Trasplante de células hematopoyéticas en pacientes con trastornos primarios de la regulación inmunitaria (PIRD): una encuesta del Consorcio de tratamiento de la inmunodeficiencia primaria (PIDTC)

Los trastornos de la regulación inmunitaria primaria (PIRD, por sus siglas en inglés) son un grupo en expansión de enfermedades causadas por defectos genéticos en varias vías inmunitarias diferentes, como la función de las células T reguladoras. Los pacientes con PIRD desarrollan manifestaciones clínicas asociadas con respuestas inmunes disminuidas y exageradas. El manejo de estos pacientes es complicado; a menudo, las terapias inmunosupresoras son insuficientes y los pacientes pueden requerir un trasplante de células hematopoyéticas (HCT) para el tratamiento. El análisis de los datos de HCT en pacientes con PIRD se ha centrado previamente en un único defecto genético.

Este estudio encuestó a pacientes trasplantados con un cuadro clínico fenotípico compatible con PIRD tratados en 33 centros del Consorcio de Tratamiento de la Inmunodeficiencia Primaria y centros europeos. Nuestros datos mostraron que los pacientes con PIRD a menudo tenían características inmunodeficientes y autoinmunes que afectaban a múltiples sistemas de órganos. El trasplante resultó en la resolución de las manifestaciones de la enfermedad en más de la mitad de los pacientes con una supervivencia general de 5-años del 67 por ciento. Este estudio, el primero en abarcar trastornos en todo el espectro de PIRD, destaca la necesidad de más investigación en el manejo de PIRD.

Palabras clave: inmunodeficiencias primarias, autoinmunidad, desregulación inmunológica, trasplante de células hematopoyéticas, genética.

El trastorno primario de la regulación inmunitaria se refiere al trastorno del sistema inmunitario causado por defectos genéticos congénitos, que conduce a la incapacidad del cuerpo para responder normalmente a los ataques de patógenos externos y autoantígenos, lo que da como resultado diversas enfermedades autoinmunes. Estas enfermedades a menudo involucran múltiples sistemas y órganos, como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la neumoconiosis. La inmunidad se refiere a la capacidad del cuerpo para responder a patógenos u otras sustancias extrañas. Los trastornos inmunorreguladores primarios afectan la inmunidad del cuerpo, haciéndolo débil y vulnerable.

Debido a que los defectos genéticos congénitos no pueden curarse o curarse, los pacientes con trastornos inmunorreguladores primarios generalmente requieren un seguimiento y tratamiento estrechos y a largo plazo para mantener su función inmunológica y calidad de vida tanto como sea posible. En conclusión, existe una estrecha relación entre los trastornos inmunorreguladores primarios y la inmunidad. Comprender esta relación podría conducir a un mejor diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, así como a avances en la inmunología humana. Por lo tanto, debemos prestar atención a mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar la inmunidad muy bien. La ceniza de carne contiene una variedad de ingredientes biológicamente activos, como polisacáridos, dos hongos, Huang Li, etc. Estos ingredientes pueden estimular el sistema inmunológico de varios tipos de células y aumentar su actividad inmunológica.

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INTRODUCCIÓN

La clasificación tradicional de los trastornos por inmunodeficiencia primaria Q15 (PIDD, por sus siglas en inglés) ha consistido en gran medida en pacientes que presentan infecciones recurrentes, graves o inusuales debido a defectos en los mecanismos efectores inmunitarios.

Sin embargo, una proporción creciente de los 344 defectos genéticos ahora asociados con trastornos primarios del sistema inmunitario (1) no tienen características dominantes de infección; más bien, la presentación predominante es con patología inmunomediada que incluye autoinmunidad, autoinflamación o linfoproliferativo no maligno.

Para diferenciar este grupo de trastornos de los PIDD tradicionales, proponemos que se denominen colectivamente, Trastornos reguladores inmunitarios primarios o "PIRD". Un ejemplo de PIRD prototípico es el síndrome IPEX (desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía y ligado al cromosoma X), ya que la principal característica clínica es autoinmune, que incluye enteropatía autoinmune, diabetes tipo I, citopenias autoinmunes y dermatitis inmunomediada (2, 3) . Los pacientes también pueden tener infecciones, pero estas suelen ser una característica menos prominente de la enfermedad.

