Inmunomodulación mediada por la microbiota intestinal en tumores

Abstracto

La inmunidad tumoral consta de varios tipos de células, que desempeñan un papel importante en la terapia antitumoral. El tracto gastrointestinal está colonizado por billones de microorganismos que forman la microbiota intestinal. Además de la defensa contra patógenos y el mantenimiento del ecosistema intestinal, la microbiota intestinal también desempeña un papel fundamental en diversos procesos fisiológicos. Recientemente, ha atraído mucha atención la asociación entre estos simbiontes y el cáncer, que va desde la oncogénesis y la progresión del cáncer hasta la resistencia o sensibilidad a las terapias antitumorales. El análisis del metagenoma reveló una diferencia significativa entre la composición microbiana intestinal de pacientes con cáncer y personas sanas. Además, la modulación del microbioma podría mejorar la respuesta terapéutica a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI). Estos hallazgos sugieren que el microbioma está involucrado en la patogénesis y progresión del cáncer a través de la regulación de la inmunovigilancia tumoral, aunque los mecanismos exactos siguen siendo en gran medida desconocidos. Esta revisión se centra en la interacción entre el microbioma y la inmunidad tumoral, con una discusión en profundidad sobre el potencial terapéutico de modular la microbiota intestinal en las ICI. Se necesitan más investigaciones antes de poder introducir la microbiota intestinal en la práctica clínica.

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Palabras clave: Microbiota intestinal, Inmunidad tumoral, Antibióticos, Inhibidor de puntos de control inmunológico

Fondo

La inmunidad tumoral se puede clasificar como inmunidad innata o inmunidad adaptativa. La inmunidad innata involucra varios tipos de células de linaje mieloide y células linfoides innatas (ILC), incluidos los agentes inmunes que producen [1]. Como primera barrera de defensa, la inmunidad innata se caracteriza por su respuesta inmediata y de amplio espectro, que se inicia mediante el reconocimiento directo por un repertorio limitado de receptores codificados en la línea germinal [2]. Por el contrario, la inmunidad adaptativa puede ejecutar el objetivo de forma más específica y precisa. Comienza con la presentación del antígeno tumoral al receptor de células T (TCR). Los neoantígenos generados durante la oncogénesis pueden ser presentados por células tumorales o células presentadoras de antígenos (APC), especialmente células dendríticas (DC) [3]. El péptido antígeno procesado se presenta al TCR en forma de un complejo de histocompatibilidad péptido mayor (pMHC) (Fig. 1). La interacción TCR-pMHC combinada con una señal coestimuladora conduce al cebado de las células T efectoras (Fig. 1). Luego, las células T activadas, que pueden atacar específicamente a las células cancerosas, migran al lecho del tumor y matan las células cancerosas mediante un efecto citotóxico directo o produciendo citoquinas para reclutar más inmunocitos (Fig. 1). Además, las células B también desempeñan un papel en la inmunidad antitumoral al actuar como APC y secretar citocinas y anticuerpos. Este último es necesario para la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por células asesinas naturales (NK) y macrófagos (Fig. 1). Sin embargo, la inmunovigilancia contra las células tumorales no es tan eficaz como se esperaba. Las células tumorales pueden escapar de la eliminación inmune e incluso inducir tolerancia inmune a través de múltiples mecanismos, como atenuar la antigenicidad para disfrazarse de células normales y regular negativamente la expresión de MHC I y moléculas coestimuladoras. Además, pueden incluso liberar citocinas inmunosupresoras e inducir células T regulares (Treg) y células supresoras derivadas de mieloides (MDSC). Por tanto, la respuesta clínica a la inmunoterapia contra el cáncer varía mucho entre los individuos. Aún no se han dilucidado las razones subyacentes detrás de las diferentes eficacias. Entre muchas hipótesis, la microbiota intestinal ha ido emergiendo gradualmente a la vista del público. El tracto gastrointestinal está colonizado por billones de microorganismos que forman la microbiota intestinal. Una comunidad microbiana sana desempeña un papel fundamental en muchos procesos fisiológicos, como la defensa contra patógenos, la nutrición, el metabolismo y la inmunidad [4]. Cada vez hay más pruebas de que la alteración composicional y funcional de la microbiota intestinal, conocida como disbiosis, puede estar implicada en la patogénesis de enfermedades como la infección por Clostridium difficile, la enfermedad hepática crónica, la alergia y el síndrome metabólico. Se ha demostrado que el trasplante de microbiota fecal (FMT), una forma de reconstruir el microbioma intestinal, es una intervención terapéutica prometedora [5, 6]. Recientemente, el papel de estos simbiontes en el cáncer ha atraído mucha atención. El análisis del metagenoma reveló una diferencia significativa entre la composición microbiana intestinal en pacientes con cáncer y personas sanas. Por ejemplo, los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) tienen una diversidad microbiana disminuida y un mayor porte de Fusobacterium nuclear tum, que es un residente común del microbioma oral humano pero que rara vez se encuentra en un intestino sano [7, 8]. Una gran abundancia de F. nuclear tum también se asocia con metástasis en los ganglios linfáticos regionales y una supervivencia más corta [9, 10]. Además, los pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) mostraron un aumento de Bacteroides y Ruminococcaceae, así como una menor abundancia de Bifidobacterium [11]. Aunque cada vez hay más datos que sugieren que la microbiota intestinal está implicada en la patogénesis del cáncer, los mecanismos subyacentes siguen siendo en gran medida desconocidos. En esta revisión, nos centramos en la interacción entre el microbioma intestinal y la inmunidad tumoral, en un intento de descifrar cómo el microbioma comensal ejerce un efecto sobre el inicio y la progresión del tumor. Además, describimos varios hallazgos importantes en la modulación de la microbiota intestinal para mejorar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI).

Fig. 1 Inmunovigilancia tumoral. La inmunovigilancia tumoral se puede dividir en dos partes, a saber, inmunidad innata e inmunidad adaptativa. El primero involucra varios tipos de células de linaje mieloide y células linfoides innatas (ILC), como macrófagos y células NK. Las células NK pueden destruir células tumorales mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC), vías FAS-FASL y perforina-granzima B. Además de ADCC y opsonización, los macrófagos también actúan como células presentadoras de antígenos (APC). La inmunidad adaptativa comienza con el antígeno tumoral reconocido por el receptor de células T (TCR), durante el cual las células dendríticas (DC) desempeñan un papel dominante. Los neoantígenos generados durante la oncogénesis son liberados y capturados por las CD para su procesamiento. Las CD presentan péptidos antigénicos a las células T en forma de complejo péptido-MHC (pMHC). La interacción TCR-pMHC combinada con una señal coestimuladora da como resultado el cebado de las células T efectoras. Luego, las células T activadas, que pueden atacar específicamente a las células cancerosas, migran al lecho del tumor y matan las células cancerosas mediante un efecto citotóxico directo o produciendo citoquinas para reclutar más células inmunes.

Posibles funciones de la microbiota en la inmunidad tumoral.

En la última década, un trabajo sustancial ha confirmado el papel de la microbiota en la inmunidad. Kawahara et al. demostró que la administración oral de Bifidobacterium longum puede ejercer un efecto contra el virus de la influenza en ratones al inducir un aumento en las actividades de las células NK y la expresión genética de IFN-, IL-2, IL-12 e IL{{. 4}} en los pulmones [12]. Incluso en ratones no infectados, la administración de probióticos también indujo una mejora significativa tanto en la producción de IFN como en la actividad de las células NK esplénicas [12]. La evidencia reciente demostró que el microbioma también puede influir en la respuesta antitumoral, lo que puede proporcionar una nueva perspectiva para mejorar la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer.

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Inmunidad innata

macrófago

Como componente esencial de la inmunidad innata, los macrófagos tienen diversas capacidades como fagocitosis y citotoxicidad directa, presentación de antígenos e inmunomodulación. Sin embargo, cada vez se reconoce más que los macrófagos en el microambiente tumoral (TME) muestran una capacidad limitada para inducir inmunidad antitumoral e incluso funcionar como células inmunosupresoras [13]. Los monocitos periféricos reclutados en el lecho tumoral pueden polarizarse hacia diferentes fenotipos en respuesta a estímulos de TME [14]. Se denominan colectivamente macrófagos asociados a tumores (TAM), que se clasifican en dicotomía M1 (antitumoral) y M2 (protumoral). En el inicio del tumor, TAM ejerce principalmente actividad tumoricida; una vez que el tumor se ha establecido, las células tienden a mostrar un fenotipo similar a M2-bajo la influencia de TME [15]. La evidencia emergente demostró que la alteración de la microbiota resultó en inmunosupresión mediante la inducción de TAM similar a M2-. Li y col. sugirieron que la disbacteriosis inducida por antibióticos facilitó la activación de los macrófagos M2 inducida por IL-25-, lo que promovió la progresión del CHC mediante la secreción de CXCL10 y la mejora de la transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) [16]. Investigaciones adicionales encontraron que la disbacteriosis provocaba hiperplasia de las células del penacho epitelial intestinal, de las cuales se derivaba la IL-25 [16]. Otro estudio publicado identificó la catepsina K (CTSK) como un mediador central entre la disbacteriosis y la progresión maligna [17]. Li y col. Descubrieron que la disbiosis intestinal aumentaba la liberación de lipopolisacárido (LPS), lo que contribuía a la expresión de CTSK en células CCR [17]. La sobreexpresión de CTSK se asoció con fenotipos agresivos de células CCR, así como con un mal pronóstico en los pacientes [17]. Investigaciones adicionales demostraron que la CTSK secretada por CRC activaba la vía mTOR mediante la interacción con el receptor tipo Toll 4 (TLR4) en la membrana de los macrófagos, induciendo la polarización de M2 ​​y la producción de citocinas, como IL- 4 e IL{{27). }} [17]. Por lo tanto, la conversión de macrófagos M2 a M1 puede ser un objetivo prometedor en la inmunoterapia contra el cáncer. Es probable que un microbioma favorable pueda facilitar esta repolarización. Un experimento in vitro encontró que Bacteroides fragilis promovía la fagocitosis de los macrófagos y su polarización hacia el fenotipo M1 [18].

