Haciendo micro en la enfermedad renal por leptospirosis

Abstracto:La leptospirosis es una enfermedad zoonótica y transmitida por el agua en todo el mundo. es un descuidadoenfermedad infecciosacausado porLeptospiraspp., así como una enfermedad reemergente y un problema de salud pública mundial relacionado con la morbilidad y la mortalidad tanto en humanos como en animales. La leptospirosis emerge como una de las principalescausa de enfermedad febril agudajunto conlesión hepatorrenalen muchos países, incluida Tailandia. Si bien la mayoría de las personas afectadas son sintomáticas en la enfermedad aguda, que siempre es difícil de diferenciar de otras enfermedades tropicales, cada vez hay más pruebas de manifestaciones sutiles que causan síntomas crónicos no reconocidos. El riñón es uno de los órganos comunes afectados por las leptospiras. Aunque la lesión renal aguda en el espectro de la nefritis intersticial es una característica bien descrita de la leptospirosis grave,enfermedad renal crónicade la leptospirosis es un tema ampliamente discutido. El reconocimiento temprano de la leptospirosis grave conduce areducción de la morbilidad y la mortalidad. Así, en esta revisión destacamos laespectro de característicasenvuelto enenfermedad renal leptospirosisy el uso de pruebas serológicas ymétodos moleculares, así como los tratamientos de la leptospirosis grave.

Palabras clave:Lesión renal aguda;respuesta inmune; nefritis intersticial; leptospirosis

¿CUÁNTO TIEMPO TARDA EN QUE CISTANCHE FUNCIONE PARA LOS PACIENTES CON ENFERMEDADES RENALES?

1. Introducción

La leptospirosis es una enfermedad zoonótica en regiones tropicales y subtropicales. La propagación de la infección por leptospirosis ocurre predominantemente en el área epidémica durante las temporadas de lluvias y las inundaciones. La leptospirosis sigue siendo un enorme problema de salud pública mundial con una prevalencia cada vez mayor debido al calentamiento global y el cambio climático. Se ha informado que las actividades al aire libre, como rafting, piragüismo, triatlones o bañarse en cuerpos de agua naturales, son factores de riesgo para la infección por leptospirosis [1,2], mientras que los riesgos ocupacionales están asociados con algunas carreras, incluido el trabajo agrícola, la medicina veterinaria, militar, investigación de campo y vivir cerca de una plantación de árboles de caucho [2,3]. La transmisión de la enfermedad de leptospirosis se produce principalmente por contacto directo (especialmente con la barrera cutánea no intacta del huésped) con secreciones contagiosas (orina) de los animales infectados o portadores, así como con contaminantes ambientales, como el agua y el suelo, donde se encuentran los patógenos Leptospira. puede sobrevivir durante varias semanas [2]. Se han reportado varios animales salvajes como reservorios, pero la rata parda (Rattus norvegicus) es el reservorio más importante reportado en muchas regiones del mundo [4]. A pesar de que la patogénesis de la leptospirosis no es concluyente, se reconoce que la interacción entre las respuestas inmunes del huésped y la espiroqueta (cepa de Leptospira) es crítica para la presentación de la enfermedad en las fases aguda o crónica.

El riñón es el principal objetivo de Leptospira tanto en la fase aguda como en la crónica de la infección. El curso clínico de la leptospirosis grave tiene características bifásicas [1–4]. En primer lugar, las leptospiras penetran las barreras mucocutáneas del huésped, lo que conduce a una fase inmunitaria que provoca una producción abrumadora de anticuerpos y eliminación urinaria. Luego, en la fase inmune, las leptospiras se eliminan de los órganos sistémicos pero no de los riñones [2]. Por tanto, la distribución de leptospiras en el riñón durante la fase aguda puede afectar el deterioro de la función renal durante la fase crónica. La lesión renal aguda (IRA) después de la leptospirosis se caracteriza por nefritis tubulointersticial aguda debido a una respuesta inmune contra moléculas microbianas u otros factores (como hiperbilirrubinemiamia o mioglobinuria inducida por rabdomiólisis), acompañada de microinstrucciones tubulares renales. La presentación subaguda y crónica de leptospiras en los túbulos renales proximales en estado de portador puede progresar a nefritis tubulointersticial crónica (CTIN) y fibrosis [5]. En consecuencia, la manipulación de las respuestas inmunes del huésped al patógeno podría prevenir la enfermedad renal crónica (ERC) y el daño multiorgánico causado por la leptospirosis. Por esta razón, se debe considerar la enfermedad renal por leptospirosis asintomática para el diagnóstico diferencial de la fibrosis renal y la ERC de causas desconocidas, en particular en pacientes que viven en áreas epidémicas.