Otros grupos de enfermedades que podrían considerarse razonablemente en la categoría de PIRD incluyen el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS), trastornos autoinflamatorios como la fiebre mediterránea familiar (FMF), interferonopatías y enfermedad similar a la inmunodeficiencia variable común (CVID) en la que los pacientes tienen hipogammaglobulinemia pero enfermedad autoinmune. o características inflamatorias dominan su presentación clínica.

El manejo de los pacientes con PIRD es desafiante y complejo dada la necesidad frecuente de terapias inmunosupresoras que a menudo se encuentran en el contexto de un mayor riesgo coexistente de enfermedades infecciosas (4). Los esteroides se usan a menudo como terapia inicial, pero tienen complicaciones graves a largo plazo. Las terapias inmunitarias dirigidas, como las citoquinas o los inhibidores de moléculas pequeñas, están cada vez más disponibles con la ventaja de tener menos efectos inmunosupresores globales.

Sin embargo, los pacientes con PIRD a menudo no tienen una respuesta clínica adecuada al tratamiento inmunosupresor, lo que resulta en una derivación para el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) como una terapia potencialmente curativa. Hasta la fecha, ha habido datos limitados sobre la efectividad de HCT para la cohorte PIRD en su conjunto. Dado el creciente reconocimiento de los casos de PIRD, encuestamos a los centros de trasplante afiliados al Consorcio de Tratamiento de la Inmunodeficiencia Primaria (PIDTC) en los EE. UU. y Canadá, así como a los centros europeos para recopilar datos de pacientes con PIRD con y sin defectos genéticos conocidos, que se han sometido a un TCH. en estos sitios.

MÉTODOS

Un comité de inmunólogos, reumatólogos y especialistas en trasplante de sangre y médula que atienden a pacientes con PIRD desarrolló una encuesta (Tabla complementaria 1). La encuesta se envió por correo electrónico a todos los sitios de PIDTC (n=44, https://www.rarediseasesnetwork.org/cms/pidtc/Learn-More/Participating-Clinical-Centers) (5) y tres centros de referencia de HCT en Europa para determinar el número y las características de los pacientes con IRPD tratados mediante TCH en cada centro. La mayoría de los centros (81 por ciento, 33 PIDTC y 3 sitios europeos) respondieron a la encuesta. Se contactó a los centros que no respondieron al menos tres veces mediante correos electrónicos y/o llamadas telefónicas de seguimiento. Los datos de la encuesta se recopilaron desde enero de 2017 hasta octubre de 2017.

Para esta encuesta, no se proporcionó una definición de "PIRD". En cambio, se pidió a los centros que informaran sobre cualquier paciente que hubiera sido trasplantado específicamente para tratar las características clínicas de "desregulación inmunitaria". Se proporcionaron ejemplos y categorías de enfermedades como CTLA4, IPEX, trastornos reumatológicos y enfermedad inflamatoria intestinal. Para cada paciente, se solicitó la siguiente información: diagnóstico de trabajo, defecto genético (si se conoce), manifestaciones clínicas, indicación de TCH, régimen de acondicionamiento de TCH, donante y fuente de células hematopoyéticas, y resultados después del TCH. Las manifestaciones clínicas se solicitaron en base a categorías y el centro proporcionó su impresión de si un paciente individual tenía cada manifestación.

Para el análisis, los pacientes se agruparon en función de defectos genéticos con mecanismos inmunes similares o por manifestaciones clínicas. Se excluyeron los pacientes con HLH o defectos genéticos asociados con HLH familiar, ya que estos pacientes conforman un grupo único de trastornos de la regulación inmunitaria que se están estudiando por separado. El análisis estadístico se realizó utilizando el software de análisis estadístico (SAS) v9.4.