MDSC

Normalmente, las células mieloides inmaduras (IMC) derivadas de la médula ósea se diferencian en macrófagos, neutrófilos y DC [19]. En presencia de una inflamación crónica como la mediada por el cáncer, la diferenciación se ve afectada, lo que lleva a la acumulación de IMC con funciones inmunosupresoras, concretamente MDSC [20]. Contribuyen a un TME inmunosupresor a través de múltiples mecanismos, que se han descrito en detalle en una revisión reciente [19]. Se informó que parte de la microbiota intestinal contribuye a la oncogénesis y la progresión tumoral de una manera dependiente de MDSC. Por ejemplo, se confirmó que la colonización de ratones con Bacteroides fragilis enterotoxigénico desencadena el reclutamiento dependiente de Th17- de células mieloides en el TME, así como su diferenciación hacia MDSC inmunosupresoras, que promueven la tumorigénesis de colon [21].

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Otros inmunocitos innatos

Además de las células mencionadas anteriormente, en la citotoxicidad tumoral también participan otros inmunocitos innatos. Los neutrófilos reclutados pueden ejercer actividad antitumoral mediante la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Las células NK pueden atacar las células tumorales, que regulan negativamente la expresión de MHC-I para escapar del ataque de los linfocitos T citotóxicos [22, 23]. Las células δT expresan el receptor de células T δ y no requieren la presentación de antígenos de las APC, lo que las hace reaccionar antes que las células T convencionales [24, 25]. Se informa que la microbiota intestinal también puede influir en estas células. Iida et al. descubrieron que el efecto reducido del oxaliplatino en ratones libres de gérmenes se debe en parte a la reducción de la producción de ROS a partir de los neutrófilos [26]. Se informó que Barnesiella intestinihominis ejerce un impacto adyuvante en la inmunidad tumoral inducida por ciclofosfamida (CTX) al promover la infiltración de células δT productoras de IFN- - en lesiones cancerosas [27]. Estos hallazgos indican que se requiere un microbioma favorable para las funciones normales de los leucocitos infiltrantes de tumores y una mejor respuesta terapéutica. Gur et al. descubrieron que la proteína Fap2 de Fusobacterium nucleatum podría apuntar específicamente al receptor inhibidor TIGIT, que está presente en las células NK humanas y, por lo tanto, inhibe el efecto citotóxico [9]. Un estudio clínico en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) indicó que una mayor diversidad del microbioma se correlacionaba con mayores frecuencias de células NK periféricas y una mejor respuesta a los ICI [28]. Por el contrario, el tratamiento con antibióticos alteró la microbiota intestinal a nivel familiar, seguido de una reducción de las células NK citotóxicas y un aumento del crecimiento del glioma intracraneal, lo que sugiere que un microbioma abundante facilitó la acumulación de células NK y mejoró la vigilancia tumoral [29].

Inmunidad adaptativa

Célula dendrítica

Aunque DC pertenece a la inmunidad innata, se analiza en la inmunidad adaptativa, considerando su papel fundamental en el inicio de la respuesta inmune mediada por células T [30]. Al igual que los macrófagos, la inmunosupresión mediada por TME puede inducir una disfunción de las CD, lo que provoca un fallo en el cebado de las células T [30]. Datos recientes han revelado que algunos comensales intestinales pueden mejorar la respuesta inmune al regular las DC, lo que brinda una nueva perspectiva sobre la mejora de la eficacia de la inmunoterapia. Se informó que tanto Bacteroides fragilis [31] como Bifidobacterium [32] promueven la activación y maduración de las CD. Una abundancia de Ruminococcaceae se asoció con una mayor expresión de marcadores de procesamiento y presentación de antígenos [33]. Además de la función de presentación de antígenos, las CD también proporcionan señales coestimuladoras para la activación de las células T [34]. Iida et al. encontraron que los antibióticos disminuyeron la expresión de CD86 (B7–2) en DC asociadas a tumores [26]. Como ligando de CD28 en las células T, la combinación contribuye a la expresión y producción de IL-2, facilitando la proliferación y diferenciación de las células T.

Célula T efectora

Por un lado, las CD presentan antígenos tumorales en la molécula MHC-I a las células T CD8+ y las inducen a diferenciarse en linfocitos T citotóxicos (CTL). Los CTL no solo pueden utilizar la vía perforina-granzima y el ligando de muerte para mediar la apoptosis de las células tumorales, sino que también pueden secretar una serie de citoquinas, como IFN- y TNF-, para ejercer citotoxicidad directa o interactuar con otras células inmunes. Por otro lado, las células T CD4+ son activadas por antígenos endógenos presentados en la molécula MHC-II y luego se diferencian en células T auxiliares (Th). Las células CD4+ Th pueden crear un ambiente inmunológico positivo y facilitar la acumulación y activación de otros inmunocitos de una manera dependiente de citoquinas. Debido al papel dominante de las células T en la vigilancia de tumores, la mayoría de las inmunoterapias se centran en aumentar las células T que se infiltran en los tumores o en liberarlas de la represión por TME. También se descubrió que el microbioma prepara las células T para la citotoxicidad tumoral. Tanoue et al. aislaron 11 cepas de microbiota fecal de voluntarios sanos y descubrieron que la mezcla bacteriana era capaz de inducir células T IFN+CD8+ en ratones receptores, ejerciendo un efecto antitumoral independiente [35]. El análisis de muestras fecales reveló que el enriquecimiento de comensales intestinales específicos, como Bifidobacterium [32] y Ruminococcaceae [33], tenía una correlación positiva significativa con la infiltración de células T CD8+ en el lecho tumoral o en los ganglios linfáticos que drenan el tumor. . Además, los comensales intestinales también estimulan las células T efectoras mediante la producción de citoquinas. Como activador de la respuesta Th1, el IFN- no sólo podría ejercer efectos citotóxicos directos y regular positivamente el MHC-I en las células tumorales, sino que también modularía la expresión de perforina y granzima. Los ratones tratados con Bifidobacterium mostraron una mayor producción de IFN-, seguida de respuestas más fuertes de células T específicas del tumor y un crecimiento tumoral más lento [36]. Por el contrario, la disbiosis inducida por antibióticos promovió el crecimiento tumoral a través de un nivel suprimido de TNF- y una disminución posterior de las moléculas de adhesión endotelial del tumor, especialmente la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1). Este último juega un papel crucial en el tráfico de leucocitos hacia el tejido tumoral [37]. Como consecuencia, el número de células T CD8+ activadas disminuyó [37].

Célula T reguladora

se caracterizan por la expresión constitutiva de receptores de IL-2 de alta afinidad pero una secreción limitada de IL-2 [38]. Por tanto, la IL-2 exógena, que deriva principalmente de células T activadas, es indispensable para su supervivencia y funciones [38]. Las Treg median la respuesta inmune negativa a través del contacto directo con las células diana y la liberación de moléculas inmunosupresoras como TGF- e IL-10 [38]. Normalmente, son indispensables para el mantenimiento de la tolerancia autoinmune y la homeostasis inmune. Sin embargo, en el caso de una neoplasia, son responsables del escape inmunológico. Una gran cantidad de datos confirmaron que la abundancia de Tregs en TME predijo un mal pronóstico en los pacientes [39, 40]. Por lo tanto, apuntar a Tregs para revertir la TME supresora puede ser una estrategia eficaz en la inmunoterapia del cáncer. Estudios recientes demostraron que los pacientes cuya microbiota basal estaba impulsada por el género Faecalibacterium y otros Firmicutes tenían una proporción más baja de Tregs periféricas [41], mientras que un microbioma fecal rico en Bacteroidales se correlacionaba con un nivel más alto de Tregs [33]. Además, los ratones libres de gérmenes que recibieron FMT con una gran abundancia de Bacteroidales también mostraron un mayor nivel de células T CD4+ Foxp3+ en el bazo [33], insinuando la reducción de Tregs mediante la colonización con un microbioma favorable.

célula B

Las células B participan en la vigilancia de tumores secretando inmunoglobulinas y citocinas, además de actuar como APC. Pero toda moneda tiene dos caras. Entre varios subtipos, las células B reguladoras pueden suprimir la inmunidad antitumoral mediante la secreción de citoquinas inmunosupresoras, como IL-10 y TGF-, y la inducción de Tregs [42, 43]. Hallazgos anteriores han revelado que los comensales intestinales pueden interactuar estrechamente con las células B. Los antígenos derivados de la microbiota intestinal se unen a varios receptores de las células B para mediar en la activación y diferenciación de las células B [44]. También pueden ejercer un efecto indirecto sobre las células B a través de células epiteliales, células T y células mieloides [R]. Además, se requiere una microbiota comensal para niveles normales de IgA, que sirve como parte esencial de la inmunidad de las mucosas [45]. A su vez, la secreción o función defectuosa de IgA induce disbiosis microbiana [46, 47]. Además, se demostró que la microbiota residente también estimulaba la capacidad reguladora de las células B para reducir la activación de las células T del colon, manteniendo la homeostasis de la mucosa [48]. Ramakrishna et al. demostraron que Bacteroides fragilis o su polisacárido capsular A podrían unirse a las células B entéricas para inducir la producción de IL-10 y restringir las respuestas inflamatorias innatas en el sistema nervioso central [49]. Sin embargo, la evidencia sobre las células B moduladas por la microbiota en la inmunidad tumoral sigue siendo escasa, lo que requiere más atención en estudios futuros.

