comportamiento y glutamato hipocampal

Los grupos estaban bien emparejados en términos de edad, género, estatus socioeconómico de los padres y tabaquismo (Tabla 1).

Tanto HC como SZ respondieron en la mayoría de los ensayos de codificación sin diferencias significativas entre los grupos (F1,32= 2.778; p= .105), tiempo (F1,32= 0.001; p{{ 8}} .98) o interacción grupo por tiempo (F1,32= 0.001; p= .98). Los tiempos de reacción medios fueron más largos para SZ en comparación con HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p= .002) pero un efecto significativo del tiempo, o grupo por no se observó interacción temporal (línea base HC, 1103ms, semana 6, 1096ms; línea base SZ, 1530ms, semana 6, 1389ms; F1,29=2.294; p= .141). Hubo una diferencia significativa entre los grupos en el porcentaje de palabras codificadas correctamente (HC, 85 por ciento; SZ, 67 por ciento; F1,32=11.141; p= .002) sin ninguna diferencia significativa en el tiempo , o interacción de grupo por tiempo (línea base HC, 86 por ciento, semana 6, 84 por ciento; línea base SZ, 66 por ciento, semana 6, 67 por ciento; F1,32= 0.306; p{{ 55}} .584). La comparación de los valores d' entre el grupo y el tiempo reveló efectos principales significativos para el grupo (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1,32=7.02; p= .012) pero no el tiempo o la interacción grupo por tiempo (línea base HC, 2.14, semana 6, 2.07; línea base SZ, 1.43, semana 6, 1.44; F1,32=0.152; p= .699 ).

Los niveles de Glx del hipocampo no difirieron significativamente entre los grupos al inicio, pero en la semana 6, los niveles de Glx del hipocampo de HC fueron significativamente más altos que los de SZ (línea de base, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675, semana 6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

Resultados de resonancia magnética funcional

Comparaciones de referencia y efectos de la medicación

Los análisis de todo el cerebro demostraron que tanto HC como SZ mostraron una respuesta BOLD significativa bilateralmente en la ínsula, la corteza prefrontal y parietal dorsal y ventral, la corteza temporal superior y media, el tálamo y el putamen durante las pruebas de codificación correcta. En comparación con HC, SZ no medicado reveló una respuesta BOLD reducida en la ínsula derecha, el hipocampo, la corteza frontal inferior y temporal (Tabla 2, Figura 1, panel superior). Usando una máscara DMN, mayores respuestas BOLD (Figura 1, panel inferior) en el precúneo (coordenadas MNI de nivel de vóxel máximo: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) y el cingulado posterior (coordenadas MNI de nivel de vóxel máximo x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) se observaron en SZ en comparación con HC.

El análisis factorial completo reveló una interacción significativa de grupo × tiempo en el hemisferio izquierdo en la corteza temporal superior y media, la circunvolución de Heschl y la ínsula; en el hemisferio derecho, en el giro parahipocampal, hipocampo, amígdala y corteza temporal media (Tabla 3, Figura 2). En esas regiones, los contrastes post hoc revelaron una respuesta BOLD reducida al inicio y un aumento posterior en la semana 6 en SZ (Figura 3 A).

Para examinar si estos patrones afectaron el rendimiento, exploramos la relación entre las regiones donde se identificaron interacciones significativas de grupo × tiempo y el rendimiento de la memoria. En HC, pero no en SZ, una mayor activación en estas regiones se relacionó con un mejor rendimiento. El análisis de correlación entre la activación en estas regiones y d' fue significativamente diferente entre HC y SZ en la línea base pero no en la semana 6 en la amígdala (línea base, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04, semana 6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) y, a nivel de tendencia, en la circunvolución parahipocampal (línea de base, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; semana 6, z= −0.43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33, Figura 3B).

Relación entre el glutamato y la señal BOLD

Para explorar la relación entre la respuesta hipocampal Glx y DMN BOLD, realizamos un análisis de correlación entre estas variables. Al inicio del estudio, en SZ pero no en HC, hubo una correlación significativa entre la Glx del hipocampo y la respuesta BOLD medida en la región de la DMN posterior donde SZ mostró una mayor activación (r{{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). La relación entre la señal BOLD en las regiones de la DMN (usando la máscara DMN completa) y la Glx del hipocampo fue significativamente diferente entre los grupos (z= −1.62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) al inicio (Figura 4). Por lo tanto, en estas regiones, los niveles más altos de glutamato se relacionaron con una mayor activación de la DMN en SZ. En la semana 6, la correlación entre los niveles de Glx del hipocampo y la red de modo predeterminado no fue significativa y no fue significativamente diferente de HC (z= −0.19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Figura 4).

