Microbiota intestinal e inmunidad sistémica en la salud y la enfermedad

Abstracto

El intestino de los mamíferos está colonizado por billones de microorganismos que han coevolucionado con el huésped en una relación simbiótica. Aunque la influencia de la microbiota intestinal en la fisiología y la inmunidad intestinal es bien conocida, cada vez hay más evidencia que sugiere un papel clave de los simbiontes intestinales en el control de las respuestas de las células inmunitarias y el desarrollo fuera del intestino. Aunque los mecanismos subyacentes mediante los cuales los simbiontes intestinales influyen en las respuestas inmunitarias sistémicas siguen siendo poco conocidos, existe evidencia de efectos tanto directos como indirectos. Además, la microbiota intestinal puede contribuir a las respuestas inmunitarias asociadas con enfermedades fuera del intestino. Por tanto, comprender las complejas interacciones entre la microbiota intestinal y el huésped es de fundamental importancia para comprender tanto la inmunidad como la salud humana.

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Palabras clave: enfermedad inflamatoria, bacterias intestinales, metabolitos, microbioma, respuestas inmunes sistémicas.

Introducción

Los mamíferos están habitados por una comunidad diversa de simbiontes compuesta por billones de microorganismos que incluyen virus, bacterias, hongos y protozoos, conocidos colectivamente como microbiota. Los microbios colonizan a los mamíferos huéspedes inmediatamente después del nacimiento, lo que resulta en una relación simbiótica que dura toda la vida. Aunque estos microorganismos están presentes en múltiples sitios, incluidos la piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal, la inmensa mayoría de las bacterias simbióticas residen en el intestino distal (1, 2). En adultos sanos, la microbiota intestinal comprende cuatro filos principales: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria (3). Las especies bacterianas que pertenecen a estos filos varían a lo largo del tracto intestinal, lo que probablemente refleja distintos microambientes y disponibilidad de nutrientes en diferentes partes del intestino que favorecen el crecimiento de taxones bacterianos particulares (3, 4). También existe una heterogeneidad significativa en la composición de la microbiota entre individuos sanos dentro y entre poblaciones en diferentes ubicaciones geográficas, lo que puede contribuir a la gran variación en las respuestas inmunes entre individuos sanos y enfermos (5, 6). Hace más de cien años, el zoólogo ruso Élie Metchnikoff postuló un papel importante de la microbiota intestinal en la regulación de la fisiología y la enfermedad del huésped (7). Ahora sabemos que los microbios que habitan el tracto gastrointestinal tienen una profunda influencia en la fisiología del huésped, incluida la digestión y absorción de alimentos, la biosíntesis de micronutrientes y la protección contra la colonización de patógenos (2, 8). Además, los simbiontes pueden actuar localmente para dar forma a la composición y función de las células inmunitarias en los tejidos intestinales (1, 9). Cada vez hay más pruebas que indican que las bacterias intestinales también pueden actuar de forma remota para influir en las respuestas inmunitarias del huésped, importantes para la defensa del huésped y la patogénesis de la enfermedad. En esta revisión, analizamos los mecanismos directos e indirectos mediante los cuales los simbiontes intestinales regulan la inmunidad y las enfermedades inmunoasociadas en sitios distales del intestino, en particular, el hígado, los pulmones y el cerebro.

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Mecanismos impulsados ​​por la microbiota intestinal en la inmunidad sistémica

El papel de la microbiota intestinal en el desarrollo del sistema inmunológico intestinal y sistémico se reveló por primera vez en estudios con animales libres de gérmenes que mostraron varias anomalías inmunológicas no sólo en la mucosa intestinal sino también en las estructuras linfoides en sitios sistémicos (10, 11). ). Los ratones libres de gérmenes también tienen defectos en la producción de inmunoglobulinas, la expresión de moléculas antimicrobianas, el tráfico de células T y la eliminación de patógenos después de una infección sistémica (12-15). Aunque el mecanismo exacto por el cual la microbiota intestinal contribuye a las respuestas inmunes en sitios distantes sigue siendo poco conocido, los estudios hasta la fecha sugieren, en primer lugar, un mecanismo directo mediante la translocación de microbios intestinales, sus componentes y/o sus metabolitos a la circulación y, en segundo lugar, , un mecanismo indirecto en el que la estimulación de células epiteliales, estromales o inmunes dentro del intestino da como resultado respuestas posteriores que se transmiten sistémicamente.

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Mecanismos microbianos directos

Translocación de bacterias y sus componentes.

A pesar de residir dentro de la luz intestinal, los simbiontes intestinales y sus componentes pueden trasladarse a través del epitelio para regular las respuestas inmunitarias más allá del intestino (Fig. 1). En el colon, la barrera mucosa espesa consta de dos capas claramente diferenciadas que restringen el acceso de microorganismos potencialmente dañinos a la superficie de la mucosa (16, 17). Sin embargo, el intestino delgado carece de una capa mucosa bien delimitada (18), lo que puede explicar la detección de microbios del intestino delgado, como miembros de Enterobacteriaceae y Lactobacillaceae, en tejidos sistémicos en condiciones homeostáticas, tanto en humanos como en animales (19, 20). Los componentes estructuralmente conservados de estos microbios, denominados patrones moleculares asociados a microbios (MAMP), como el lipopolisacárido (LPS) y el peptidoglicano (PGN), también pueden translocarse a través de la barrera intestinal y estimular los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), incluido Toll. receptores similares (TLR) y receptores similares a dominios de oligomerización (NLR) de unión a nucleótidos, para influir en la hematopoyesis y las respuestas inmunes en tejidos distantes (21) (Fig. 2). La médula ósea proporciona el nicho principal que sustenta la función de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPC), así como de las células inmunitarias que se movilizan y expanden en respuesta a la infección (22, 23). El tratamiento de ratones con antibióticos de amplio espectro provocó un agotamiento parcial del conjunto de HSPC (24). Además, los ratones libres de gérmenes tenían subconjuntos de HSPC disminuidos en la médula ósea en comparación con animales libres de patógenos específicos (SPF) (25). Las HSPC en ratones libres de gérmenes se pueden restaurar mediante la administración sistémica de ácido -dglutamil-meso-diaminopimélico (iE-DAP), el dipéptido bacteriano que estimuló la proteína 1 que contiene el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD1) y las células estromales de la médula ósea inducidas. para secretar citoquinas que soportan células HSPC (Fig. 2) (25). Además, el desarrollo de células mieloides en la médula ósea se ve comprometido en ratones libres de gérmenes, lo que resulta en una reducción del número de monocitos, macrófagos y neutrófilos en el bazo y el hígado (26). La colonización de ratones libres de gérmenes con la microbiota de ratones SPF o la alimentación oral con MAMP, pero no con ácidos grasos de cadena corta (AGCC), puede restaurar la mielopoyesis normal (26).