Heterogeneidad de los inmunocitos y función dual de la inflamación.

Sobre el impacto de la microbiota en los inmunocitos, es importante señalar que los inmunocitos que se infiltran en tumores muestran una gran plasticidad en términos de subconjuntos y funciones. Por lo tanto, no es apropiado definir simplemente sus efectos inmunológicos como promotores o supresores de tumores. Por ejemplo, Foxp3+ Treg no está relacionado con la inmunosupresión. Miyara et al. dividió las células CD4+ Foxp3+ Treg en tres subpoblaciones combinando la tinción con Foxp3 y CD45RA: 1) células FoxP3loCD45RA+: Tregs en reposo que proliferaron y se convirtieron en Tregs activadas; 2) Células FoxP3hiCD45RA−: Tregs activadas que estaban terminalmente diferenciadas y altamente supresoras; 3) Células FoxP3loCD45RA−: Treg no supresoras que produjeron grandes cantidades de IL-2 e IFN- [50]. Un estudio reciente respaldó además la existencia de Foxp3+ Treg heterogénea en el CCR, que se correlacionaba con diferentes pronósticos [51]. Las Treg con baja expresión de FOXP3 mostraron una expresión notablemente menor de moléculas inmunosupresoras, lo que indica un mejor pronóstico en pacientes con CCR, en comparación con las Treg con alta expresión de FOXP3 [51]. Por lo tanto, evaluar el efecto inmunológico de las Treg inducidas por la microbiota intestinal sin un análisis funcional y fenotípico puede generar resultados contradictorios. Asimismo, se reconoce que las células δT exhiben un fenotipo inmunosupresor mediante la producción de IL-17 [52]. Las células δT productoras de IL-17- (δT17) en TME se asociaron con una mayor recaída, metástasis en los ganglios linfáticos y mayores tasas de mortalidad [53]. Sin embargo, también se informó un papel beneficioso para δT17 en la regresión tumoral mediada por la microbiota. Cheng et al. descubrieron que los ratones tratados con antibióticos presentaban una inducción defectuosa de la respuesta de las células δT17, lo que provocaba más focos tumorales y más grandes, así como un tiempo de supervivencia más corto [54]. Agregar células δT o complementar IL-17 podría restaurar la vigilancia inmune deteriorada en ratones tratados con antibióticos [54]. Además, aunque los inmunocitos y las citoquinas son componentes clave en la vigilancia de tumores, también pueden contribuir a la progresión del tumor al modular la inflamación [55]. Por ejemplo, la activación de las células T CD8+ y la señalización de NF-κB podrían facilitar la transición de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) al CHC [56]. Por el contrario, la alimentación preventiva con probióticos podría inhibir significativamente el crecimiento de CHC en ratones mediante la modulación de la microbiota intestinal, lo que promovió la diferenciación de células antiinflamatorias Treg/Tr1 en el intestino y redujo el reclutamiento de Th17 proinflamatorio en el hígado [57]. Los efectos inmunológicos pueden ser más complicados cuando se consideran diferentes tipos de tumores y estadificaciones. Por lo tanto, se esperan más pruebas antes de aprovechar el microbioma en la terapia contra el cáncer. En conjunto, el sistema inmunológico es una integración de varias células inmunes y citoquinas. Las funciones inmunológicas del microbioma pueden ser sinérgicas entre la inmunidad innata y adaptativa, ya que apuntar a una sola célula o molécula tiene un efecto limitado. Por tanto, se necesitan más investigaciones para identificar especies que puedan activar múltiples inmunocitos para amplificar la respuesta antitumoral.

Mecanismos potenciales para la inmunomodulación mediada por microbiota en tumores

Interacción PAMP-TLR/NF-κB

Los hallazgos antes mencionados sugirieron que la microbiota podría influir en la inmunidad tumoral mediante la interacción con varios inmunocitos, pero los mecanismos subyacentes siguen siendo difíciles de alcanzar. Está bien establecido que la inmunidad innata se desencadena tras el reconocimiento del patrón de molécula asociada a patógenos (PAMP) por parte del receptor de reconocimiento de patrones (PRR). Un estudio previo ha demostrado que los polisacáridos de la superficie celular de Bifidobacterium bifidum podrían activar la vía del receptor tipo Toll 2 (TLR2)/MyD88 para inducir Tregs, mostrando una sólida capacidad supresora de la colitis experimental [58]. Por tanto, es razonable que el PAMP derivado de la microbiota pueda actuar sobre el PRR, que regula la respuesta inmune contra los tumores. Entre varias vías, la señalización de TLR/MyD88/factor nuclear-κB (NF-κB) es la más conocida. Kostic et al. encontró una correlación entre una alta abundancia de F. nucleatum y NF-κB activado en el CCR. La activación de NF-kB promovió la transcripción de citocinas proinflamatorias como TNF- e IL-6, lo que puede explicar la acumulación de células mieloides inmunosupresoras en TME [59] (Fig. 2). La idea fue respaldada aún más por otro estudio que mostró que la flagelina bacteriana estimulaba la inflamación protumoral a través de la señalización de TLR5 [60]. La interacción dio como resultado una movilización de MDSC dependiente de IL-6- y, posteriormente, más células δT que producen galectina inmunosupresora-1, seguida de una respuesta antitumoral alterada y una progresión maligna acelerada [60] (Fig. 2).

Fig. 2 Mecanismos potenciales de inmunomodulación mediada por microbiota en tumores (ver archivo adjunto). La microflora intestinal puede ejercer un impacto sobre la inmunidad tumoral tanto a nivel local como sistémico. Localmente, Fusobacterium puede actuar sobre las células CCR a través de la vía de señalización TLR4/MYD88. La activación de NF-kB promovió la transcripción de citoquinas proinflamatorias como TNF- e IL-6, lo que llevó a la acumulación de células mieloides inmunosupresoras en TME. Sistémicamente, la flagelina bacteriana aceleró la progresión maligna distal a través de la señalización de TLR5, lo que resultó en un aumento de la IL-6 sistémica y, posteriormente, más células δT para producir galectina inmunosupresora-1. Además, la circulación enterohepática permitió que el PAMP y los metabolitos derivados de la microbiota desempeñaran un papel en el CHC. Por un lado, en el contexto del CHC, existe un aumento significativo del LPS portal y sistémico, debido a la disbiosis y al aumento de la permeabilidad intestinal. Los LPS elevados activaron NF-κB en HSC, induciendo la producción de quimiocinas inflamatorias. Estas citoquinas podrían mejorar la migración de macrófagos y MDSC al hígado. De manera similar, el LTA derivado del intestino indujo la expresión de COX2 para promover la producción local de PGE2. Luego, PGE2 suprimió la respuesta antitumoral a través del receptor PTGER4 en las células inmunes, lo que se manifestó como una disminución de la producción de IFN- y TNF-, una reducción de CD103+ DC y un aumento de CD4+ FOXP3+ Treg. Por otro lado, el agotamiento de las bacterias grampositivas implicadas en la conversión de ácidos biliares primarios a secundarios aumentó la expresión de CXCL16. La regulación positiva de CXCL16 indujo la acumulación y activación de células CXCR6+ NKT, que suprimieron el crecimiento del tumor hepático. Además, la microbiota intestinal también podría controlar el tono inmunológico de los órganos linfoides secundarios mediante la translocación bacteriana. La translocación de especies bacterianas Gram positivas seleccionadas al bazo es indispensable para la acumulación de células pTh17 impulsada por CTX, lo que aumenta las células T CD8+ sistémicas y la relación CTL/Treg intratumoral. BA: ácido biliar; CCR: cáncer colorrectal; TLR: receptor tipo peaje; TME: microambiente tumoral; PAMP: patrón de moléculas asociadas a patógenos; CHC: carcinoma hepatocelular; LPS: lipopolisacárido; MDSC: células supresoras derivadas de mieloides; LTA: ácido lipoteicoico; HSC: célula estrellada hepática; HSEC: célula endotelial sinusoidal hepática; AGCC: ácidos grasos de cadena corta