El riñón es el principal objetivo de Leptospira tanto en la fase aguda como en la crónica de la infección. El curso clínico de la leptospirosis grave tiene características bifásicas [1–4]. En primer lugar, las leptospiras penetran las barreras mucocutáneas del huésped, lo que conduce a una fase inmunitaria que provoca una producción abrumadora de anticuerpos y eliminación urinaria. Luego, en la fase inmune, las leptospiras se eliminan de los órganos sistémicos pero no de los riñones [2]. Por tanto, la distribución de leptospiras en el riñón durante la fase aguda puede afectar el deterioro de la función renal durante la fase crónica. La lesión renal aguda (IRA) después de la leptospirosis se caracteriza por nefritis tubulointersticial aguda debido a una respuesta inmune contra moléculas microbianas u otros factores (como hiperbilirrubinemiamia o mioglobinuria inducida por rabdomiólisis), acompañada de microobstrucción tubular renal. La presentación subaguda y crónica de leptospiras en los túbulos renales proximales en estado de portador puede progresar a nefritis tubulointersticial crónica (CTIN) y fibrosis [5]. En consecuencia, la manipulación de las respuestas inmunes del huésped al patógeno podría prevenir la enfermedad renal crónica (ERC) y el daño multiorgánico causado por la leptospirosis. Por esta razón, se debe considerar la enfermedad renal por leptospirosis asintomática para el diagnóstico diferencial de la fibrosis renal y la ERC de causas desconocidas, en particular en pacientes que viven en áreas epidémicas.

El diagnóstico de leptospirosis también es un paso clave hacia un mejor resultado. Aunque ahora se encuentran disponibles varias pruebas de diagnóstico rápidas y mejoradas para la leptospirosis [6], los resultados negativos no deben considerarse para excluir la leptospirosis, especialmente en casos altamente sospechosos. La terapia empírica debe iniciarse al mismo tiempo que se sospecha un diagnóstico de leptospirosis porque la administración temprana de la terapia antimicrobiana puede evitar que los pacientes progresen a formas más graves de la enfermedad.