Además de la regulación de la mielopoyesis de la médula ósea, los ligandos TLR sistémicos regulan la salida de monocitos de la médula ósea al inducir la expresión en el estroma de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) (27). Además, la microbiota intestinal sustenta una población de macrófagos esplénicos derivados de progenitores mieloides del saco vitelino embrionario (26, 28). Los componentes microbianos circulantes que se originan en la microbiota intestinal promueven la granulopoyesis en estado estacionario en la médula ósea a través de la señalización de TLR (Fig. 2) (29, 30). Del mismo modo, se requiere la colonización neonatal por la microbiota materna para las frecuencias normales de neutrófilos periféricos y progenitores restringidos a granulocitos/macrófagos en la médula ósea (31). Esta regulación de la homeostasis de los neutrófilos por parte de la microbiota en los recién nacidos estuvo mediada por la producción de IL-17 inducida por LPS por parte de las células linfoides innatas del grupo 3 intestinal (ILC3), que, a su vez, aumentaron los niveles del factor estimulante de colonias de granulocitos (G- LCR) para la granulopoyesis (31). De acuerdo con estas observaciones, la interacción de LPS y CpG con TLR4 y TLR9, respectivamente, indujo eficientemente la expresión de IL-23 e IL-1 por el receptor de quimiocina 1 intestinal C-X3-C (CX3 CR1)+ mononuclear. fagocitos necesarios para la actividad de ILC3 (32).

Fig. 1. Posibles mecanismos microbianos directos en la inmunidad sistémica. La microbiota intestinal puede contribuir a las respuestas inmunitarias en sitios distantes a través de mecanismos directos como la translocación de microbios intestinales y/o sus componentes o sus metabolitos a la circulación sanguínea y a los órganos sistémicos. MO, médula ósea; DP, doble positivo; MΦ, macrófago; ROS, especies reactivas de oxígeno; VEGF-B, factor de crecimiento endotelial vascular B.

Fig. 2. La microbiota intestinal regula la hematopoyesis y la inmunidad. La microbiota controla la hematopoyesis de la médula ósea (MO) a través de varios procesos. Flt3L, ligando de tirosina quinasa 3 similar a FMS; SCF, factor de células madre; THPO, trombopoyetina.

Además, la estimulación de NOD1 por la PGN derivada de la microbiota intestinal que entró en la circulación mejoró la capacidad de destrucción de bacterias de los neutrófilos derivados de la médula ósea para controlar la sepsis por infección neumocócica (33). La microbiota intestinal también puede sustentar un subconjunto distinto de neutrófilos envejecidos caracterizados por una mayor actividad proinflamatoria (34). El envejecimiento de los neutrófilos está impulsado, en parte, por las vías de señalización de MAMP y TLR-MyD88 (respuesta primaria de diferenciación mieloide 88) (Fig. 2). El agotamiento de la microbiota redujo la frecuencia de neutrófilos envejecidos circulantes y evitó el daño tisular provocado por la inflamación durante la anemia de células falciformes y el shock séptico (34). En conjunto, estos datos demuestran que la complejidad de la microbiota intestinal intacta y la detección innata de señales microbianas sistémicas es fundamental para el mantenimiento y la función de los neutrófilos. Después de la translocación desde el intestino, los simbiontes bacterianos y los MAMP pueden acceder al hígado a través de la vena porta (Fig. 1). Se pueden detectar bacterias vivas metabólicamente activas en los tejidos periféricos de individuos sanos, incluidos los ganglios linfáticos mesentéricos (MLN), los pulmones, los ovarios y las mamas (19, 35-37). Debido a que los MLN y el hígado actúan como un cortafuegos para prevenir la propagación sistémica de un pequeño subconjunto de microbios circulantes en estado estacionario (38, 39), la presencia de organismos vivos y metabólicamente activos en órganos periféricos puede ser secundaria a una alteración del sistema intestinal. barrera. Sin embargo, se requiere más trabajo para abordar este problema. La translocación de simbiontes bacterianos y sus componentes, como el LPS, aumenta en pacientes con trastornos hepáticos crónicos, como cirrosis, enfermedad hepática alcohólica (ALD) y enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), que se asocian con una mayor permeabilidad intestinal. (40, 41). El LPS se puede detectar en la sangre tanto de animales como de pacientes con enfermedad hepática (42, 43). Además, los ratones Tlr4–/– fueron protegidos de la inflamación del hígado y la acumulación de lípidos hepáticos en un modelo nutricional de esteatohepatitis no alcohólica (NASH) (44, 45).

En el hígado, los MAMP, como el LPS, parecen aumentar la inflamación hepática y la progresión de la enfermedad mediante la estimulación de TLR en las células de Kupffer (46–48) (Fig. 1). La estimulación de las células de Kupffer mediante la señalización TLR4/TLR9 puede dar lugar a una regulación positiva de la expresión del factor de necrosis tumoral hepática (TNF), que, a su vez, promueve la progresión de NASH en ratones (49). Del mismo modo, la translocación de bacterias intestinales o MAMP debido a la alteración de la barrera intestinal inducida por la ingesta crónica de alcohol u otros estímulos, como factores dietéticos, se ha relacionado con la progresión, en humanos y animales, de ALD y NAFLD, respectivamente (50, 51). Aunque el mecanismo aún no se comprende bien, se ha sugerido que la endotoxemia y la posterior activación de las células de Kupffer dependientes de TLR4-, así como la activación del inflamasoma NLRP3, contribuyen a la inflamación hepática, la esteatosis y la fibrosis (47, 52-54). Sin embargo, el vínculo entre la microbiota intestinal y la enfermedad hepática sigue siendo poco comprendido. Los simbiontes bacterianos parecen promover la disfunción de la barrera intestinal porque el tratamiento con antibióticos reduce la permeabilidad intestinal y el daño hepático posterior, lo que se asoció con una mayor expresión de proteínas de unión estrecha y una activación atenuada de las células estrelladas hepáticas (55). Aunque esta evidencia sugiere que la función de barrera deteriorada contribuye directamente a la progresión de la enfermedad, la lesión hepática también puede provocar la pérdida de la integridad de la barrera intestinal, aunque el mecanismo no se comprende completamente (56). Por tanto, se necesitan más estudios para aclarar la asociación entre la permeabilidad intestinal y la inflamación del hígado.