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Es de destacar que la inmunomodulación mediada por PAMP también tiene sentido en tumores fuera del tracto digestivo. Entre los diversos tipos de tumores, el CHC es el mejor estudiado, ya que el hígado está estrechamente vinculado con el tracto intestinal, tanto anatómica como funcionalmente, es decir, el eje intestino-hígado [61]. Por tanto, la microbiota intestinal y sus metabolitos pueden ejercer un efecto sobre el cáncer de hígado a través de la circulación enterohepática. Ren et al. encontraron que las bacterias productoras de LPS estaban enriquecidas en pacientes con CHC temprano versus controles, lo que sugiere un papel potencial del LPS en el desarrollo del CHC [62]. El LPS, un componente específico de la pared celular de las bacterias gramnegativas, desencadena la inmunidad innata mediante la interacción con TLR4. Normalmente, el LPS transportado al hígado a través del sistema portal es rápidamente eliminado por las células de Kupffer [63]. Sin embargo, en el contexto de enfermedades hepáticas crónicas, hay un aumento significativo del LPS portal y sistémico, debido a la disbiosis y al aumento de la permeabilidad intestinal [61] (Fig. 2). Los datos acumulados demostraron que el LPS derivado del intestino inducía la activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) para impulsar la fibrogénesis y la posterior transformación maligna. El LPS elevado activó NF-κB en HSC a través de la señalización TLR-4, seguido de la producción de quimiocinas inflamatorias y la expresión de moléculas de adhesión a la superficie celular [63, 64] (Fig. 2). Estas citocinas podrían mejorar la migración de macrófagos y MDSC al hígado [64, 65] (Fig. 2). Además, el LPS sensibilizó a las HSC a la activación mediadora de TGF- -de manera dependiente de TLR4/MyD88/NF-κB [64]. Se informó que las HSC activadas afectan preferentemente a las poblaciones de monocitos y cambian su expresión genética de una firma inflamatoria a una inmunosupresora, lo que apoya el desarrollo de CHC [66]. Sin embargo, el LPS también puede funcionar como un componente clave en la activación de la inmunidad tumoral. Los ratones portadores de melanoma B16 mostraron una producción disminuida de TNF por parte de las células mieloides asociadas a tumores después del tratamiento con antibióticos y, por lo tanto, respondieron mal a la inmunoterapia. La sonda oral con LPS podría restaurar en gran medida la cantidad de leucocitos intratumorales productores de TNF y la respuesta terapéutica en ratones de tipo salvaje, pero no con deficiencia de TLR4-, lo que sugiere que la activación de TLR4 mediada por LPS era necesaria para el efecto inmunológico de la microbiota [26 ]. Sin embargo, es necesario investigar más a fondo cómo los PAMP derivados de la flora intestinal afectan la producción de citocinas en otros órganos distantes.

Además del LPS, el ácido lipoteicoico (LTA), el principal componente de la pared celular de las bacterias grampositivas, también participó en la inmunosupresión en el cáncer de hígado asociado a la obesidad [67]. Loo et al. descubrieron que los ratones con cáncer de hígado asociado a la obesidad exhibían un aumento dramático en la microbiota intestinal grampositiva, acompañado de un aumento de LTA en los tejidos del tumor hepático [67, 68]. LTA indujo la expresión de ciclooxiganeso2 (COX2) para promover la producción local de PGE2 en HSC senescentes a través de la señalización TLR2-NF-κB [67] (Fig. 2). Luego, PGE2 suprimió la respuesta antitumoral a través del receptor PTGER4 en las células inmunes, lo que se manifestó como una disminución de la producción de IFN- y TNF-, reducción de CD103+ DC y aumento de CD4+ FOXP3+ Tregs [ 67] (Figura 2). En conjunto, estos hallazgos sugirieron un papel potencial de la combinación TLR-PAMP en la respuesta antitumoral mediada por la microbiota. En este sentido, los polimorfismos genéticos del PRR pueden obstaculizar las interacciones entre el microbioma y el sistema inmunológico, lo que puede explicar la diferente sensibilidad a la terapia dirigida a la microbiota en los pacientes [69]. Es de destacar que, dado que los PAMP, como el LPS y la flagelina, se expresan ampliamente en un grupo de bacterias, estos hallazgos implican que todos los comensales intestinales con los mismos PAMP poseen efectos inmunológicos similares. Es inconsistente con estudios anteriores, que indican más mecanismos para explicar la inmunomodulación inducida por la microbiota intestinal.

Metabolitos derivados de la microbiota.

Teniendo en cuenta el papel vital de la microbiota en el metabolismo, es razonable suponer que sus metabolitos están implicados en la regulación de la inmunidad tumoral. El análisis de muestras fecales de pacientes con CHC en etapa temprana mostró una disminución en las bacterias productoras de butirato, lo que indica que los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) están asociados con el desarrollo de CHC [62]. Los SCFA son productos de fermentación microbiana producidos en el colon. Se aprecia cada vez más que los SCFA, en particular el propionato y el butirato, median los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores mediante la interacción con el receptor acoplado a proteína G (GPR) [70-72]. Singh y cols. demostró que el butirato era un agonista de GPR109A [73]. La señalización de Gpr109a promovió propiedades antiinflamatorias en macrófagos y células dendríticas del colon y les permitió inducir la diferenciación de células T vírgenes en células Treg [73]. Los ratones con deficiencia de Gpr109a eran susceptibles a la colitis y a la carcinogénesis de colon inducida por inflamación [73]. Asimismo, los efectos antiinflamatorios inducidos por propionato dependían de GPR 43 [74]. Además, tanto el propionato como el butirato podrían actuar como inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) [74–76], a través de los cuales los SCFA aumentaron la acetilación de histonas en el promotor y conservaron las regiones de la secuencia no codificante (SNC) del locus Foxp3, el factor de transcripción maestro y las regiones específicas. marcador de Tregs supresores [75]. Estos hallazgos resaltaron el papel inmunosupresor de los SCFA. Sin embargo, Kespohl et al. describieron que el butirato podría ejercer efectos bidireccionales, dependiendo de su concentración y medio inmunológico [77]. De acuerdo con estudios previos, una concentración más baja de butirato facilitó la diferenciación de Tregs, mientras que una concentración alta sin TGF- podría inducir la expresión del factor de transcripción T-bet en todos los subconjuntos de células T investigadas y promover la producción de IFN-, contribuyendo a la polarización hacia Th1. células [77].

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El ácido biliar es otro metabolito que ha atraído mucha atención en los últimos años. En los seres humanos, los ácidos biliares primarios derivados del colesterol pasan al duodeno [78]. Luego se someten a un procesamiento adicional realizado por las bacterias intestinales, dando lugar a ácidos biliares secundarios [78]. Aproximadamente el 95% de los ácidos biliares se reabsorben a través de la circulación enterohepática [78]. Estudios anteriores han demostrado efectos antiinflamatorios mediados por ácidos biliares mediante la estimulación de los receptores TGR5 y el receptor farnesoide X (FXR) [79, 80]. McMahan et al. descubrieron que la activación simultánea de FXR y TGR5 daba como resultado la acumulación intrahepática de monocitos Ly6Clow, que posteriormente se diferenciaron en macrófagos antiinflamatorios [79]. Además, el agonismo de FXR y TGR5 inhibió la producción de citocinas proinflamatorias por parte de los macrófagos hepáticos, induciendo un cambio fenotípico a macrófagos tipo M2-[79]. Aunque los efectos antiinflamatorios permiten que los ácidos biliares atenúen el daño asociado a la inflamación, la inmunosupresión también puede impulsar la carcinogénesis. Otro estudio reciente demostró que el bloqueo de la biotransformación de ácidos biliares suprimía el cáncer de hígado mediante la quimioatracción de células T asesinas naturales (NKT), que son linfocitos T de tipo innato que expresan tanto TCR como receptores de tipo inmunológico innato. Reconocen antígenos lipídicos presentados por la molécula CD1d [81–83]. Ma et al. descubrieron que los ácidos biliares primarios aumentaban la expresión de CXCL16, mientras que los ácidos biliares secundarios mostraban el efecto opuesto [81]. El tratamiento con antibióticos provocó el agotamiento de las bacterias grampositivas implicadas en la conversión de ácidos biliares primarios a secundarios, aumentando así la expresión de CXCL16 [81] (Fig. 2). Como único ligando para CXCR6, la regulación positiva de CXCL16 indujo la acumulación y activación de células CXCR6+ NKT, que produjeron más IFN- y suprimieron el crecimiento del tumor hepático [81] (Fig. 2). La alimentación con ácidos biliares secundarios o la colonización con bacterias metabolizadoras de ácidos biliares anuló tanto la acumulación de células NKT como la inhibición tumoral en ratones [81]. Se confirmaron hallazgos similares en pacientes con cáncer primario de hígado [81].

Inmunomodulación en órganos linfoides secundarios.

Estudios anteriores han confirmado que la microbiota intestinal también influyó en la neoplasia fuera del tracto gastrointestinal, lo que indica el acceso de los comensales intestinales para ejercer un efecto sistémico. Estudios recientes demostraron que el ecosistema de la microbiota intestinal podría controlar no solo la homeostasis inmune intestinal sino también el tono inmunológico de los órganos linfoides secundarios a través de la translocación bacteriana, dando forma en última instancia al TME. Viaud et al. descubrió que CTX comprometía la integridad de la barrera intestinal, lo que provocaba la translocación de especies bacterianas grampositivas seleccionadas (incluidos Lactobacillus johnsonii y Enterococcus hirae) a órganos linfoides secundarios, lo cual es indispensable para la acumulación de células pTh17 impulsada por CTX (que comparten características distintivas de células Th1 y células Th17) y efectos terapéuticos [84] (Fig. 2). Un análisis más detallado mostró que la translocación de E. hirae a órganos linfoides secundarios podría ejercer un impacto adyuvante en las respuestas inmunes sistémicas y locales mediadas por CTX [2]. Sistémicamente, E. hirae facilitó la acumulación de células T CD8+ efectoras [27] (Fig. 2). Localmente, aumentó la relación CTL/Treg intratumoral [27] (Fig. 2). Curiosamente, ambos estudios destacaron la respuesta de las células Th1 de memoria contra bacterias específicas después del tratamiento con CTX. Además, Dailleré et al. descubrió que las células Th1 de memoria que reconocen E. hirae y B. intestinihominis predijeron una supervivencia libre de progresión (SSP) más prolongada en pacientes con cáncer de pulmón y ovario avanzado tratados con quimioterapia [27]. En apoyo de esta idea, otro estudio encontró que las células T CD8+ circulantes de pacientes con CHC relacionado con el VHB demostraron respuestas significativamente elevadas a bacterias como Escherichia coli, Enterococcus faecium, Bifidobacterium longum, Bacteroides fragilis y Enterococcus hirae, en comparación con controles sanos [85]. Estas respuestas reactivas a las bacterias dependían de la presencia de monocitos presentadores de antígenos y estaban restringidas al MHC de clase I [85]. Además, también observaron que las proporciones de células T CD8+ reactivas a Bifidobacterium longum y Enterococcus hiraereactivas se correlacionaban positivamente con la relación entre células T CD8+ y Treg Foxp3+, así como como el tiempo de supervivencia libre de enfermedad (SSE) de los pacientes con CHC después de la resección del tumor [85]. Estos hallazgos confirman un vínculo entre la respuesta de las células T específicas de las bacterias, una mayor inmunidad antitumoral y mejores resultados, lo que sugiere un posible mimetismo molecular entre comensales específicos y antígenos tumorales [86]. Aunque los mecanismos exactos de la inmunidad tumoral mediada por la microbiota siguen siendo en gran medida desconocidos, la evidencia existente sugiere una posible relación causa-efecto, en la que el microbioma intestinal puede tener una clara influencia en la inmunidad tumoral tanto a nivel local como sistémico. Estos hallazgos plantean la posibilidad de aprovechar el microbioma en la inmunoterapia contra el cáncer.