Discusión

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que utiliza un diseño longitudinal junto con un grupo de control para evaluar la respuesta BOLD durante la codificación de la memoria y sus relaciones con el glutamato del hipocampo en pacientes con esquizofrenia antes (sin medicación) y después de un curso de 6-semanas del tratamiento con risperidona. Nuestros hallazgos son 1) en pacientes no medicados, presencia de respuesta BOLD reducida en varias regiones, incluso en el hipocampo, y mayor respuesta BOLD en regiones de la DMN durante la codificación correcta de la memoria; 2) grupo de respuesta BOLD significativo por interacción temporal en la corteza temporal, bilateralmente, incluso en el hipocampo derecho; pero no en regiones de la DMN; 3) modulación BOLD anormal del hipocampo al inicio del estudio que parece normalizarse en la semana 6; además, hubo una diferencia significativa entre los grupos en la relación entre el BOLD del hipocampo y el rendimiento al inicio, pero no en la semana 6. 3) La Glx del hipocampo no fue significativamente diferente entre los grupos al inicio, pero en la semana 6, la Glx del hipocampo fue significativamente menor en SZ en comparación a HC; 4) Al inicio del estudio, una mayor Glx del hipocampo predijo una mayor activación (o menos desactivación) de la respuesta BOLD en regiones de la DMN en SZ, pero no en HC; no hubo diferencia de grupo en esta relación en la semana 6.

Patrones no medicados y efecto de los medicamentos en BOLD

El funcionamiento del hipocampo en SZ se ha investigado utilizando varias técnicas de imagen, como PET, SPECT, etiquetado de espín arterial y fMRI. Se han informado constantemente anomalías en el flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) (57–59), el volumen (60–63) y la señal BOLD (64, 65). Dado que la mayoría de los estudios reclutaron pacientes medicados, fue importante evaluar sujetos no medicados. Aquí hay un grupo de pacientes no medicados, observamos hipoactivación del hipocampo durante la codificación correcta de la memoria y una correlación entre el BOLD del hipocampo y el rendimiento que fue significativamente diferente que en los controles sanos. Estos resultados son consistentes con la mayoría de los estudios que informan una disminución del reclutamiento del hipocampo durante el desempeño de la memoria en la esquizofrenia (65–67), incluso en el primer episodio de psicosis (68). Esta disfunción también se ha identificado en hermanos sanos (23, 24), lo que sugiere que es un rasgo hereditario y un buen candidato para un fenotipo intermedio. Nuestros resultados en HC también son consistentes con otros estudios que muestran que la activación del hipocampo y el parahipocampo durante la codificación predice el éxito de recuperación posterior (18, 19). En un grupo de pacientes no medicados que se superponen con el presente grupo, informamos una desconectividad funcional significativa entre el hipocampo y otras regiones corticales durante un estado de reposo (69), así como una conectividad efectiva anormal, medida utilizando métodos de causalidad de Granger, entre el hipocampo bilateral y prefrontal. regiones durante una tarea de recuperación de memoria (4).

También se han informado respuestas BOLD anormales en el frontal y otras regiones temporales en SZ en comparación con HC (64, 65). Al inicio del estudio, se observó una mayor respuesta DMN BOLD en SZ en comparación con HC en la corteza cingulada posterior y el precúneo. Nuestros resultados son consistentes con hallazgos previos de hiperactivación de DMN en SZ a través de una variedad de tareas cognitivas (70–73).

Identificamos un grupo de respuesta BOLD significativo por interacción temporal en una región que abarca el hipocampo, el parahipocampo y la amígdala; en esas regiones, los contrastes post hoc revelan una respuesta BOLD reducida al inicio del estudio con un aumento posterior en la semana 6, lo que sugiere un patrón normalizado con el tratamiento. Además, lo que sugiere aún más un efecto del fármaco en esta región, la relación entre la respuesta BOLD y el rendimiento ya no era significativamente diferente a la de los controles sanos, como lo era al inicio del estudio. Estos resultados son consistentes con los de un estudio anterior de PET donde demostramos una modulación significativa del rCBF del hipocampo por el tratamiento antipsicótico durante el estado de reposo y el desempeño de tareas (58). Además, después de una semana de tratamiento antipsicótico, informamos una normalización de la conectividad efectiva anormal entre el hipocampo y las regiones prefrontales observada cuando los pacientes no estaban medicados (4).