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Metabolitos microbianos

Los metabolitos microbianos generados en el intestino pueden ingresar a la circulación y afectar las respuestas inmunes del huésped en sitios distantes (Fig. 1). Los microbios intestinales producen una amplia gama de metabolitos que se pueden dividir en tres grupos principales: (i) metabolitos producidos por fermentación/degradación microbiana de componentes de la dieta, (ii) metabolitos derivados del huésped que sufren modificación microbiana y (iii) biosíntesis de novo. de metabolitos microbianos (57). Los SCFA, producidos por fermentación microbiana de polisacáridos dietéticos de origen vegetal, proporcionan una fuente de energía para las células epiteliales intestinales pero también tienen propiedades inmunomoduladoras (9). La mayor parte de los SCFA producidos en el intestino derivan de bacterias anaeróbicas, como los miembros de las familias Bacteroidaceae, Ruminococcaceae y Lachnospiraceae (58). Los SCFA intestinales más abundantes (propionato, butirato y acetato) envían señales a través de múltiples receptores acoplados a proteína G (GPCR), incluidos GPR43, GPR41 y GPR109A, que se expresan tanto en células inmunitarias como en células epiteliales (9). Mientras que GPR43 reconoce los tres SCFA, GPR41 se activa mediante propionato y butirato, y GPR109A solo reconoce butirato (59, 60). Tanto las respuestas inflamatorias mucosas como periféricas estaban desreguladas en ratones libres de gérmenes y Gpr43–/–, lo que sugiere que la estimulación de GPR43 por SCFA ejerce propiedades inmunomoduladoras cruciales en condiciones homeostáticas (61).

En estudios con animales, los SCFA regulan la expansión y la función supresora de las células T reguladoras (Treg) del colon a través de GPR43 (62). Estas propiedades reguladoras inmunitarias de las células Treg mediadas por SCFA también se extienden al sistema nervioso central (SNC) (Fig. 1) (63). Los SCFA pueden regular las respuestas inmunes de las mucosas en diferentes sitios de barrera, incluidos el intestino y los pulmones, mediante la estimulación de otros GPCR como GPR109A y GPR41 (60, 64). Los AGCC también pueden influir en las respuestas inmunitarias al inhibir las histonas desacetilasas (HDAC) (65). En modelos animales y células humanas in vitro, la inhibición de HDAC mediada por SCFA puede promover un fenotipo antiinflamatorio en una variedad de células inmunes ubicadas en tejidos periféricos (64–69). Está bien establecido el papel de los SCFA en la promoción de la homeostasis intestinal a través de la regulación de las células Treg FOXP3+ del colon (62, 70-73), pero la inhibición de las HDAC impulsada por los SCFA también mejora el número y la función de las células Treg en los pulmones (74). Los SCFA también pueden influir en las respuestas de las células B en el intestino, los MLN y el bazo (75). Aunque el mecanismo por el cual los SCFA regulan las células B sigue siendo poco conocido, los SCFA pueden mejorar el metabolismo de las células B, al menos en parte a través de la regulación de la proteína quinasa activada por 5' AMP (AMPK) y el objetivo de la rapamicina en los mamíferos (mTOR) (75). . Otra clase importante de metabolitos microbianos derivados del metabolismo de sustancias dietéticas son los metabolitos de triptófano que activan el receptor de aril hidrocarburo (AHR) (Fig. 1). AHR es un factor de transcripción inducible por ligando que se expresa en varios tipos de células, incluidas las células inmunitarias y las células epiteliales (76). La activación de AHR regula el desarrollo posnatal de los folículos linfoides intestinales y la expansión del receptor huérfano t (ROR t)+ ILC3 relacionado con el receptor del ácido retinoico que produce IL-22- (77). Aunque la IL-22 actúa principalmente en el intestino promoviendo la homeostasis intestinal y confiriendo resistencia contra patógenos entéricos (77), la IL-22 también puede ejercer efectos sistémicos en ratones. Por ejemplo, la IL-22 puede inducir a los hepatocitos a producir moléculas antimicrobianas que protegen contra infecciones bacterianas sistémicas (78). Por lo tanto, los metabolitos del triptófano derivados de la microbiota son cruciales para el mantenimiento de la barrera intestinal y la protección contra infecciones sistémicas y de las mucosas.