Microbiota intestinal e ICI

Papel del punto de control inmunológico en la inmunidad tumoral

Las proteínas de punto de control inmunológico, incluido el antígeno de linfocitos T citotóxicos-4 (CTLA-4), la muerte programada 1 (PD-1) y su ligando, el ligando de muerte programada 1 (PDL1), pueden emitir señales inhibidoras. para regular negativamente el sistema inmunológico. PD-1 se expresa principalmente en células T, B y mieloides activadas, mientras que su ligando PD-L1 se expresa ampliamente en varias células inmunes y no inmunes [87]. Tras la activación de las células T, las citocinas secretadas por los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) activados, como el IFN-, pueden inducir la expresión de PD-L1 en TME. La ligadura entre PD-1 y PD-L1 conduce a la energía, el agotamiento y la apoptosis de las células T activadas mediante la inhibición de las vías de señalización PI3K-Akt y Ras-MEK-Erk [88, 89]. Además, una acumulación de estudios demostró que el eje PD-1/PD-L1 también ejercía un efecto perjudicial sobre la actividad antitumoral de otros inmunocitos. Por ejemplo, Karyampudi et al. descubrieron que la PD-1 estaba regulada positivamente en las CD que se infiltraban en tumores y mediaba la inhibición de la producción de citoquinas dependientes de NF-κB, la presentación de antígenos y la expresión de moléculas coestimuladoras [90]. Otro estudio reciente también demostró que la expresión de PD-1 en TAM se correlacionaba negativamente con la potencia fagocítica contra las células tumorales, y el bloqueo de PD-1/PD-L1 aumentaba la fagocitosis de los macrófagos, reducía el crecimiento tumoral y prolongaba la supervivencia en ratones. [91]. CTLA-4 es otro receptor inhibidor expresado en células T activadas. Como se mencionó anteriormente, la activación de las células T requirió señales coestimuladoras junto con la señalización de TCR, entre las cuales, la interacción entre B7 en las APC y CD28 en las células T es la más conocida. Como miembro de la familia CD28, CTLA-4 comparte el mismo ligando con CD28 pero tiene una mayor afinidad con el ligando. En consecuencia, CTLA-4 se une competitivamente con B7 y conduce a la disfunción de las células T. Además, durante la endocitosis del receptor, el ligando puede internalizarse junto con CTLA-4 y degradarse dentro de las células que expresan CTLA-4-, lo que lleva a una falta de ligando coestimulador para CD28 y, por lo tanto, a un umbral elevado para las células T. activación [92]. Además, CTLA-4 también se expresa constitutivamente en Tregs y desempeña un papel fundamental en la inmunosupresión mediada por Tregs [93].

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Apuntando al microbioma en ICI

Los puntos de control son esenciales para prevenir la sobreestimulación de las respuestas inmunitarias y mantener la tolerancia inmunitaria a los autoantígenos. Sin embargo, en el contexto de los tumores, se asocian con una inmunidad antitumoral comprometida y malos resultados clínicos. Los ICI, como el anticuerpo CTLA-4 y el anticuerpo anti-PD-1/PD-L1, pueden bloquear específicamente estos puntos de control inmunológico y potenciar la inmunidad antitumoral y, por lo tanto, se consideran un gran avance en la inmunoterapia contra el cáncer. Su eficacia ha sido reconocida en muchas neoplasias malignas como el melanoma, el NSCLC y el carcinoma de células renales (CCR). Sin embargo, no todos los pacientes responden bien al tratamiento. Los biomarcadores potenciales para la predicción terapéutica incluyen la expresión de PD-L1, la carga de mutaciones tumorales, la inestabilidad de microsatélites y los linfocitos infiltrantes de tumores, pero ninguno de los cuales puede explicar completamente la diferencia en la respuesta terapéutica. Datos recientes indicaron un potencial de la microbiota intestinal para mejorar la respuesta clínica a los ICI [31–33, 36, 94]. Ya en 2015, Vetizou et al. descubrieron que los ratones libres de gérmenes mostraban efectos antitumorales alterados por el bloqueo de CTLA-4, mientras que los ratones libres de gérmenes recolonizados con especies bacterianas como Bacteroides fragilis podían recuperar la respuesta terapéutica [31]. Sivan et al. También mostraron que ratones con diferentes microbios comensales mostraban diferencias en la tasa de crecimiento del melanoma y la respuesta al bloqueo de PD-L1, que podrían eliminarse mediante cohousing y FMT fecal [32]. Análisis adicionales identificaron a Bifidobacterium como un regulador positivo de la respuesta terapéutica [32]. Estos modelos preclínicos sugirieron que se necesitaba microbiota intestinal para la eficacia de los ICI. Gopalakrishnan et al. confirmó la hipótesis en pacientes con cáncer [33]. En el contexto del tratamiento anti-PD-1, descubrieron diferencias significativas en la diversidad y composición del microbioma intestinal entre los que respondieron y los que no respondieron [33]. Un microbioma intestinal favorable, caracterizado por una mayor diversidad y una abundancia relativa de Ruminococcaceae, se asocia con un mejor resultado clínico después de la terapia anti-PD-1 [33]. Se descubrió un resultado similar en pacientes chinos [29]. Posteriormente, se encontró que más comensales se correlacionaban con el beneficio clínico de los ICI (Tabla 1), como Akkermansia muciniphila [94], Bacteroides thetaiotamicron [95], el género Faecalibacterium y otros Firmicutes [41]. Ratones recolonizados libres de gérmenes con muestras fecales de los respondedores o microbiota dominante en los respondedores podrían mejorar los efectos antitumorales de los ICI [36, 94]. Es de destacar que también hay bacterias específicas cuya abundancia se correlacionó con la insensibilidad a la inmunoterapia (Tabla 1). Zheng et al. informaron la variación dinámica del microbioma intestinal durante la inmunoterapia anti-PD-1 en pacientes con CHC [97]. En los que no respondieron, las proteobacterias aumentaron notablemente y se volvieron predominantes en la semana 12 [97]. Chaput et al. encontraron que altas proporciones de Bacteroides estaban presentes al inicio del estudio en pacientes con escaso beneficio clínico de ICI [41], lo que contradecía datos previos que mostraban la sinergia de las especies de Bacteroides en ICI [31, 95]. La baja concordancia entre los estudios relacionados con la microbiota puede atribuirse a las técnicas utilizadas para el análisis del microbioma, lo que destaca la importancia de estandarizar las técnicas para el análisis del microbioma [95]. Se cree que la secuenciación metagenómica de escopeta (MSS) es superior a la secuenciación de ARN 16S más comúnmente utilizada porque no solo puede evitar el sesgo de la PCR derivado de la elección de los cebadores y la región variable del ARNr 16S, sino que también arroja luz sobre las vías funcionales [95, 102]. ]. Más importante aún, MSS es mejor desde el punto de vista de una mayor resolución, ya que las bacterias que pertenecen al mismo género pueden exhibir diferentes efectos sobre la inmunidad tumoral y la inmunoterapia [103]. Además, las variables del huésped pueden marcar una diferencia en el microbioma intestinal, pero la mayoría de los estudios centrados en la microbiota no tuvieron en cuenta estos factores de confusión. Un estudio reciente demostró que las variables del huésped, como la frecuencia de la ingesta de alcohol y la calidad de las deposiciones, podrían ejercer una gran influencia en la composición microbiana [104]. Por lo tanto, al investigar la asociación entre cáncer/respuesta terapéutica y microbiota intestinal, seleccionar grupos de comparación sin ajustar estos factores del huésped puede obtener una correlación falsa. Emparejar casos y controles para variables de confusión puede reducir las diferencias en la microbiota y aumentar la solidez y la reproducibilidad en la identificación de taxones bacterianos que están verdaderamente asociados con enfermedades humanas [104].