RESULTADOS

La encuesta identificó a 226 pacientes con PIRD que recibieron TCH entre 1982 y 2017 (el año medio 2011) de 30 centros PIDTC en América del Norte y 3 centros de TCH europeos. Dentro de la cohorte, el 76 por ciento (n=171) tenía un defecto genético relacionado con la inmunidad identificado en uno de los 31 genes (Tabla 1). Los pacientes restantes tenían características clínicas de PIRD, similares a aquellos con defectos genéticos conocidos, pero carecían de una mutación identificada o no se habían sometido a pruebas genéticas. Los pacientes se agruparon en 11 categorías según las características clínicas comunes o los defectos genéticos compartidos de la vía inmunitaria (Tabla 1). La mayoría de los pacientes con una causa genética desconocida estaban en el grupo CVID. Es posible que se hubiera encontrado que algunos de estos pacientes tenían defectos genéticos si los enfoques de pruebas genéticas actuales hubieran estado disponibles en el momento de su HCT.

En general, los pacientes con PIRD tenían una edad media de aparición de la enfermedad de 2 años (mediana < 1 año, rango 0-20 años) y el 51 % de los pacientes se presentaban al<1 year of age. As anticipated, individuals with PIRD had clinical manifestations indicative of overactive immunity (i.e., autoimmunity, autoinflammation, lymphoproliferation) co-existing with impaired immune function (i.e., immunodeficiency) (Figure 1A). Virtually all organ systems were affected by immune-mediated pathology, but the gastrointestinal (GI) system was most commonly involved, with 72% of patients reported to have GI symptoms (Figure 1A). Among patients with GI symptoms, enteropathy was the most common GI manifestation (63%) followed by hepatitis (12%). 

Una gran proporción de pacientes no prosperó (67 por ciento), probablemente relacionado con la afectación GI. Las citopenias autoinmunes (51 por ciento) también fueron comunes en los pacientes con PIRD, con un 16 por ciento con anemia hemolítica, un 10 por ciento con trombocitopenia inmunomediada y un 21 por ciento con síndrome de Evans. La afectación de la piel también fue prominente (55 %) y la mayoría de estos pacientes tenían IPEX o defectos genéticos en la vía de señalización de NFkB. Los órganos están menos involucrados en pacientes con PIRD, incluidos el cerebro, los órganos endocrinos y el sistema musculoesquelético.

Within each phenotypic disease group, the clinical manifestations were more variable (Figure 1B). Hematologic manifestations including autoimmune cytopenias, occurred most commonly in subjects having APDS (activated PI3K delta syndrome), CVID, T regulatory cell disorders (Tregopathies), and autoinflammatory gene disorders. Lymphoproliferation was also commonly seen in these groups. Organ-specific immune dysregulation also varied by group. Lung disease occurred most frequently in subjects in the APDS, autoinflammatory genes, and CVID groups, while endocrinopathies occurred most frequently in Tregopathies and innate disease categories. Immunodeficiency and infections occurred in >65 por ciento de los pacientes en todas las categorías de enfermedades, excepto los grupos de autoinmunidad y enfermedad inflamatoria intestinal. Las manifestaciones autoinflamatorias no se informaron comúnmente en los diferentes grupos de enfermedades, excepto en los trastornos genéticos autoinflamatorios conocidos y la categoría "otros".

Todos los pacientes (n=226) incluidos en la encuesta se sometieron a un TCH alogénico para controlar las características de PIRD. La indicación principal para el trasplante fueron las manifestaciones autoinmunes (41 por ciento), seguidas de inmunodeficiencia (26 por ciento), autoinflamación (8 por ciento), enfermedad linfoproliferativa (1 por ciento) y malignidad (1 por ciento). Veintidós por ciento de los pacientes tenían múltiples indicaciones para el trasplante. La mediana de edad en el HCT fue de 7 años (rango < 1-64 años).