A pesar de observar una modulación de la respuesta BOLD en el hipocampo, no observamos mejoras significativas en las puntuaciones de memoria a lo largo del tiempo en los pacientes. Otros han informado una mejora tanto de la respuesta BOLD como de la cognición con medicación antipsicótica. Durante una tarea de control cognitivo, los pacientes medicados demostraron una mayor activación de la corteza prefrontal dorsolateral, así como un mejor rendimiento conductual en comparación con los pacientes no medicados (74). Aunque en nuestro estudio la interacción tiempo por grupo no sugirió un efecto de la medicación en las regiones de la DMN, en un estudio longitudinal se encontró que 8 semanas de tratamiento antipsicótico mejoraron el rendimiento conductual y modularon la conectividad funcional de la DMN en SZ durante un tarea de memoria de trabajo (75). Será importante establecer si los cambios observados en este estudio están asociados con la mejora en los procesos de la memoria, ya que podrían proporcionar biomarcadores que potencialmente conduzcan a la identificación de nuevos agentes para el tratamiento de las alteraciones de la memoria en la esquizofrenia.

¿Cómo pueden los fármacos antipsicóticos mejorar la función del hipocampo? Se ha descubierto que los medicamentos antipsicóticos atípicos aumentan los niveles de proteínas sinápticas y promueven el crecimiento dendrítico (76). Una de estas proteínas, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), que las neuronas glutamatérgicas almacenan y liberan, es un importante regulador de la transmisión sináptica. BDNF también es esencial para la plasticidad sináptica y ayuda a proteger contra la apoptosis (77, 78). Evidencia adicional demuestra que el BDNF está asociado con aumentos en los niveles de densidad de la columna (79). Un gran metanálisis que incluyó a más de 7000 sujetos realizado por Fernandes et al. muestra que SZ se asocia con niveles más bajos de BDNF y que estos niveles aumentan con el tratamiento antipsicótico (80). Hay antecedentes de que los antipsicóticos atípicos en particular ayudan a revertir, o al menos aliviar, la apoptosis dendrítica de las capas externas de la corteza (81).

Glutamato

Al inicio del estudio, no hubo una diferencia significativa entre los grupos en los niveles de Glx. Anteriormente demostramos niveles elevados de Glx en el hipocampo en un grupo de 27 pacientes no medicados en comparación con un grupo similar de controles sanos (12). Por lo tanto, es posible que nuestro estudio no tuviera la potencia suficiente para mostrar una diferencia de grupo. Después de 6 semanas de tratamiento, observamos una Glx hipocampal significativamente más baja en pacientes medicados en comparación con HC, pero no en comparación con su línea de base sin medicación. Hay un número limitado de estudios longitudinales que evalúan el efecto del tratamiento antipsicótico a corto plazo sobre los metabolitos glutamatérgicos. En pacientes crónicos sin medicamentos, Szulc informó una disminución en el lóbulo temporal Glx luego de cuatro semanas de tratamiento con una variedad de medicamentos antipsicóticos (43). En pacientes con primer episodio de psicosis sin tratamiento previo o tratados mínimamente, Egerton informó una reducción en el glutamato de la corteza cingulada anterior después de cuatro semanas de tratamiento con amisulprida (41). En sujetos con primer episodio de psicosis que no habían recibido medicación en comparación con controles sanos, de la Fuente-Sandoval observó un glutamato estriatal inicial más alto y una reducción significativa en el glutamato estriatal después de cuatro semanas de tratamiento con risperidona (42). Por lo tanto, existen fuertes indicios de que los niveles de glutamato están modulados por medicamentos antipsicóticos. Reconocemos que el tamaño de nuestra muestra fue limitado y que es necesario abordar estas preguntas con un tamaño de muestra más grande.

Glutamato/señal BOLD

Al inicio del estudio, Glx más alto predijo menos desactivación de la respuesta BOLD en regiones de la DMN en SZ, pero no en HC; esta relación no estaba presente en la semana 6. En controles sanos, Hu et al. informó una relación positiva entre la alta concentración de glutamato en la DMN posterior y la desactivación reducida de la DMN durante una tarea de memoria de trabajo (31). También en controles sanos, Kapogiannis encontró una relación entre el glutamato de la DMN posterior (corteza posteromedial) y la conectividad funcional intrínseca de la DMN (32). Aquí encontramos una correlación entre la Glx del hipocampo y la respuesta BOLD en la región de la DMN, una región fuera de la cual se mide la Glx. Si bien las concentraciones neuroquímicas locales están destinadas a afectar la actividad neuronal local, también se puede argumentar que es probable que contribuyan a la actividad de áreas de proyección distantes; esto probablemente implica una transmisión sináptica compleja. Ahora ha habido varios estudios que demuestran correlaciones entre el glutamato y la señal BOLD en regiones distantes de donde se midió el glutamato (33, 47, 82–84).