Dado que la microbiota intestinal está asociada con respuestas terapéuticas, cualquier medicamento que pueda alterar la microbiota intestinal puede afectar la eficacia de los ICI. Routy et al. investigó a pacientes con cáncer sobre el uso de antibióticos dentro de los 2 meses anteriores o 1 mes después del primer tratamiento con PD-1/inhibidor de PD-L1 [94]. Descubrieron que los antibióticos comprometían el beneficio clínico, lo que se manifestaba en una SSP y una supervivencia general (SG) más cortas [94]. Sin embargo, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) no afectaron la eficacia del tratamiento, lo que puede atribuirse al hecho de que los IBP no alteraron la diversidad de comensales intestinales [35]. Curiosamente, la microbiota intestinal también se correlacionó con la aparición de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (iraE) inducidos por los ICI. El tratamiento previo con vancomicina indujo un inicio mucho más temprano y una colitis inducida por anti-CTLA-4-más grave en ratones, mientras que la administración de Bifidobacterium podría mejorar la colitis sin afectar la respuesta anticancerígena [105]. Asimismo, otro estudio identificó a B. breve y L. rhamnosum como las dos especies funcionales responsables de aliviar los irAE intestinales [106]. Un desafío para la inmunoterapia dirigida a la microbiota es cómo equilibrar la eficacia y los irAE, ya que la reactivación inmune mediada por ICI no se limita a la TME. La secuenciación del ARNr 16S mostró que Firmicutes era dominante en la microbiota basal de pacientes propensos a desarrollar colitis inducida por ICI, mientras que el filo Bacteroidetes se asociaba con resistencia a la colitis [41]. Estos resultados fueron consistentes con datos previos que muestran que la presencia de irAE predice un mejor resultado clínico en el contexto de ICI [107-110]. Sin embargo, 11 cepas bacterianas aisladas de heces de donantes sanos podrían mejorar simultáneamente la sensibilidad a ICI y atenuar sus efectos secundarios colitogénicos en ratones receptores con adenocarcinoma [111]. Se esperan más pruebas antes de que podamos manipular adecuadamente la microbiota intestinal para mejorar la eficacia y aliviar los IRAE.

Tabla 1 Asociación entre perfiles taxonómicos/metabolómicos microbianos y respuesta terapéutica a ICI

Tabla 1 Asociación entre perfiles taxonómicos/metabolómicos microbianos y respuesta terapéutica a ICI (Continuación)

Aunque hay enormes datos que indican que la administración de antibióticos afecta negativamente los resultados de las ICI (Tabla 2), los posibles sesgos dificultan la inclusión de antibióticos en la práctica de la inmunoterapia contra el cáncer. En primer lugar, estos estudios suelen ser análisis retrospectivos sin intervención. No se pueden unificar la clase, dosis y duración de los antibióticos que pueden marcar una gran diferencia en la composición del microbioma. Además, los pacientes tratados con antibióticos pueden recuperar su composición de microbioma original antes del primer tratamiento con ICI. Por tanto, es fundamental analizar la composición de la microbiota después del uso de antibióticos y antes de los tratamientos. En segundo lugar, los antibióticos están indicados para la infección, lo que significa que el estado inflamatorio inicial in vivo del grupo de antibióticos difiere del grupo de control. Es posible que la infección, especialmente la infección grave, perjudique la eficacia de las ICI y el pronóstico. En tercer lugar, las funciones de los antibióticos no se limitan a alterar a los comensales. Cada vez se reconoce más que los antibióticos desempeñan un papel complejo en el desarrollo y el tratamiento del cáncer. Por un lado, algunos antibióticos se utilizan como fármacos anticancerígenos mediante mecanismos independientes del microbioma. Estos antibióticos son principalmente péptidos y antraquinonas, con propiedades antiproliferativas, proapoptóticas y anti-EMT [134]. Por otro lado, la administración excesiva de antibióticos también puede provocar cáncer a través de inflamación crónica inducida por disbiosis intestinal, cambios en el metabolismo normal del tejido o genotoxicidad directa [134, 135]. Por lo tanto, el beneficio clínico reducido de los ICI no puede atribuirse simplemente al agotamiento de la microbiota intestinal. Por último, el tamaño de la muestra del grupo de antibióticos es relativamente pequeño, lo que puede reducir la credibilidad de las conclusiones.

Tabla 2 Estudios recientes que investigan la asociación entre el uso de antibióticos y la eficacia de ICI en pacientes con cáncer

Tabla 2 Estudios recientes que investigan la asociación entre el uso de antibióticos y la eficacia de ICI en pacientes con cáncer (Continuación)

Tabla 2 Estudios recientes que investigan la asociación entre el uso de antibióticos y la eficacia de ICI en pacientes con cáncer (Continuación)

Además de los antibióticos, otras estrategias para modular el microbioma intestinal también son prometedoras en la inmunoterapia contra el cáncer. Un estudio reciente de un solo grupo evaluó la seguridad y eficacia del FMT derivado del respondedor combinado con anti-PD-1 en el melanoma resistente a anti-PD-1-[136]. Esta combinación fue bien tolerada y revirtió la insensibilidad al bloqueo de la EP-1 en 6 de 15 pacientes [136]. De manera similar, otro ensayo clínico de fase I observó respuestas clínicas en 3 de 10 pacientes con melanoma refractario anti-PD-1 después del FMT [137]. Ambos estudios demostraron que el FMT puede cambiar el microbioma intestinal, lo que reprogramó el TME para superar la resistencia a la ICI. El valor terapéutico de la modulación de la microbiota en la inmunoterapia contra el cáncer aún debe demostrarse en ensayos clínicos mejor diseñados que incluyan muestras de mayor tamaño (Tabla 3).

Conclusión y perspectivas

La evidencia acumulada demostró que la microbiota comensal puede influir en la inmunidad antitumoral a través de varios mecanismos. Sin embargo, a la inmunoterapia dirigida a la microbiota intestinal todavía le queda un largo camino por recorrer. En primer lugar, la relación entre el microbioma intestinal y el cáncer es multifacética y probablemente bidireccional. Es importante aclarar qué género o incluso especie se puede utilizar para promover la respuesta antitumoral en humanos. En segundo lugar, dado que la mayoría de los estudios se realizaron en ratones o in vitro, se necesitan más estudios clínicos antes de extender la conclusión de los ratones a los humanos. En la práctica clínica, la situación es más complicada, ya que diferentes tipos de tumores y estadificaciones, tratamientos previos y diversos factores del huésped pueden alterar la composición de la microbiota intestinal. En tercer lugar, los fenotipos y funciones de los inmunocitos en TME eran heterogéneos. Además, la TME tiende a inducir un fenotipo anérgico o inmunosupresor, lo que conduce a resistencia terapéutica. Por lo tanto, el aumento de los inmunocitos que se infiltran en el tumor es necesario, pero no suficiente, para desencadenar una respuesta inmune antitumoral eficaz. Es igualmente importante inducir su polarización hacia el fenotipo deseado. Los ICI, en combinación con otras terapias destinadas a revertir el TME supresor, probablemente marquen la diferencia. Finalmente, algunos datos mostraron que la microbiota solo podía desempeñar un papel adyuvante en presencia de otras terapias contra el cáncer [27, 84], mientras que algunos estudios encontraron que los comensales intestinales podían afectar el crecimiento del tumor de forma independiente [33, 138]. Aún no se ha determinado si algunas especies consideradas "inútiles" en estudios anteriores pueden desempeñar un papel cuando se combinan con otras terapias convencionales. En conjunto, la evidencia existente es sólo la "punta del iceberg" de una red difícil de alcanzar entre el microbioma y la vigilancia de tumores. A pesar de los datos emergentes que confirman el potencial de la manipulación de la microbiota para mejorar los resultados clínicos, se necesita una comprensión más clara de los mecanismos subyacentes a esta interacción antes de que la microbiota intestinal pueda introducirse en la práctica clínica como régimen adyuvante, lo que también supone un desafío en el trabajo actual y futuro.

Tabla 3 Ensayos clínicos en curso que investigan la asociación entre las intervenciones del microbioma intestinal y la inmunoterapia

Tabla 3 Ensayos clínicos en curso que investigan la asociación entre las intervenciones del microbioma intestinal y la inmunoterapia (continuación)

Referencias

1. Demaria O, Cornen S, Daeron M, Morel Y, Medzhitov R, Vivier E. Aprovechamiento de la inmunidad innata en la terapia del cáncer. Naturaleza. 2019;574(7776):45–56.

2. Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, et al. ¿Inmunidad innata o adaptativa? El ejemplo de las células asesinas naturales. Ciencia. 2011;331(6013):44–9.

3. Chen DS, Mellman I. La oncología se encuentra con la inmunología: el ciclo cáncer-inmunidad. Inmunidad. 2013;39(1):1–10.

4. Nishida A, Inoue R, Inatomi O, Bamba S, Naito Y, Andoh A. La microbiota intestinal en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal. Clin J Gastroenterol. 2018;11(1):1–10.

5. Cammarota G, Ianiro G, Gasbarrini A. Trasplante de microbiota fecal para el tratamiento de la infección por Clostridium difficile: una revisión sistemática. J Clin Gastroenterol. 2014;48(8):693–702.

6. Ding X, Li Q, Li P, Zhang T, Cui B, Ji G, et al. Seguridad y eficacia a largo plazo del trasplante de microbiota fecal en la colitis ulcerosa activa. Seguridad de los medicamentos. 2019; 42(7):869–80.

7. Abed J, Emgard JEM, Zamir G, Faroja M, Almogy G, Grenov A, et al. Fap2 media el enriquecimiento del adenocarcinoma colorrectal de Fusobacterium nucleatum mediante la unión a Gal-GalNAc expresada en tumores. Microbio huésped celular. 2016;20(2): 215–25.

8. Ahn J, Sinha R, Pei Z, Dominianni C, Wu J, Shi J, et al. Microbioma intestinal humano y riesgo de cáncer colorrectal. JNCI-J Natl Cancer I. 2013;105(24): 1907–11.

9. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA, et al. Fusobacterium nucleatum en tejido de carcinoma colorrectal y pronóstico del paciente. Intestino. 2016;65(12):1973–80.

10. Castellarin M, Warren RL, Freeman JD, Dreolini L, Krzywinski M, Strauss J, et al. La infección por Fusobacterium nucleatum es frecuente en el carcinoma colorrectal humano. Genoma Res. 2012;22(2):299–306.