Aproximadamente una cuarta parte (24 por ciento) se sometió a TCH antes del año de edad y el 87 por ciento se sometió a TCH antes de los 18 años. El tiempo entre la aparición de los síntomas y el trasplante varió de 0 a 58 años con una mediana de 5 años. La fuente de donantes fue predominantemente médula ósea (65 por ciento), seguida de células madre de sangre periférica (20 por ciento) y sangre de cordón umbilical (14 por ciento). En el 22 % de los casos se utilizaron donantes relacionados compatibles con antígeno leucocitario humano (HLA), pero la mayoría recibió injertos de donantes no relacionados compatibles con HLA (53 %). Se usaron donantes no relacionados no coincidentes en el 18 % de los casos, donantes haploidénticos en el 4 % y se necesitaron más de 2 donantes en el 1 % de los casos (n=3). Los regímenes de acondicionamiento fueron caracterizados por los centros informantes como mieloablativos (39 por ciento, n=87), intensidad reducida (36 por ciento, n=82) o intensidad mínima (8 por ciento, n=18) . La intensidad del acondicionamiento no se informó en el 17 por ciento de los casos (n=39).

Más de la mitad (55 por ciento) de los pacientes tuvieron resolución de sus manifestaciones clínicas después del TCH (n=125). Curiosamente, todos los pacientes en el grupo de enfermedad de EII tuvieron una resolución completa de sus síntomas. La mayoría de los grupos de enfermedades tuvieron una resolución sustancial de los síntomas después del TCH, excepto aquellos con defectos de NFκB en los que<50% of patients had improvement (Figure 2A). The overall probability of survival at 5 years based on the Kaplan-Meier estimate is 67% (95% CI 59–74%) (Figure 2B). Univariate or multivariate analysis suggested, though not reaching statistical significance, that age of disease onset >5 años, tener más de 5 años de edad en el TCH o someterse a un TCH antes de 2000 se asociaron con una mayor mortalidad. Las causas de muerte más comúnmente reportadas fueron infección (30 por ciento), causas multifactoriales (18 por ciento) y enfermedad de injerto contra huésped (EICH) (12 por ciento).

DISCUSIÓN

Este es el primer estudio que ha informado colectivamente sobre HCT para el grupo en expansión de PIRD en una amplia muestra de centros de tratamiento. El propósito del estudio fue resumir el uso reciente de HCT para tratar PIRD de todas las causas subyacentes en centros especializados en PIDD en los EE. UU., Canadá y centros de excelencia europeos seleccionados. Los resultados sugieren que una gran proporción de estas enfermedades raras han requerido un TCH y brindan una visión general preliminar de los resultados del TCH. Si bien los informes anteriores de supervivencia de HCT en genotipos PIRD seleccionados han oscilado entre el 40 y el 80 por ciento, este es el primer intento de obtener una descripción general más amplia de los resultados de HCT para las características clínicas de "desregulación inmunitaria" (2, 3, 6–16). Por esta razón, el estudio tuvo un alcance intencionalmente amplio y capturó solo un conjunto limitado de datos de características clínicas clave y resultados de estos pacientes. La profundidad de la información recopilada limitó nuestra capacidad para realizar análisis en profundidad de manifestaciones clínicas específicas y regímenes de HCT. Este es el primer estudio que ha informado colectivamente sobre HCT para el grupo en expansión de trastornos PIRD en una amplia muestra de centros de tratamiento.

Este estudio destaca las manifestaciones clínicas que llevaron a considerar el TCH en pacientes con sospecha de trastorno PIRD. Entre estos, la enfermedad gastrointestinal grave fue la más común, pero esto puede reflejar el hecho de que los pacientes con IPEX constituyeron el grupo individual más grande de pacientes informado por los centros (62/226, 27 por ciento). El estudio ilustra que HCT puede ser efectivo para pacientes con PIRD; la resolución de los síntomas de la enfermedad ocurrió en al menos una parte de los pacientes en la mayoría de los grupos de enfermedades, pero la supervivencia general a largo plazo siguió siendo baja (67 por ciento a los 5 años) y una gran parte de las muertes ocurrieron en los primeros 2 años de vida. La supervivencia encontrada en esta cohorte es similar a la publicada recientemente para HCT en un amplio espectro de enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias de centros europeos (70 por ciento a los 5 años) (17).