2. Epidemiología

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% de la carga mundial de cólera según la estimación de los 2010 informes de Carga Global de Enfermedad (GBD) [10]. Como tal, la leptospirosis parece ser la mayor carga de enfermedades sanitarias relacionadas con las zoonosis [7]. Además, con la creciente frecuencia de inundaciones debido al calentamiento global tanto en los países desarrollados como en los países en desarrollo, la leptospirosis no se limita a los países tropicales. Otro aspecto del problema es una cuestión semántica o epistemológica porque más del 50% de los pacientes con leptospirosis con o sin afectación renal son asintomáticos o presentan síntomas leves [11]. Por lo tanto, es importante considerar las tasas de leptospirosis en pacientes con infecciones con afectación de IRA o aquellos con ERC de etiología incierta, ya que la leptospirosis podría contribuir a una patogénesis no reconocida. Las complicaciones de la leptospirosis pueden incluir daño a múltiples órganos en entre el 5 y el 10% del total de casos infectados [12]. Además, la leptospirosis causa IRA, en tasas que varían del 10 al 88%, según la definición de IRA [13,14]. Las guías de práctica clínica para la IRA de 2012 para la mejora de los resultados globales de la enfermedad renal (KDIGO) definen la IRA como un cambio de la creatinina sérica (SCr) que excede 0,3 mg/dL en 48 horas o un aumento de la SCr a 1,5 veces el valor inicial en las últimas 48 horas. una semana junto con disminución de la producción de orina (Figura 1). En el estudio retrospectivo de Teles et al. [14] de 205 pacientes con leptospirosis y IRA, el 55,1% de los pacientes con IRA se clasificaron como KDIGO 3, mientras que el 16,1% se clasificaron como KDIGO 1 y el 17,6% como KDIGO 2. Sin embargo, lo observado Los datos parecen indicar una alta prevalencia de IRA según lo definido por los criterios KDIGO a pesar de la expresión leve de leptospirosis. Esto podría deberse a una hipersensibilidad de los criterios KDIGO o a una alta incidencia de IRA en la leptospirosis independientemente del grado de gravedad. Se necesita una validación sólida de la verdadera incidencia de IRA en la leptospirosis con diversas definiciones. Los factores de riesgo de la leptospirosis varían según el país y el área de estudio y pueden clasificarse en factores de riesgo ocupacionales, conductuales y ambientales. Kamath y cols. [15] realizaron un estudio de casos y controles basado en la población en el sur de la India en el que factores ocupacionales, como las actividades al aire libre (odds ratio [OR] de 3,95) o la presencia de cortes o heridas en partes del cuerpo durante el trabajo (OR: 4,88) y factores ambientales, como el contacto con roedores a través de la contaminación de alimentos (OR: 4,29) o el contacto con tierra o agua contaminada con orina de rata (OR: 4,58), se asociaron con la leptospirosis. Mientras tanto, un estudio retrospectivo de Tailandia reveló que vivir cerca de plantaciones de árboles de caucho, así como bañarse en cuerpos de agua naturales dos semanas antes de la enfermedad, se asociaba significativamente con un mayor riesgo de leptospirosis grave en comparación con la leptospirosis no grave (OR: 12.{ {45}} y 7,25, respectivamente). En particular, la mayoría de los pacientes estuvieron expuestos mientras se bañaban en agua estancada (41,9%), agua que fluía lentamente (29,0%) y barro (29,0%) [2]. Además, los casos de leptospirosis están aumentando en términos de infecciones relacionadas con los viajes. La incidencia anual estimada de leptospirosis relacionada con los viajes en la región del Sudeste Asiático es de aproximadamente 1,78 por 100,{60}} viajeros por año, en comparación con una incidencia de casos endémicos de 0,06 por 100,{64}} población por año (riesgo ratio [RR] 29,6), que está predominantemente relacionado con actividades relacionadas con el agua [16].

Los mecanismos de los defectos tubulares proximales causados ​​por Leptospira spp. (A) Ilustración de la fisiología normal y los canales importantes implicados en la regulación del bicarbonato, fosfato, sulfato, glucosa y aminoácidos intraluminales a través del canal de acuaporina (AQP)-1, intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE) 3 ( o antiportador 3 de sodio-hidrógeno) y cotransportador de sodio/fosfato (Na/Pi). (B) Leptospira causa lesión a lo largo de los túbulos proximales, lo que lleva a una regulación alterada de estos canales de puerta luminal en las membranas apicales y basolaterales, por ejemplo, la reducción de los canales NHE3, AQP1 y la expresión disminuida de -Na+ /K{{7} }ATPasa a lo largo de las membranas apical y basolateral, respectivamente. Por lo tanto, en la parte luminal hay acumulación de agua libre (que causa poliuria), pérdida de sodio y características de disfunción tubular de Fanconi, que incluyen bicarbonaturia, hiperfosfaturia y glucosa.

3. Fisiopatología

3.1. Lesión renal aguda en leptospirosis

La IRA es una manifestación común de la leptospirosis. La afectación renal en la leptospirosis varía desde anomalías urinarias asintomáticas hasta IRA grave que requiere diálisis de apoyo. La patología renal más común en la leptospirosis es la nefritis tubulointersticial aguda (ATIN), mientras que la hipopotasemia y la pérdida de sodio son hallazgos de laboratorio comunes. Curiosamente, la IRA causada por leptospirosis suele ser no oligúrica y la hipopotasemia representa el 45-50% de todos los casos de IRA [17]. La ATIN por leptospirosis se caracteriza por edema intersticial difuso e infiltración de células mononucleares. En particular, la afectación glomerular en la leptospirosis es menos común. La vasculitis inducida por leptospirosis es rara y tiene resultados renales desfavorables que pueden atenuarse con la administración de corticosteroides [18-21]. Se han propuesto diferentes mecanismos para la IRA hipopotasémica no oligúrica en la leptospirosis (que se analizan más adelante).