11. Ponziani FR, Bhoori S, Castelli C, Putignani L, Rivoltini L, Del Chierico F, et al. El carcinoma hepatocelular se asocia con el perfil de la microbiota intestinal y la inflamación en la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Hepatología. 2019;69(1):107–20.

12. Kawahara T, Takahashi T, Oishi K, Tanaka H, ​​Masuda M, Takahashi S, et al. La administración oral consecutiva de Bifidobacterium longum MM-2 mejora el sistema de defensa contra la infección por el virus de la influenza al mejorar la actividad de las células asesinas naturales en un modelo murino. Microbiol Inmunol. 2015;59(1):1–12.

13. DeNardo DG, Ruffell B. Macrófagos como reguladores de la inmunidad tumoral y la inmunoterapia. Nat Rev Inmunol. 2019;19(6):369–82.

14. Noy ​​R, Pollard JW. Macrófagos asociados a tumores: de los mecanismos a la terapia (vol 41, pg 49, 2014). Inmunidad. 2014;41(5):866.

15. Qian B, Pollard JW. La diversidad de macrófagos mejora la progresión tumoral y la metástasis. Celúla. 2010;141(1):39–51.

16. Li Q, Ma L, Shen S, Guo Y, Cao Q, Cai X, et al. La IL-25 inducida por disbacteriosis intestinal promueve el desarrollo de CHC mediante la activación alternativa de macrófagos en el microambiente tumoral. J Exp Clin Canc Res. 2019; 38(303).

17. Li R, Zhou R, Wang H, Li W, Pan M, Yao X, et al. La secreción de catepsina K estimulada por la microbiota intestinal media la polarización de macrófagos M2 dependiente de TLR4-y promueve la metástasis tumoral en el cáncer colorrectal. La muerte celular difiere. 2019;26(11):2447–63.

18. Deng H, Li Z, Tan Y, Guo Z, Liu Y, Wang Y, et al. Una nueva cepa de Bacteroides fragilis mejora la fagocitosis y polariza los macrófagos M1. Representante de ciencia ficción del Reino Unido. 2016;6(29401).

19. Groth C, Hu X, Weber R, Fleming V, Altevogt P, Utikal J, et al. Inmunosupresión mediada por células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) durante la progresión tumoral. Brit J Cáncer. 2019;120(1):16–25.

20. Meyer C, Sevko A, Ramacher M, Bazhin AV, Falk CS, Osen W, et al. La inflamación crónica promueve la activación de células supresoras derivadas de mieloides que bloquean la inmunidad antitumoral en un modelo de melanoma de ratón transgénico. P Natl Acad Sci Estados Unidos. 2011;108(41):17111–6.

21. Orberg ET, Fan H, Tam AJ, Dejea CM, Shields CED, Wu S, et al. La firma inmune mieloide de la tumorigénesis de colon murino inducida por Bacteroides fragilis enterotoxigénico. Inmunol de las mucosas. 2017;10(2):421–33.

22. Malmberg K, Carlsten M, Bjorklund A, Sohlberg E, Bryceson YT, Ljunggren H. Inmunovigilancia del cáncer humano mediada por células asesinas naturales. Semin Inmunol. 2017;31(SI):20–9.

23. Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Dirigirse a las células asesinas naturales en la inmunoterapia contra el cáncer. Nat Inmunol. 2016;17(9):1025–36.

24. Wu Y, Ding Y, Tanaka Y, Shen L, Wei C, Minato N, et al. Células T gamma delta y su potencial para la inmunoterapia. Int J Biol Sci. 2014;10(2):119–48.

25. Zhou Q, Wu F, Pang L, Zhang T, Chen Z. Papel de las células T gamma delta en las enfermedades hepáticas y su relación con la microbiota intestinal. Mundo J Gastroenterol. 2020;26(20):2559–69.

26. Iida N, Dzutsev A, Stewart CA, Smith L, Bouladoux N, Weingarten RA, et al. Las bacterias comensales controlan la respuesta del cáncer a la terapia modulando el microambiente del tumor. Ciencia. 2013;342(6161):967–70.

27. Daillere R, Vetizou M, Waldschmitt N, Yamazaki T, Isnard C, Poirier-Colame V, et al. Enterococcus hirae y Barnesiella intestinihominis facilitan los efectos inmunomoduladores terapéuticos inducidos por la ciclofosfamida. Inmunidad. 2016;45(4):931–43.

28. Gur C, Ibrahim Y, Isaacson B, Yamin R, Abed J, Gamliel M, et al. La unión de la proteína Fap2 de fusobacterium nucleatum al receptor inhibidor humano TIGIT protege los tumores del ataque de las células inmunitarias. Inmunidad. 2015;42(2):344–55.

29. Jin Y, Dong H, Xia L, Yang Y, Zhu Y, Shen Y, et al. La diversidad del microbioma intestinal se asocia con respuestas favorables a la inmunoterapia contra la muerte programada 1 en pacientes chinos con NSCLC. J. Thorac Oncol. 2019;14(8):1378–89.

30. D'Alessandro G, Antonangeli F, Marrocco F, Porzia A, Lauro C, Santoni A, et al. Las alteraciones de la microbiota intestinal afectan el crecimiento de los gliomas y las células inmunes innatas involucradas en la inmunovigilancia de tumores en ratones. Eur J Immunol. 2020;50(5):705–11.

31. Fu C, Jiang A. Células dendríticas e inmunidad de células T CD8 en el microambiente tumoral. Inmunol frontal. 2018;9(3059).

32. Vetizou M, Pitt JM, Daillere R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. La inmunoterapia anticancerígena mediante el bloqueo de CTLA-4 se basa en la microbiota intestinal. Ciencia. 2015;350(6264):1079–84.

33. Sivan A, Corrales L, Hubert N, Williams JB, Aquino-Michaels K, Earley ZM, et al. Comensal Bifidobacterium promueve la inmunidad antitumoral y facilita la eficacia anti-PD-L1. Ciencia. 2015;350(6264):1084–9.

34. Janco JMT, Lamichhane P, Karyampudi L, Knutson KL. Células dendríticas infiltrantes de tumores en la patogénesis del cáncer. J Inmunol. 2015;194(7):2985–91.

35. Tanoue T, Morita S, Plichta DR, Skelly AN, Suda W, Sugiura Y, et al. Un consorcio comensal definido provoca células T CD8 e inmunidad anticancerígena. Naturaleza. 2019;565(7741):600–5.

36. Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre M, et al. El microbioma comensal se asocia con la eficacia anti-PD-1 en pacientes con melanoma metastásico. Ciencia. 2018;359(6371):104–8.

37. Jenkins SV, Robeson MSI, Griffin RJ, Quick CM, Siegel ER, Cannon MJ, et al. La disbiosis del tracto gastrointestinal mejora la progresión del tumor distal mediante la supresión del tráfico de leucocitos. Res. Cáncer. 2019;79(23):5999–6009.

38. Tanaka A, Sakaguchi S. Células T reguladoras en inmunoterapia contra el cáncer. Resolución celular. 2017;27(1):109–18.

39. Li F, Sun Y, Huang J, Xu W, Liu J, Yuan Z. Las células T CD4/CD8+, los subconjuntos de DC, Foxp3 y la expresión de IDO son indicadores predictivos del pronóstico del cáncer gástrico. Cancer Med-US. 2019;8(17):7330–44.

40. Shang B, Liu Y, Jiang S, Liu Y. Valor pronóstico de las células T reguladoras FoxP3(+) infiltrantes de tumores en cánceres: una revisión sistemática y un metanálisis. República de ciencia del Reino Unido. 2015;5(15179).

41. Chaput N, Lepage P, Coutzac C, Soularue E, Le Roux K, Monot C, et al. La microbiota intestinal inicial predice la respuesta clínica y la colitis en pacientes con melanoma metastásico tratados con ipilimumab. Ann Oncol. 2017;28(6):1368–79.

42. Shalapour S, Font-Burgada J, Di Caro G, Zhong Z, Sánchez-López E, Dhar D, et al. Las células plasmáticas inmunosupresoras impiden la quimioterapia inmunogénica dependiente de células T. Naturaleza. 2015;521(7550):94–235.

43. Tadmor T, Zhang Y, Cho H, Podack ER, Rosenblatt JD. La ausencia de linfocitos B reduce el número y la función de las células T reguladoras y mejora la respuesta antitumoral en un modelo de tumor murino. Cáncer Immunol Immun. 2011;60(5):609–19.

44. Kim M, Kim CH. Regulación de la inmunidad humoral por productos microbianos intestinales. Microbios intestinales. 2017;8(4):392–9.

45. Honda K, Littman DR. La microbiota en la homeostasis inmune adaptativa y la enfermedad. Naturaleza. 2016;535(7610):75–84.

46. ​​Kawamoto S, Tran TH, Maruya M, Suzuki K, Doi Y, Tsutsui Y, et al. El receptor inhibidor PD-1 regula la selección de IgA y la composición bacteriana en el intestino. Ciencia. 2012;336(6080):485–9.

47. Suzuki K, Meek B, Doi Y, Muramatsu M, Chiba T, Honjo T, et al. Expansión aberrante de bacterias filamentosas segmentadas en intestino con deficiencia de IgA. P Natl Acad Sci Estados Unidos. 2004;101(7):1981–6.

48. Mishima Y, Oka A, Liu B, Herzog JW, Eun CS, Fan T, et al. La microbiota mantiene la homeostasis del colon activando la señalización TLR2/MyD88/PI3K en las células B reguladoras productoras de IL-10-. J Clin invertir. 2019;129(9):3702–16.