La trimetilamina (TMA) es otro metabolito microbiano derivado de la dieta. La microbiota intestinal metaboliza el lípido de la dieta, la fosfatidilcolina, a TMA, que luego es metabolizada por las enzimas hepáticas para generar N-óxido de trimetilamina (TMAO) (Fig. 1) (79). Esta vía es particularmente relevante para el desarrollo de la aterosclerosis, ya que la suplementación dietética con colina o OTMA promueve la formación de macrófagos espumosos y placas ateroscleróticas en ratones Apoe–/– propensos a la aterosclerosis (80). Estas observaciones tienen importantes implicaciones clínicas, ya que la administración de un inhibidor de molécula pequeña de TMA derivada de la microbiota atenuó la formación de aterosclerosis en ratones Apoe–/– (81). Los microbios también pueden modificar los metabolitos derivados del huésped que pueden influir en las respuestas inmunitarias sistémicas. Por ejemplo, los ácidos biliares primarios (BA) se sintetizan en el hígado a partir del colesterol y se modifican aún más mediante conjugación con glicina o taurina (82). En respuesta a la ingestión de alimentos, los BA primarios conjugados se liberan en el intestino delgado, donde pueden sufrir desconjugación mediante bacterias que expresan hidrolasa de sales biliares (BSH) que incluyen miembros de los géneros Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium y Bacteroides (83). La mayoría de los BA se absorben en el íleon y se transportan al hígado a través de la circulación enterohepática, mientras que los BA desconjugados, que no se absorben, llegan al intestino distal donde sufren varias modificaciones, incluida la 7 y/o la deshidroxilación por un subconjunto limitado de bacterias. especies para generar BA secundarios (83, 84). Aunque la función principal de los BA es promover la emulsificación y absorción de los lípidos de la dieta (82), los BA también pueden regular las respuestas metabólicas e inmunes en el intestino y en órganos distantes mediante la estimulación de varios GPCR nucleares y del huésped, incluido el receptor farnesoide x (FXR). y el receptor 5 acoplado a proteína Takeda G (TGR5) (Fig. 1) (85). FXR se expresa principalmente en células epiteliales intestinales y hepatocitos y se activa predominantemente por BA primarios (86–88). Por el contrario, TGR5 se expresa en una variedad de células, incluidos macrófagos y células de Kupffer, y se activa principalmente mediante BA secundarios (89–92). La señalización a través de FXR y TGR5 puede afectar tanto a los procesos inmunitarios como a las vías metabólicas mediante la estimulación de células epiteliales, macrófagos y células de Kupffer en modelos animales de enfermedad hepática y resistencia a la insulina (93–98). Dado el papel de los BA en la regulación de las respuestas metabólicas e inmunes, las vías de señalización de BA dependientes de la microbiota representan un área relevante para mejorar la salud. Sin embargo, los efectos beneficiosos de apuntar a la activación de TGR5 y FXR requieren más investigaciones, incluidos estudios en humanos a gran escala. Los microbios también pueden sintetizar metabolitos, como la riboflavina, una vitamina del grupo B que es un componente esencial del metabolismo celular (Fig. 1) (99). El receptor de antígeno de células T invariante de las células T invariantes asociadas a las mucosas (MAIT) reconoce metabolitos microbianos de la vitamina B2 como el precursor de riboflavina 5-A-RU unido a la molécula presentadora de antígeno MHC clase I (MHCI) relacionada proteína 1 (MR1) (100). Temprano en la vida, los metabolitos de riboflavina derivados de las bacterias intestinales cruzan la barrera mucosa para llegar al timo, donde estimulan a los timocitos para impulsar el desarrollo de células MAIT (101, 102). Las células MAIT son linfocitos de tipo innato altamente enriquecidos en la piel humana y de ratón, donde responden rápidamente a los patógenos (101). La colonización de ratones libres de gérmenes con especies bacterianas intestinales específicas como Proteus mirabilis y Klebsiella oxytoca que expresan genes que codifican enzimas sintetizadoras de riboflavina puede restaurar el número de células MAIT en la piel (101). Aunque las células MAIT participan en la eliminación de patógenos, aún no se ha aclarado la contribución de los metabolitos de riboflavina derivados de la microbiota en las respuestas de defensa del huésped.

Mecanismos microbianos indirectos.

La microbiota intestinal puede actuar sobre las células intestinales, que, a su vez, transmiten las señales microbianas distalmente para afectar a los órganos periféricos a través de al menos tres mecanismos: (i) la microbiota intestinal puede regular la producción de células epiteliales, macrófagos o dendríticas. factores derivados de células (DC) que promueven la activación y polarización de las células T; (ii) los microbios intestinales pueden regular el tráfico de células inmunitarias desde el intestino a tejidos distantes y (iii) los simbiontes entéricos pueden promover la producción de anticuerpos sistémicamente al modular las respuestas de las células B en el tejido intestinal linfoide.

Polarización de células T

El ejemplo mejor caracterizado de cómo los simbiontes intestinales pueden actuar sobre las células epiteliales intestinales y las células presentadoras de antígenos (APC) para regular la activación y polarización de las células T lo proporciona la bacteria filamentosa segmentada (SFB) (103, 104). En condiciones homeostáticas, la adhesión íntima de SFB a los epitelios del íleon terminal induce la producción de moléculas, como las proteínas amiloides A séricas (SAA), y la transferencia de proteínas microbianas mediante endocitosis a las células epiteliales intestinales (IEC) adyacentes, que prepara las CD locales y los macrófagos para promover la diferenciación de las células T auxiliares 17 (TH17) (105-109). Después de la colonización de SFB, la mayoría de las células TH17 en la lámina propia expresan receptores de antígenos de células T específicos para los antígenos de SFB, lo cual está mediado por la presentación de antígenos de SFB dependiente de MHCII a través de CD11c+. Aunque las células TH17 dependientes de la microbiota actúan principalmente en el intestino, la inducción de células TH17 mediada por SFB parece proteger al huésped contra infecciones pulmonares (103, 110, 111). Por ejemplo, los ratones que albergan una microbiota del complejo SFB+ son resistentes a la neumonía por Staphylococcus aureus en comparación con los animales SFB-, lo que se correlaciona con la presencia de citocinas asociadas a TH17-en el líquido de lavado broncoalveolar (110). De manera similar, la colonización con SFB provocó la acumulación de células TH17 en los pulmones durante las infecciones por hongos (111). Aunque estos hallazgos implican al SFB en la susceptibilidad de los ratones C57BL/6 a la infección pulmonar, comparar ratones de diferentes proveedores que pueden albergar cierta variabilidad genética representa un factor de confusión en la interpretación de los resultados. Además, aunque aún no está claro si las células TH17 derivadas del intestino median la protección contra las infecciones pulmonares bacterianas y fúngicas en estos modelos, las células TH17 del receptor de quimiocina C-C intestinal 6 (CCR6)+ que surgen de la estimulación de SFB pueden reclutarse en los pulmones a través de mecanismos robustos. producción local del ligando de quimiocina C-C 20 (CCL20, que se une a CCR6), donde promueven la patología pulmonar en un modelo de artritis autoinmune (112). En conjunto, estos hallazgos sugieren que la función de las células TH17 fuera del intestino depende del contexto y varía mucho según su entorno.