Disfunción tubular y alteraciones electrolíticas relacionadas

También se han informado varios defectos tubulares, como bicarbonaturia, glucosuria, disminución de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y alta excreción de fosfato y ácido úrico, también conocido como síndrome de Fanconi [11,22,23]. Las reducciones en la isoforma 3 del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE3), que se expresa junto con la acuaporina 1 (AQP1) en la membrana apical del túbulo proximal, y una disminución en la ATPasa -Na+/K+ [24] causan varias complicaciones. La hiponatremia en la leptospirosis se atribuye a varias causas, incluido el aumento de la pérdida urinaria de sodio, la salida celular de sodio por defectos de Na+/K+-ATPasa, el aumento de los niveles de hormona antidiurética (ADH) y el restablecimiento de los osmorreceptores [25]. En consecuencia, la combinación de signos clínicos de hiponatremia, hipopotasemia y IRA no oligúrica (o poliuria) son características únicas de la nefropatía por leptospirosis.

Además, la regulación negativa del cotransportador de cloruro de sodio y potasio (NKCC2) en la rama ascendente medular gruesa (mTAL) del asa de Henle también puede explicar la pérdida de sodio y potasio en la orina [24, 26,27] (Figura 2). La poliuria o IRA no oligúrica que ocurre durante la primera etapa de la leptospirosis podría ser otro síntoma relacionado con la expresión reducida de acuaporina 2 (AQP2) y un defecto de concentración urinaria debido a la resistencia del conducto colector medular interno a la vasopresina. Durante la fase de recuperación de la IRA, la expresión de AQP2 aumenta como mecanismo compensatorio [24].

La hipomagnesemia también es común en pacientes con leptospirosis y IRA por pérdida de magnesio [28]. Un estudio experimental también informó pérdida renal de magnesio secundaria a una disminución de NKCC2 en la membrana apical de mTAL [27] (Figura 2). En consecuencia, la hipomagnesemia y la hipofosfatemia causadas por hipermagnesuria e hiperfosfaturia, respectivamente, deben controlarse estrechamente durante la infección por leptospirosis. La hipomagnesemia por disfunción tubular en la leptospirosis puede causar cambios dramáticos en la homeostasis del magnesio, que necesita cantidades sustanciales de reemplazo de magnesio, especialmente en pacientes con mialgia, letargo y arritmias. Por otro lado, la corrección rápida de la hipomagnesemia puede aumentar involuntariamente los niveles de magnesio circulante porque la leptospirosis puede contribuir a la IRA, que puede disminuir la eliminación de magnesio. Asimismo, la hipofosfatemia grave (definida como fosfato sérico<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Curiosamente, la IRA relacionada con leptospirosis en ocasiones requiere terapia de reemplazo renal de apoyo en la fase aguda de la infección. Los riñones pueden recuperarse por completo después del ciclo completo de terapia antimicrobiana temprana. El tratamiento eficaz de la leptospirosis revirtió la disfunción tubular en un estudio in vitro [27]. Los pacientes con leptospirosis también tienen resultados más favorables con IRA no oligúrica que con oligúrica [17].

Figura 2. Ilustración de la patogénesis de la hipopotasemia, la hipomagnesemia y la hipocalcemia en la enfermedad renal por leptospirosis. (A) El cotransportador de cloruro de sodio-potasio-2 (cotransportador acoplado a catión Cl específico del riñón, NKCC2) es un cotransportador importante que mantiene la homeostasis de cationes y aniones intraluminales. (B) NKCC2 funciona con canales de potasio (ROMK) y canales de proteínas selectivas paraceliales de magnesio (principal) y calcio (menor), llamados claudina 16 y 19, para mantener la carga eléctrica positiva intraluminal. (C) De manera similar a la inhibición farmacológica de NKCC2 por furosemida, la pérdida del control de NKCC2 debido a una lesión tubular causada por Leptospira conduce a la pérdida de carga eléctrica positiva intraluminal, lo que provoca una disminución de la reabsorción de magnesio y calcio. Por lo tanto, los niveles bajos de magnesio (hipomagnesemia) y calcio (hipocalcemia) en circulación, a su vez, proporcionan retroalimentación positiva (flecha verde) y mejoran la excreción de potasio hacia la luz para mantener la homeostasis. El receptor de Ca/Mg está situado en la membrana basolateral, hasta ahora llamado receptor sensor de calcio (CaSR), que es el actor molecular clave implicado en el transporte de sodio, potasio y cloruro por la rama ascendente gruesa. Durante la hipocalcemia y/o la hipomagnesemia, la inactivación del CaSR basolateral mejora la ROMK. Con el tiempo, se perderá una gran cantidad de potasio en la orina.