49. Ramakrishna C, Kujawski M, Chug H, Li L, Mazmanian SK, Cantin EM. El polisacárido A de Bacteroides fragilis induce células B y T secretoras de IL-10 que previenen la encefalitis viral. Comuna Nacional. 2019;10(2153).

50. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T, Wing K, Niwa A, et al. Delineación funcional y dinámica de diferenciación de células T CD4(+) humanas que expresan el factor de transcripción FoxP3. Inmunidad. 2009;30(6):899–911.

51. Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, et al. Dos subpoblaciones de células T FOXP3(+)CD4(+) controlan claramente el pronóstico de los cánceres colorrectales. Nat Med. 2016;22(6):679.

52. Fleming C, Morrissey S, Cai Y, Yan J. Células T gamma delta: reguladores inesperados del desarrollo y la progresión del cáncer. Tendencias Cáncer. 2017; 3(8):561–70.

53. Lo Presti E, Toia F, Oieni S, Buccheri S, Turdo A, Mangiapane LR, et al. Los tumores de células escamosas reclutan células T gamma delta que producen IL17 o IFN gamma según el estadio del tumor. Cáncer Immunol Res. 2017; 5(5):397–407.

54. Cheng M, Qian L, Shen G, Bian G, Xu T, Xu W, et al. La microbiota modula la vigilancia inmune tumoral en el pulmón a través de un mecanismo inmune dependiente de células gamma delta T17. Res. Cáncer. 2014;74(15):4030–41.

55. Schwabe RF, Greten TF. Microbioma intestinal en CHC: mecanismos, diagnóstico y terapia. J Hepatol. 2020;72(2SI):230–8.

56. Wolf MJ, Adili A, Piotrowitz K, Abdullah Z, Boege Y, Stemmer K, et al. La activación metabólica de las células T CD8(+) intrahepáticas y las células NKT causa esteatohepatitis no alcohólica y cáncer de hígado a través de la comunicación cruzada con los hepatocitos. Célula cancerosa. 2014;26(4):549–64.

57. Li J, Sung CYJ, Lee N, Ni Y, Pihlajamaki J, Panagiotou G, et al. La microbiota intestinal modulada por probióticos suprime el crecimiento del carcinoma hepatocelular en ratones. P Natl Acad Sci Estados Unidos. 2016;113(9):E1306–15.

58. Verma R, Lee C, Jeun E, Yi J, Kim KS, Ghosh A, et al. Los polisacáridos de la superficie celular de Bifidobacterium bifidum inducen la generación de células T reguladoras Foxp3(+). Ciencia inmunol. 2018;3(aat697528).

59. Kostic AD, Chun E, Robertson L, Glickman JN, Gallini CA, Michaud M, et al. Fusobacterium nucleatum potencia la tumorigénesis intestinal y modula el microambiente inmune al tumor. Microbio huésped celular. 2013;14(2):207–15.

60. Rutkowski MR, Stephen TL, Svoronos N, Allegrezza MJ, Tesone AJ, Perales Puchalt A, et al. La señalización dependiente 5-de TLR impulsada por microbios gobierna la progresión maligna distal a través de la inflamación que promueve los tumores. Célula cancerosa. 2015;27(1):27–40.

61. Yu L, Schwabe RF. El microbioma intestinal y el cáncer de hígado: mecanismos y traducción clínica. Nat Rev Gastro Hepat. 2017;14(9):527–39.

62. Ren Z, Li A, Jiang J, Zhou L, Yu Z, Lu H, et al. Análisis del microbioma intestinal como herramienta para biomarcadores no invasivos específicos para el carcinoma hepatocelular temprano. Intestino. 2019;68(6):1014–23.

63. Paik YH, Schwabe RF, Bataller R, Russo MP, Jobin C, Brenner DA. El receptor tipo peaje 4 media la señalización inflamatoria mediante lipopolisacárido bacteriano en células estrelladas hepáticas humanas. Hepatología. 2003;37(5):1043–55.

64. Seki E, De Minicis S, Oesterreicher CH, Kluwe J, Osawa Y, Brenner DA, et al. TLR4 mejora la señalización de TGF-beta y la fibrosis hepática. Nat Med. 2007; 13(11):1324–32.

65. Alfaro C, Teijeira A, Oñate C, Pérez G, Sanmamed MF, Pilar Andueza M, et al. La interleucina -8 producida por tumores atrae células supresoras derivadas de mieloides humanos y provoca la extrusión de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Clin Cancer Res. 2016;22(15):3924–36.

66. Ji J, Eggert T, Budhu A, Forgues M, Takai A, Dang H, et al. La interacción de las células estrelladas hepáticas y los monocitos contribuye al mal pronóstico en el carcinoma hepatocelular. Hepatología. 2015;62(2):481–95.

67. Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, et al. La microbiota intestinal promueve el cáncer de hígado asociado a la obesidad a través de la supresión de la inmunidad antitumoral mediada por PGE(2). Descubrimiento del cáncer. 2017;7(5):522–38.

68. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, et al. El metabolito microbiano intestinal inducido por la obesidad promueve el cáncer de hígado a través del secretoma de senescencia. Naturaleza. 2013;499(7456):97–101.

69. Rutkowski MR, Conejo-García JR. El tamaño no importa: los microorganismos comensales forjan una inflamación que promueve los tumores y una inmunidad antitumoral. Oncociencia. 2015;2(3):239–46.

70. Zhou L, Zhang M, Wang Y, Dorfman RG, Liu H, Yu T, et al. Faecalibacterium prausnitzii produce butirato para mantener el equilibrio Th17/Treg y mejorar la colitis colorrectal mediante la inhibición de la histona desacetilasa 1. Inflamm Bowel Dis. 2018;24(9):1926–40.

71. Ji J, Shu D, Zheng M, Wang J, Luo C, Wang Y, et al. El butirato, metabolito microbiano, facilita la polarización y la función de los macrófagos M2. Representante de ciencia ficción del Reino Unido. 2016;(6, 24838).

72. Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, et al. El butirato derivado de la microbiota limita la respuesta autoinmune al promover la diferenciación de las células T reguladoras foliculares. Biomedicina. 2020; 58(102913).

73. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. La activación de Gpr109a, el receptor de niacina y el metabolito comensal butirato, suprime la inflamación del colon y la carcinogénesis. Inmunidad. 2014;40(1): 128–39.

74. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-Y M, et al. Los metabolitos microbianos, los ácidos grasos de cadena corta, regulan la homeostasis de las células T-reg del colon. Ciencia. 2013;341(6145):569–73.

75. Furusawa Y, Obata Y, Fukuda S, Endo TA, Nakato G, Takahashi D, et al. El butirato derivado de microbios comensales induce la diferenciación de las células T reguladoras del colon. Naturaleza. 2013;504(7480):446–50.

76. Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, DeRoos P, et al. Los metabolitos producidos por bacterias comensales promueven la generación de células T reguladoras periféricas. Naturaleza. 2013;504(7480):451–5.

77. Kespohl M, Vachharajani N, Luu M, Harb H, Pautz S, Wolff S, et al. El metabolito microbiano butirato induce la expresión de factores asociados a Th1-en células T CD4(+). Inmunol frontal. 2017;8(1036).

78. Wahlstrom A, Sayin SI, Marschall H, Backhed F. Diafonía intestinal entre los ácidos biliares y la microbiota y su impacto en el metabolismo del huésped. Metabolismo celular. 2016;24(1):41–50.

79. McMahan RH, Wang XX, Cheng LL, Krisko T, Smith M, El Kasmi K, et al. La activación del receptor de ácidos biliares modula la actividad de los monocitos hepáticos y mejora la enfermedad del hígado graso no alcohólico. J Biol Chem. 2013;288(17):11761–70.

80. Calmus Y, Poupon R. Configuración de la función de los macrófagos y la inmunidad innata mediante ácidos biliares: mecanismos e implicaciones en las enfermedades hepáticas colestásicas. Gas Clin Res Hepatol. 2014;38(5):550–6.

81. Ma C, Han M, Heinrich B, Fu Q, Zhang Q, Sandhu M, et al. El metabolismo de los ácidos biliares mediado por el microbioma intestinal regula el cáncer de hígado a través de las células NKT. Ciencia. 2018;360(eaan59316391).

82. Nair S, Dhodapkar MV. Células T asesinas naturales en inmunoterapia contra el cáncer. Inmunol frontal. 2017;8(1178).

83. Cohen NR, Brennan PJ, Shay T, Watts GF, Brigl M, Kang J, et al. Programas transcripcionales distintos y compartidos subyacen a la naturaleza híbrida de las células iNKT. Nat Inmunol. 2013;14(1):90–9.

84. Viaud S, Saccheri F, Mignot G, Yamazaki T, Daillere R, Hannani D, et al. La microbiota intestinal modula los efectos inmunológicos anticancerígenos de la ciclofosfamida. Ciencia. 2013;342(6161):971–6.

85. Rong Y, Dong Z, Hong Z, Jin Y, Zhang W, Zhang B, et al. La reactividad hacia Bifidobacterium longum y Enterococcus hirae demuestra una sólida respuesta de las células T CD8(+) y un mejor pronóstico en el carcinoma hepatocelular relacionado con el VHB. Res. celda exp. 2017;358(2):352–9.

86. Zitvogel L, Ayyoub M, Routy B, Kroemer G. Microbioma e inmunovigilancia anticancerígena. Celúla. 2016;165(2):276–87. 87. Schildberg FA, Klein SR, Freeman GJ, Sharpe AH. Vías coinhibitorias en la familia de receptores de ligando B7-CD28. Inmunidad. 2016;44(5):955–72.