Miembros seleccionados de la microbiota intestinal desempeñan un papel fundamental en el desarrollo de células FOXP3+ Treg (Treg) extratímicas, ya que sus receptores de antígenos de células T reconocen antígenos bacterianos intestinales, incluidos los expresados ​​por especies de Clostridium, Parabacteroides y Helicobacter, a diferencia de Treg. células que se encuentran en otros tejidos (113-115). Además, la colonización de especies de Clostridium en la capa mucosa intestinal aumentó la secreción epitelial del factor de crecimiento transformante (TGF) y la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), que promovió la acumulación de células Treg y restringió las respuestas sistémicas de IgE (72, 116). ). Además, la ablación selectiva de células Treg tras la eliminación del potenciador intrónico Foxp3 conserva la secuencia no codificante 1 (CNS1) condujo a patologías espontáneas de tipo 2 inmunoasociadas en el tracto intestinal y los pulmones (117). Aunque las células Treg tímicas son suficientes para el control de la autoinmunidad sistémica, las células Treg educadas periféricamente tienen algunas funciones inmunosupresoras no redundantes en las barreras mucosas (117, 118). Las células Treg FOXP3+ también se mantienen gracias al ácido retinoico (RA) sintetizado por las APC intestinales a través de la actividad de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) (119). Curiosamente, las perturbaciones de las aferencias sensoriales vagales conducen a una reducción del número de células Treg en el intestino, coincidiendo con una expresión atenuada de ALDH por parte de las APC (120). Las APC pueden responder directamente a los neurotransmisores mediante la participación del receptor muscarínico de acetilcolina, que promueve la expresión de ALDH (120). El arco neural que regula las células Treg del colon comienza en el hígado, donde las aferencias sensoriales vagales hepáticas transmiten señales desde el entorno intestinal al tronco encefálico a través del ganglio nudoso izquierdo y, finalmente, a las eferentes vagales y las neuronas entéricas que mejoran la actividad de APC ALDH (120). Es importante destacar que el arco reflejo hígado-cerebro-intestino que mantiene las células Treg intestinales parece involucrar señales microbianas, ya que la susceptibilidad a la colitis en ratones hepáticovagotomizados no se altera en ratones tratados con antibióticos y en ratones con deficiencia de MyD88-(120).

Tráfico de células inmunes

La microbiota intestinal también puede afectar las respuestas inmunitarias sistémicas al regular el tráfico de células inmunitarias (Fig. 3). Por ejemplo, un subconjunto de ILC2 inflamatorias inducidas por IL-25- o inducidas por helmintos que se originan en el intestino pueden migrar a los pulmones a través de quimiotaxis mediada por esfingosina 1-fosfato (121). La migración entre órganos de ILC2 parece depender de la microbiota; Durante el tratamiento con antibióticos, la mayoría de las ILC2 pulmonares se mantienen localmente mediante autorrenovación en respuesta a la infección por Nippostrongylus brasiliens (122, 123). En el pulmón, las ILC2 pueden contribuir a la defensa antihelmíntica y a la reparación de tejidos (121).

Fig. 3. Efectos indirectos de la microbiota intestinal sobre la inmunidad sistémica. La microbiota intestinal puede modular la inmunidad sistémica del huésped a través de varios mecanismos indirectos mediante la estimulación local de células epiteliales e inmunes que luego se comunican a sitios distales. GALT, tejido linfoide asociado al intestino; MATE, endocitosis desencadenada por adhesión microbiana.

Además, en un modelo de artritis autoinmune, la colonización de ratones libres de gérmenes con SFB inductor de TH17- resultó en el tráfico de células TH17 activadas desde el intestino al bazo, donde estimulan la formación y producción del centro germinal (GC). de autoanticuerpos (124). Sin embargo, aún no está claro el mecanismo subyacente por el cual una población de células TH17 impresas en el intestino se retiene en el bazo y si esto ocurre en animales alojados convencionalmente. La SFB también puede exacerbar la artritis sistémica, en ratones, al impulsar la diferenciación y la salida de las células auxiliares foliculares T del parche de Peyer (TFH) hacia sitios sistémicos donde pueden provocar respuestas de autoanticuerpos (125). En contraste con estas observaciones, las células TH17 homeostáticas provocadas por SFB, a diferencia de las inducidas por el patógeno intestinal Citrobacter rodentium, permanecieron en un estado no patógeno y no participaron en las respuestas inflamatorias (126). Por lo tanto, el papel de SFB en la inducción de células TH17 patógenas y respuestas inmunes sistémicas sigue siendo controvertido y no se comprende completamente. SFB también puede promover la diferenciación de células TFH del parche de Peyer al limitar el acceso de IL-2 a las células T CD4+ y mejorar la expresión del linfoma de células B 6 (Bcl-6), un TFH regulador maestro de celda, en DC (125). En estos estudios, SFB indujo la presencia de células TFH derivadas del parche de Peyer en tejidos linfoides sistémicos (125), lo que sugiere que las células TFH del parche de Peyer pueden transmitir señales microbianas distalmente para regular las respuestas inmunes sistémicas.

Regulación de las respuestas de las células B.

La microbiota intestinal también regula la maduración del linaje B, ya que los ratones libres de gérmenes muestran estructuras linfoides deterioradas y concentraciones reducidas de inmunoglobulinas séricas (Fig. 3) (12). Los simbiontes intestinales estimulan las células epiteliales intestinales y las CD de la lámina propia para secretar factores, como TNF, óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), factor activador de células B (BAFF) y un ligando inductor de proliferación (APRIL), que promueven la inducción de inmunoglobulinas. Células A (IgA)+ B y diferenciación de células plasmáticas (127-130). Aunque la mayor parte de la IgA polimérica se produce en el tejido linfoide asociado al intestino y en la transcitosis hacia la luz intestinal, se han detectado células IgA+ instruidas por antígenos derivados del intestino en sitios distales (131). En particular, varios miembros del filo Proteobacteria pueden promover respuestas sistémicas de IgA dependientes de células T e inducir células plasmáticas secretoras de IgA en la médula ósea, lo que puede conferir protección contra la sepsis bacteriana (131). Al modular la maduración del linaje B, la microbiota intestinal también puede regular la diversificación del repertorio de inmunoglobulinas reactivas a los microbios. El gen activador de la recombinasa (RAG)--que expresa células B tempranas sometidas a recombinación V(D)J activa se puede rastrear en la lámina propia intestinal durante el destete, lo que coincidió con la marcada expansión de la comunidad microbiana intestinal (132). La colonización de animales libres de gérmenes con microbiota convencional durante el destete dio como resultado el enriquecimiento de células pro-B en la lámina propia intestinal y la médula ósea (132). En particular, la diversificación de las inmunoglobulinas de células B se elevó selectivamente en la lámina propia intestinal de ratones convencionales libres de gérmenes, pero no en sitios sistémicos, lo que destaca un período crítico en el que la microbiota intestinal da forma al repertorio local de células B preinmunes (132). . Además, la exposición temprana a simbiontes también promueve la diversidad del repertorio de IgG necesaria para una resistencia bacteriana sistémica óptima (133). Por lo tanto, los simbiontes intestinales pueden beneficiar la inmunidad sistémica del huésped al diversificar los repertorios de células B preinmunes con reactividad antibacteriana.