3.2. Leptospirosis con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

La leptospirosis grave se complica con sepsis y shock séptico [29,30]. En la fase inicial, la leptospirosis se relaciona con una activación abrumadora de inflamasomas y citocinas proinflamatorias, provocando inflamación renal y daño posterior. Leptospira se puede encontrar en las células tubulares proximales en el día 10 de la infección y posteriormente en la luz tubular en el día 14 de la infección [31]. Sus antígenos también se encuentran en las células del túbulo proximal, los macrófagos y el intersticio [32].

Las proteínas de la membrana externa (OMP) de Leptospira contienen compuestos antigénicos y virulentos, que incluyen lipoproteínas, lipopolisacáridos (LPS) y peptidoglicanos, que determinan las respuestas del huésped. En modelos animales de sepsis, el LPS o la endotoxina causan efectos perjudiciales en el huésped [33,34]. Leptospira LPS, ubicado en la OMP, parece ser el principal antígeno que afecta la inmunidad a Leptospira y se cree que sus funciones son relevantes para las interacciones huésped-patógeno que determinan la virulencia y la patogénesis. Para dilucidar los mecanismos de lesión túbulo-intersticial causada por Leptospira, las OMP de Leptospiral se extrajeron de células epiteliales renales de ratón cultivadas, que mostraron la expresión de una variedad de genes relacionados con la lesión y la inflamación de las células tubulares [35]. Las OMP de Leptospiral activan el factor de transcripción nuclear kappa B (NF-KB), la proteína activadora -1 y varios genes posteriores expresados ​​en las células medulares gruesas de las extremidades ascendentes [35]. LipL32, una lipoproteína patógena importante en la OMP, induce la expresión génica mediada por nefritis tubulointersticial en células tubulares proximales de ratón y es un inmunógeno destacado durante la infección por leptospirosis en humanos [36]. Además, LipL32 es una hemolisina que causa hemólisis de los eritrocitos durante la infección por Leptospira [37] y afecta directamente a las células tubulares proximales al aumentar sustancialmente la expresión genética y proteica de varias citocinas proinflamatorias, incluido el óxido nítrico inducible (iNOS), proteína quimioatrayente-1 (MCP-1) y factor de necrosis tumoral (TNF-). Por lo tanto, la identificación de nuevas OMP de Leptospira debe seguir siendo un enfoque principal para aumentar el conocimiento sobre la patogénesis y el tratamiento de la leptospirosis.

Los receptores tipo peaje (TLR) son proteínas que reconocen patrones moleculares específicos de patógenos y representan la primera línea de mecanismos de defensa inmune en la respuesta inmune innata. Se evaluaron los efectos de los TLR para determinar si los TLR podrían mediar la respuesta inflamatoria inducida por Leptospiral OMP en las células del túbulo proximal renal. Curiosamente, solo TLR2 pero no TLR4 aumentaron la expresión de iNOS y MCP-1. En consecuencia, los hallazgos indican que la estimulación de iNOS y MCP-1 causada por OMP leptospirales patógenas, en particular LipL32, en las células tubulares proximales requiere TLR2 (generalmente coexpresado con TLR1) para la respuesta inflamatoria temprana [5].