Debido a que se han encontrado consistentemente niveles más altos de glutamato en SZ sin medicación o sin medicación (10-12), uno podría especular que los niveles más altos de Glx en pacientes no medicados representan un estado patológico que altera la proporción local de excitación sobre inhibición y la sintonía de las proyecciones neuronales con un efecto significativo en la señal BOLD en las áreas de proyección. Curiosamente, al igual que en estudios previos (82, 85), la asociación anormal entre la respuesta BOLD y Glx en SZ se observó en la DMN posterior. El DMN posterior se ha asociado consistentemente con un recuerdo exitoso (Vincent et al., 2006); además, es una importante región central que está densamente interconectada con otras regiones centrales, formando juntas un club rico (86). En la semana 6, ante los niveles más bajos de Glx en SZ, esta asociación dejó de ser significativa.

Conclusiones

La cognición se ve afectada en la esquizofrenia, y hasta el día de hoy no existe un tratamiento farmacológico para remediarlo. Es imperativo caracterizar las patologías subyacentes específicas del procesamiento de la memoria en la enfermedad para desarrollar de manera efectiva un nuevo tratamiento. El uso de dos modalidades de imágenes cerebrales nos permitió investigar simultáneamente diferentes mecanismos putativos involucrados en la disfunción de la codificación de la memoria en la esquizofrenia. Confirmamos que la patología del hipocampo durante la codificación de la memoria se deriva de la disminución del reclutamiento del hipocampo y la desactivación defectuosa de la DMN y que el reclutamiento del hipocampo durante la codificación de la memoria está modulado por el tratamiento antipsicótico con la normalización posterior de la relación entre BOLD y el desempeño de la tarea. Finalmente, demostramos que una Glx alta en pacientes no medicados predice una menor desactivación de la DMN; estos resultados, que deben replicarse con grupos más grandes, sugieren un mecanismo mediante el cual se logra la desactivación defectuosa de DMN, un sello distintivo de los hallazgos patológicos en SZ.