Los simbiontes intestinales pueden provocar anticuerpos IgG que pueden detectarse en la circulación. Mientras que las IgG2b e IgG3 específicas de comensales independientes de las células T, ampliamente reactivas, se generan tras la interacción de las células B a través de la señalización TLR en ratones (134), la IgG1 dependiente de células TFH se dirige predominantemente a bacterias invasivas que habitan en el moco (135). La inducción de IgG contra bacterias simbióticas a menudo es provocada por miembros de la familia Enterobacteriaceae que se trasladan a los MLN y al bazo, en condiciones homeostáticas (20). Estas respuestas sistémicas de IgG pueden provocarse contra un componente altamente conservado de la membrana externa expresado por bacterias Gram negativas como la lipoproteína mureína, que protege a los ratones de la bacteriemia patógena (20). Sin embargo, aún no está claro cómo las bacterias simbióticas rompen la barrera epitelial para inducir respuestas protectoras de IgG en condiciones homeostáticas.

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Otros efectos sobre la inmunidad del hígado.

El hígado está expuesto constantemente a componentes y metabolitos microbianos intestinales que circulan por el sistema circulatorio enterohepático (136). El hígado contiene células inmunitarias, como las células de Kupffer, que se especializan en la detección y eliminación de bacterias transmitidas por la sangre y sirve como cortafuegos para limitar la propagación sistémica de simbiontes intestinales (39, 136). Los estudios en animales demostraron que los productos microbianos intestinales, como el LPS, pueden acceder a través de la vena porta al hígado, donde regulan la acumulación de células de Kupffer al promover la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio sinusoidal (137). Además, la actividad bactericida de las células de Kupffer murinas está regulada por la microbiota intestinal a través del D-lactato derivado de comensales que llega al hígado a través de la vena porta (138). La colonización con simbiontes productores de D-lactato o la administración de D-lactato purificado a ratones libres de gérmenes puede restaurar la eliminación de patógenos mediada por células de Kupffer, previniendo así la bacteriemia sistémica (138). La microbiota intestinal también contribuye a la regulación de las células NKT invariantes (iNKT), una población de ILC que patrullan continuamente los sinusoides del hígado. Las células iNKT reconocen antígenos glicoesfingolípidos, presentes en las paredes celulares bacterianas, que son presentados por la molécula CD1d similar a MHCI. En ausencia de microbiota intestinal, las células iNKT hepáticas murinas exhiben un fenotipo inmaduro y una activación alterada, que se restablece mediante la colonización con bacterias que expresan antígenos de células iNKT (139).

En respuesta a las bacterias que han entrado en la circulación portal, las células de Kupffer inducen la agrupación de células iNKT dependiente del receptor de quimiocina 3 (CXCR3) C-X-C y presentan antígenos a través de CD1d, lo que lleva a la activación de las células iNKT y limita la diseminación sistémica bacteriana (140). ). El conjunto de células iNKT hepáticas puede estar regulado positiva o negativamente por simbiontes intestinales dependiendo de los antecedentes genéticos de los animales (141). Sin embargo, el mecanismo subyacente a estas diferencias dependientes de la cepa y de la microbiota en la regulación del número de células iNKT hepáticas sigue siendo en gran medida desconocido. A diferencia de los ratones, las células iNKT se encuentran en pequeñas cantidades en el hígado humano sano (142), lo que sugiere que estas células pueden ser más importantes en los animales que en los humanos. El hígado también contiene una población de células δ T ( δT-17) de tipo innato que producen IL-17A, que participan en la eliminación de patógenos mediante el reclutamiento y la activación de neutrófilos. La presentación de antígenos lipídicos derivados de la microbiota intestinal a través de la expresión de CD1d en hepatocitos es necesaria para la homeostasis de las células δT-17 en el hígado (143). El papel de los simbiontes intestinales se ve respaldado aún más por la observación de que los ratones libres de gérmenes o los animales tratados con antibióticos muestran un número reducido de células δT-17 hepáticas, y la recolonización con una microbiota compleja restauró esta población celular (143). Aunque las células δT-17 e iNKT provocadas por la microbiota promueven la protección contra infecciones transmitidas por la sangre, su actividad aberrante también puede alimentar la patología hepática. Por ejemplo, la microbiota puede acelerar las enfermedades metabólicas del hígado, como NAFLD y NASH, mediante un aumento de las células hepáticas δT-17 o iNKT en ratones (143, 144). Varios estudios han informado cambios aberrantes en la composición de la microbiota intestinal en pacientes con ALD y NAFLD, los trastornos hepáticos crónicos más comunes en los países occidentales (145, 146). Sin embargo, el papel de la disbiosis intestinal en la ALD y la NAFLD sigue sin estar claro porque los resultados son discordantes y contradictorios.

Otros efectos sobre la inmunidad pulmonar

La comunicación entre intestino y pulmón puede estar mediada directa e indirectamente por simbiontes intestinales (Figs. 1 y 2). Estos efectos pueden ocurrir temprano en el sentido de que el consumo materno de una dieta rica en fibra o suplementos de SCFA durante el embarazo puede alterar la regulación genética en el pulmón fetal, lo que conduce a una mayor actividad inmunosupresora de las células Treg y protección contra el asma alérgica en el futuro (74). Además, la expansión de la microbiota intestinal durante el destete se asocia con una respuesta inmune vigorosa que puede limitar la susceptibilidad a la inflamación pulmonar alérgica (147). La resistencia a la "impresión patológica" del sistema inmunológico en las primeras etapas de la vida requiere la inducción de células ROR t + Treg por SCFA y AR derivados de la microbiota intestinal que se establece durante el destete (147). En ausencia de una microbiota intestinal intacta o después de alteraciones en la microbiota mediadas por antibióticos durante los primeros años de vida, los ratones son altamente susceptibles a patologías inmunes tipo 2 caracterizadas por una mayor infiltración de eosinófilos y células CD4+ TH2 en los pulmones y una IgE elevada. concentraciones en el suero (148, 149). El aumento de SCFA sistémicos puede promover la generación de precursores de CD en la médula ósea que posteriormente viajan a los pulmones y muestran una actividad fagocítica mejorada, pero una capacidad atenuada para inducir inflamación alérgica (64). Los efectos protectores del propionato están mediados por GPR41, pero no por su receptor relacionado GPR43 (64). Sin embargo, los ratones Gpr43–/– exhiben una inflamación pulmonar más grave en comparación con sus compañeros de camada de tipo salvaje en un modelo de inflamación alérgica aguda de las vías respiratorias (61). La razón de estos resultados aparentemente contradictorios no está clara, pero una posibilidad es que estos dos receptores SCFA se expresen en subconjuntos de células distintos y, por lo tanto, puedan afectar de manera diferencial las respuestas inmunes pulmonares.