Luego, se activa una cascada de inflamación en las células tubulares renales, ya que la leptospirosis induce la secreción de interleucina (IL)-1 e IL-18 de las células de macrófagos humanos a través de especies reactivas de oxígeno y la activación del inflamasoma NLRP3 mediada por catepsina B. [38]. Durante la leptospirosis también se producen otras citocinas y quimiocinas circulatorias, incluidas IL-6, IL-10, proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) ​​y TNF-[39]. infección. Los picos agudos de citoquinas y quimiocinas que ocurren en pacientes con leptospirosis pueden causar un síndrome perjudicial de sepsis y sepsis grave debido a un desequilibrio entre las respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias. Durante la leptospirosis con trombocitopenia se producen niveles elevados de MCP-1, IL-11 y pequeñas citoquinas A2 inducibles [40]. Estos hallazgos infieren el papel de la producción de citocinas y quimiocinas durante las fases aguda y subaguda de la infección por leptospirosis. Por el contrario, la activación crónica del inflamasoma puede ser la vía que conduce a la fibrosis del parénquima renal o ERC [41].

Por lo tanto, la IRA después de leptospirosis puede surgir debido a necrosis tubular aguda (NTA) por isquemia y mala perfusión del tejido renal como resultado de sepsis y shock séptico. Además, la IRA asociada a sepsis (sepsis-IRA) en la leptospirosis también es posible, especialmente en pacientes con un episodio de presión arterial baja. La evidencia de estudios tanto experimentales como clínicos muestra que el shock séptico se convierte en un estado de inmunosupresión relacionado con la sepsis, que conduce a la muerte del huésped debido a alteraciones de la inmunidad innata y adaptativa [42]. Por lo tanto, las citocinas y quimiocinas circulantes pueden interferir con la respuesta inmunitaria en la leptospirosis grave; por ejemplo, los niveles bajos de neutrófilos circulantes pueden estar asociados con una actividad antimicrobiana alterada [43-45].

3.3. Enfermedad renal crónica en leptospirosis

Las consecuencias de la ATIN causada por la infección por leptospirosis incluyen atrofia tubular y nefritis intersticial en caso de tratamiento fallido o recuperación incompleta. En un intento por dilucidar la asociación causal entre Leptospira y la fibrosis renal, se han explorado los efectos de la OMP de Leptospira patógena sobre la producción y acumulación de matriz extracelular [46]. La unión de Leptospiral OMP a las células tubulares proximales, las células HK-2, condujo a un aumento de los colágenos tipo I y tipo IV de manera dependiente de la dosis. Asimismo, la secreción del factor de crecimiento transformante activo (TGF)- 1 aumentó dos veces después de la adición de Leptospira OMP, mientras que los anticuerpos neutralizantes anti-TGF- 1-atenuaron el aumento de la producción de colágeno tipo I y tipo IV, lo que indica la participación de TGF- 1 en la cascada. Este fenómeno fue confirmado por el aumento de la translocación nuclear de SMAD3 después de la administración de Leptospiral OMP, y la sobreexpresión del SMAD3 dominante negativo evitó el aumento inducido por Leptospiral OMP de la producción de colágeno tipo I y IV sin ningún efecto sobre la actividad de la metaloproteinasa [46]. Esto demostró los efectos de Leptospiral OMP en términos de mejorar la síntesis de la matriz extracelular mediada por la vía TGF- 1/SMAD.

Aunque los datos de estudios tanto in vitro como in vivo indican la posibilidad de ERC y fibrosis renal debido a una infección por leptospirosis [46–48], los resultados de un metanálisis [49] y un seguimiento a largo plazo de tres años El estudio anterior es inconsistente, ya que no se informaron pacientes con lepleptospirosis con dependencia de diálisis [50]. La nefritis tubulointersticial crónica (CTIN) es una lesión común asociada con leptospirosis crónica que puede provocar ERC de etiología desconocida y posterior insuficiencia renal. La infiltración sostenida de linfocitos tubulointersticiales podría ser un factor clave que resulte en la progresión a ERC [50]. Quizás, los TLR puedan estar involucrados en el continuo IRA-ERC en la leptospirosis porque se sabe que los TLR son un factor clave en la respuesta primaria a la inmunidad tanto innata como adaptativa [47], así como en la lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis y sepsis-IRA. . Por lo tanto, futuros estudios deberían buscar identificar los factores moleculares que pueden actuar como señal de peligro al desencadenar la respuesta inflamatoria a diferentes estímulos nocivos exógenos y endógenos.