Referencia

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM, et al. Función neuropsicológica en la esquizofrenia. Alteración selectiva de la memoria y el aprendizaje. Psiquiatría Arch Gen. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. La magnitud del impacto del funcionamiento ejecutivo y el coeficiente intelectual en la memoria episódica en la esquizofrenia. Psiquiatría Biol. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. Una revisión selectiva de los métodos de fusión multimodal en la esquizofrenia. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM, et al. Conectividad efectiva durante la recuperación de la memoria episódica en participantes con esquizofrenia antes y después de la medicación antipsicótica. Mapa cerebral de Hum. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. IRMf relacionada con eventos de la actividad frontotemporal durante la codificación y el reconocimiento de palabras en la esquizofrenia. Am J Psiquiatría. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petróleo OA. GABA y glutamato en el cerebro humano. neurocientífico. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Mecanismos celulares del metabolismo energético cerebral. Relevancia para las imágenes cerebrales funcionales y los trastornos neurodegenerativos. Ann NY Acad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. N-acetilaspartato en el SNC: del neurodiagnóstico a la neurobiología. Prog. Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Murphy ER. Farmacología del comportamiento: más de 40 años de progreso, con un enfoque en los receptores de glutamato y la cognición. Tendencias Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. Niveles más altos de glutamato en el cuerpo estriado asociativo de sujetos con síntomas prodrómicos de esquizofrenia y pacientes con primer episodio de psicosis. Neuropsicofarmacología. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. Niveles elevados de ácido gamma-aminobutírico y glutamato-glutamina en la corteza prefrontal en la esquizofrenia medidos in vivo con espectroscopia de resonancia magnética de protones. Psiquiatría Arch Gen. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Aumento del glutamato del hipocampo y déficits volumétricos en pacientes con esquizofrenia no medicados. JAMA Psiquiatría. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. El Cairo TA, Woodward TS, Ngan ET. Disminución de la eficiencia de codificación en la esquizofrenia. Psiquiatría Biol. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Disfunción de la memoria declarativa verbal en la esquizofrenia: desde la evaluación clínica hasta la genética y los mecanismos cerebrales. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Interacción del hipocampo y la corteza prefrontal en la memoria. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Wagner AD. Función del hipocampo, memoria declarativa y esquizofrenia: consideraciones de neuroimagen anatómica y funcional. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005;5(4):249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohamy D, Wagner AD. Integración de recuerdos en el cerebro humano: codificación hipocampal-mesencéfalo de eventos superpuestos. Neurona. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Creación de recuerdos: actividad cerebral que predice qué tan bien se recordará la experiencia visual. Ciencias. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jackson O 3rd, Schacter DL. La actividad de codificación en el lóbulo temporal medial anterior respalda el reconocimiento asociativo posterior. Neuroimagen. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU, et al. Reducción de la activación del hipocampo durante la codificación y el reconocimiento de palabras en pacientes con esquizofrenia. Am J Psiquiatría. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK, et al. Modulación anormal selectiva de la actividad del hipocampo durante la formación de la memoria en el primer episodio de psicosis. Psiquiatría Arch Gen. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Taylor E, et al. Riesgo genético de deterioro neuropsicológico en la esquizofrenia: un estudio de gemelos monocigóticos discordantes y concordantes para el trastorno. Esquizofren Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. Disfunción del hipocampo durante la codificación de la memoria declarativa en la esquizofrenia y los efectos de la responsabilidad genética. Esquizofren Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. Función parahipocampal hipocampal alterada durante la codificación del estímulo: un indicador potencial de responsabilidad genética para la esquizofrenia. Psiquiatría JAMA.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25. Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC. Déficits de memoria en la esquizofrenia: una revisión selectiva de los estudios de resonancia magnética funcional (FMRI). Behay Sci (Basilea). 2013: 3 (3): 330-47. [PubMed:25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.Cuando menos es más: TPJ y la desactivación de red predeterminada durante la codificación predice el rendimiento de la memoria de trabajo. Neuroimagen. 2010;49(3):2638-48. [PubMed: 19913622]

27. Raichle ME. La red de modo predeterminado del cerebro.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed:25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Deficiencias de codificación y mantenimiento de la memoria de trabajo en la esquizofrenia: evidencia neuronal de anomalías de activación y desactivación. Schizophr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed:21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S. Thermenos HW. Milanovic S. Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW, et al. Hiperactividad e hiperconectividad de la red predeterminada en esquizofrenia y familiares de primer grado de personas con esquizofrenia.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed:19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Base energética de la actividad cerebral: implicaciones para la neuroimagen. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed: 15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Las concentraciones de glutamato y GABA en estado de reposo predicen la desactivación inducida por la tarea en la red de modo predeterminado. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed:24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. El glutamato de la corteza posteromedial y el GABA predicen la conectividad funcional intrínseca de la red de modo predeterminado. Neuroimagen.2013:64:112-9. [PubMed:23000786]

33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB, et al.Impacto de los niveles de glutamato en la respuesta neuronal y las capacidades cognitivas en la esquizofrenia. Neuroimagen Clin. 2014;4:576-84. [PubMed:24749064]

34. Overbeek G Relación entre el glutamato y el efecto BOLD Stroop en la esquizofrenia del primer episodio. Manuscrito enviado en 2018.

35. Lahti AC, Weiler MA. Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. La modulación del circuito límbico predice la respuesta al tratamiento con medicamentos antipsicóticos; un estudio de imagen funcional en la esquizofrenia. Neuropsicofarmacología.2009;34(13):2675-90. [PubMed:19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, et al. Abnormalidades en redes funcionales a gran escala en pacientes no medicados con esquizofrenia y efectos de la risperidona. Neuroimagen Clin.2016;10:146-58. [PubMed:26793436]

37. Honey GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Williams SC, Sharma T. Diferencias en la activación cortical frontal por una tarea de memoria de trabajo después de la sustitución de risperidona por fármacos antipsicóticos típicos en pacientes con esquizofrenia. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed:10557338]

38. Minzenberg MJ. Carter CS. Desarrollo de tratamientos para la cognición alterada en la esquizofrenia. Tendencias Cog Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al.Efectos neurocognitivos de los medicamentos antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia crónica en el ensayo CATIE.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, et al. Efectos cognitivos de los fármacos antipsicóticos en el primer episodio de esquizofrenia y trastorno esquizofreniforme: una