La disbiosis intestinal inducida por antibióticos puede promover aún más la inflamación alérgica de las vías respiratorias al cambiar la polarización de los macrófagos en el pulmón hacia el fenotipo M2 activado alternativamente (150). Además, el reconocimiento de esfingolípidos microbianos en una etapa temprana de la vida puede reducir aún más la susceptibilidad a enfermedades inmunes de tipo 2 al suprimir la acumulación de células iNKT en el pulmón dependiente del ligando de quimiocina 16 (CXCL16) C – X – C (141). Sin embargo, estos estudios con ratones tratados con antibióticos no descartaron un papel de la microbiota pulmonar en la regulación de las respuestas inmunitarias en los pulmones.

También hay pruebas del papel de la microbiota intestinal en la regulación de la inmunidad protectora contra las infecciones pulmonares. Se requiere una microbiota intestinal intacta para una respuesta óptima de las células TH CD4+ y de los linfocitos citotóxicos CD8+ antigripales en los pulmones (151). Preparar las células para que expresen pro-IL-1 y pro-IL-18 mediante componentes bacterianos derivados del intestino es un prerrequisito crítico para la liberación de citoquinas inflamasómicas dependientes que promueven la migración de las CD pulmonares a los ganglios linfáticos de drenaje para Activación de células T (151). Las señales bacterianas comensales también contribuyen a la inmunidad antiviral en el pulmón al mejorar la capacidad de respuesta de los macrófagos a los interferones tipo I y tipo II y al aumentar su capacidad para restringir la replicación viral (152). Una dieta rica en fibra y SCFA puede mejorar aún más la supervivencia de los animales infectados con influenza al alterar la hematopoyesis de la médula ósea para promover la generación de monocitos Ly6C con una capacidad atenuada para secretar CXCL1 en las vías respiratorias, limitando así la acumulación de neutrófilos en los pulmones (153). . Mientras tanto, los AGCC pueden estimular las respuestas efectoras de las células T CD8+ antivirales al alterar sus respuestas metabólicas (153). En particular, el metabolito desaminotirosina (DAT), derivado de la degradación de flavonoides vegetales por Clostridium orbiscindens, rescata a los ratones de la letalidad inducida por la influenza debido al agotamiento de los antibióticos de la microbiota (154). La DAT puede mediar en la protección del huésped al aumentar la señalización del interferón tipo I y mejorar la actividad fagocítica en los pulmones (154).

Aunque estos estudios utilizan la manipulación con antibióticos de la microbiota convencional o de animales gnotobióticos para examinar los efectos de los microbios intestinales sobre la inmunidad pulmonar, el uso de ratones salvajes o de tiendas de mascotas criados sin barreras ha proporcionado una nueva estrategia para examinar el impacto fisiológico de un hábitat "sucio". ' microbiota intestinal (155). Los ratones de vida libre exhiben alteraciones dramáticas en los subconjuntos mieloides y linfoides, incluido un aumento sorprendente en las células T CD8+ de memoria efectoras diferenciadas en múltiples tipos de tejidos, incluidos los pulmones (155). Los ratones salvajes reconstituidos con microbioma (WildR) son más resistentes a la infección por influenza, exhiben títulos virales reducidos y patología pulmonar inmunomediada atenuada en comparación con los ratones convencionales (156). La mejora informada en la aptitud física del ratón WildR se atribuyó a la anulación de una respuesta inmune excesiva durante las primeras etapas de la infección viral (156). Sin embargo, los simbiontes WildR o sus respectivos productos que confieren protección contra la patología pulmonar y una ventaja de supervivencia aún no están claros.

Otros efectos sobre la inmunidad del SNC

Aunque tradicionalmente se ha considerado al SNC como un "órgano inmunológico privilegiado", existe una interacción bidireccional entre el tracto gastrointestinal y el sistema del SNC, denominada "eje microbiota-intestino-cerebro" (157, 158). El microbioma intestinal puede afectar la salud del cerebro de numerosas maneras: (i) los componentes y metabolitos microbianos pueden estimular el sistema inmunológico innato del SNC; (ii) los microbios intestinales pueden producir hormonas y neurotransmisores que se transportan en la sangre al cerebro; y (iii) las células inmunes circulantes activadas por la microbiota intestinal tienen el potencial de viajar al SNC, donde pueden producir citoquinas y otros mediadores inflamatorios (158). Las células residentes en el SNC se dividen en dos grupos principales: células neuronales y células gliales no neuronales, un grupo heterogéneo de células que se clasifica además en macroglia y células microgliales (157). Aunque prácticamente todos los tipos de células del SNC pueden verse influenciados por señales microbianas, aquí solo discutiremos el papel de la microbiota intestinal en la maduración y función de las células microgliales y los astrocitos, dos poblaciones celulares importantes involucradas en la inmunidad cerebral. Las células microgliales, los macrófagos residentes en el SNC, se originan a partir de progenitores eritromieloides extraembrionarios del saco vitelino (157). A diferencia de otros macrófagos de tejido derivados del saco vitelino que pueden ser reemplazados continuamente por macrófagos de vida corta derivados de la médula ósea, las células microgliales son de larga vida y se renuevan automáticamente posnatalmente durante toda su vida (157). En condiciones de estado estacionario, la microbiota desempeña un papel central en el desarrollo y maduración de la microglía (159, 160). En ausencia de una microbiota compleja, los animales presentan defectos en la maduración, diferenciación y función microglial (159, 160). Estos defectos pueden explicarse por una detención en su maduración del desarrollo (159, 160). Al igual que los ratones libres de gérmenes, los ratones SPF tratados con antibióticos, así como los ratones colonizados con una pequeña cantidad de simbiontes, como Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius y Clostridium cluster XIV, exhiben anomalías morfológicas microgliales (159).

Estos hallazgos sugieren que se requieren señales derivadas de una microbiota compleja para la homeostasis de la microglía en condiciones de estado estacionario. Además, la microglía en ratones libres de gérmenes muestra respuestas limitadas a los desafíos virales y bacterianos, lo que sugiere que la microbiota intestinal puede preparar al cerebro para generar rápidamente respuestas inmunes contra las infecciones. Si bien no se requieren múltiples TLR para el mantenimiento microglial en condiciones homeostáticas, la administración de AGCC microbianos restableció la maduración y la función microglial deterioradas en ratones libres de gérmenes (159). Sin embargo, los SCFA que impulsan la maduración y la función microglial, así como las vías de señalización involucradas, aún no están claras. Además de los SCFA, los ligandos de triptófano derivados de la microbiota también pueden influir en la activación microglial y la inflamación cerebral a través de la señalización AHR (Fig. 1) (161). Los metabolitos microbianos del triptófano también pueden activar la señalización AHR en los astrocitos, el tipo de célula glial más abundante del SNC, lo que, a su vez, conduce a la supresión de la inflamación cerebral en ratones (162). Mecánicamente, la señalización AHR en los astrocitos regula los programas transcripcionales que controlan el reclutamiento de monocitos inflamatorios LY6C1hi en el SNC y la activación de la microglía y los monocitos (162). Las bacterias intestinales también pueden contribuir a la autoinmunidad cerebral y a la inflamación en el modelo animal experimental de encefalomielitis autoinmune (EAE) de esclerosis múltiple (EM) (163), una enfermedad degenerativa crónica causada por la infiltración de células inmunitarias periféricas del SNC y la subsiguiente enfermedad dependiente de células T. desmielinización (164). Los ratones libres de gérmenes están protegidos contra la aparición de EAE debido a una capacidad reducida de las CD para inducir respuestas patógenas de las células TH1 y TH17, así como una disminución de las respuestas de las células B autorreactivas (165, 166). Recolonización de ratones libres de gérmenes con la microbiota convencional o EAE inducida por SFB de manera dependiente de TH17- (165, 166). Sin embargo, el uso de ratones libres de gérmenes es un factor de confusión en la interpretación de los resultados. De hecho, en ratones que albergan una microbiota diversa, que contiene o carece de SFB, no se observaron diferencias en la susceptibilidad a la EAE a pesar de la presencia de células TH17 intestinales (126). La recolonización de ratones libres de gérmenes con dos microbios derivados del intestino delgado, Allobaculum stercoricanis y Lactobacillus reuteri, que expresan péptidos que imitan la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG), mejora las respuestas de las células TH17 autorreactivas específicas de MOG y exacerba los síntomas de EAE (167). Sin embargo, se requiere más trabajo para determinar si las células T reactivas a MOG migran desde el intestino delgado al SNC para exacerbar la EAE.

Las células TH17 inducidas por bacterias intestinales también se han relacionado con la patogénesis de trastornos del desarrollo neurológico, como el trastorno del espectro autista (TEA) (168, 169). La administración de ácido poliinosínico-policitidílico (poli I: C) a madres preñadas para imitar una infección viral condujo al desarrollo de anomalías similares a las del TEA en la descendencia que dependen de la presencia de bacterias intestinales inductoras de TH17- en la madre. (169). En un modelo de esclerosis lateral amiotrófica (ELA), un síndrome neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal que conduce a una parálisis rápida, la presencia de microbios inmunoestimuladores, como las especies de Helicobacter, se asoció con inflamación y autoinmunidad en ratones deficientes en el gen C9orf72, la variante genética más común de ELA (170, 171). Además, las señales microbianas pueden regular tanto la activación microglial como la infiltración de células mieloides en el SNC de ratones con deficiencia de C9orf72- (171). Por el contrario, la enfermedad del SNC se exacerbó en ratones transgénicos Sod1 propensos a ELA libres de gérmenes y tratados con antibióticos en relación con la producción reducida del metabolito microbiano nicotinamida (172). Se requieren estudios futuros para dilucidar aún más la contribución relativa de especies bacterianas individuales a la enfermedad del SNC y la relevancia de estas observaciones en humanos.

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Observaciones finales

Cada vez está más claro que los simbiontes que habitan el tracto gastrointestinal tienen una profunda influencia en las respuestas de las células inmunitarias en los tejidos periféricos más allá del intestino. Aún se comprende parcialmente cómo los simbiontes intestinales influyen en las respuestas inmunes en sitios distantes, pero hay evidencia de mecanismos tanto directos como indirectos. Ampliar nuestra comprensión de la capacidad inmunomoduladora de especies bacterianas individuales o consorcios mínimos será fundamental para el diseño racional de terapias dirigidas a la microbiota para prevenir o tratar enfermedades e infecciones inflamatorias sistémicas. El impacto inmunológico de un microbio en particular está dictado por su comportamiento en el contexto de una microbiota compleja, además de la genética del huésped y el estado de la enfermedad. No obstante, la manipulación terapéutica precisa de la microbiota deberá tener en cuenta la alta variabilidad interindividual en la composición de la microbiota intestinal. Como los metabolitos microbianos como los AGCC o los BA tienen potentes efectos reguladores inmunológicos, las intervenciones que implican la suplementación sistémica de metabolitos microbianos o la inhibición de sus vías de señalización pueden ser una alternativa más factible para alterar de manera estable la composición o actividad de la microbiota. Una mayor comprensión de los mecanismos por los cuales actúan los metabolitos microbianos para regular la inmunidad del huésped será fundamental para una intervención terapéutica eficaz.

Por último, dado que los regímenes dietéticos desempeñan un papel importante en la configuración de la composición y funcionalidad de la comunidad simbiótica intestinal, las intervenciones nutricionales proporcionan una vía adicional y accesible para modular los resultados de salud del huésped. Aunque persisten desafíos sustanciales, las estrategias dirigidas a la microbiota intestinal y sus metabolitos pueden ser muy prometedoras para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria sistémica.

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