Ambos estudios recopilaron datos retrospectivos que abarcan un amplio período de tiempo en el que ha habido avances significativos en los regímenes de acondicionamiento, las terapias inmunomoduladoras dirigidas para la GVHD y la atención de apoyo. Es posible que con los avances actuales en las prácticas de HCT, el trasplante pueda ser una terapia más óptima para considerar antes en el curso de la enfermedad. Por lo tanto, se necesita un trabajo significativo para identificar los tipos de pacientes que se beneficiarían más del TCH, para comprender mejor los factores que conducen a la muerte después del trasplante y para discernir las posibles modificaciones que podrían realizarse en los regímenes de tratamiento para mejorar los resultados. Nuestro hallazgo de una tendencia hacia una mejor supervivencia en pacientes que fueron diagnosticados y tratados antes en el curso de la enfermedad sugiere que también se necesitan más estudios para aprender cómo diagnosticar y manejar mejor este grupo en expansión de trastornos complejos antes del trasplante.

DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS

Los conjuntos de datos generados para este estudio están disponibles previa solicitud a Q13 el autor correspondiente.

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

AC, JL y TT lideran el diseño del estudio. LB, EA, LN, MJC, MAC, Q14 RB, JW, MD, CS, LG, DK, JP y MP también contribuyeron al diseño del estudio. Estos autores proporcionaron datos de pacientes AC, JL, EA, SS-S, GU, MS, AG, AS, S-YP, MJ, RM, MJC, CD, JC, SEP, SC, NK, RB, SP, DC, BO , JB, MAC, SS, BD, LF, CM, EH, DS, KC, Q14 KS, JH, NW, MB, GC, FG, IM, HM, MGS, MV, KW, JA, EC, HC, MM, VA y ES. AC y JL organizaron y analizaron los datos. XL y BL realizaron el análisis estadístico. AC, JL y TT escribieron el manuscrito. Todos los autores contribuyeron a las revisiones del manuscrito y Q16 leyó y aprobó la versión enviada.

FONDOS

Este trabajo fue apoyado por la División de Alergia, Inmunología y Trasplante, Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas (NIAID); y la Oficina de Investigación de Enfermedades Raras (ORDR), Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS), Institutos Nacionales de Salud (NIH), Bethesda, MD; Acuerdos de subvención/cooperación del Servicio de Salud Pública U54- AI082973 (PI: MJC; septiembre de 2019 adelante JP y DK); U54- NS064808 y U01-TR001263 (PI: JK) y R13-AI094943 (PI: MJC; marzo de 2018 en adelante JP); y la División de Investigación Intramural, NIAID, NIH. LN fue apoyado por la División de Investigación Intramural, NIAID, NIH. El PIDTC es parte de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras (RDCRN) de ORDR, NCATS. El trabajo colaborativo del PIDTC con el Consorcio de Trasplante Pediátrico de Sangre y Médula Ósea (PBMTC) fue respaldado por las subvenciones U54 anteriores junto con el apoyo del Centro de Operaciones PBMTC de la Fundación St. Baldrick y el acuerdo de subvención/cooperación U10HL069254 (PI: MP) de el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) y el NIH.

El trabajo de colaboración del PIDTC con el Centro para la Investigación Internacional de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea (CIBMTR) fue respaldado por el acuerdo de subvención/cooperación U24-CA76518 (PI: MH) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), NHLBI y NIAID , NIH; y acuerdo de subvención/cooperación U01HL069294 del NHLBI y el NCI; contrato HHSH250201200016C y HHSH234200637015C con la Administración de Recursos y Servicios de Salud (HRSA/DHHS); y subvenciones N00014-13-1-0039 y N00014-14-1-0028 de la Oficina de Investigación Naval. El contenido y las opiniones expresadas son responsabilidad exclusiva de los autores y no representan la política o posición oficial del NIAID, ORDR, NCATS, NIH, HRSA o cualquier otra agencia del gobierno de los EE. UU.

EXPRESIONES DE GRATITUD

Nos gustaría agradecer a todos los coordinadores de estudios de investigación en el PIDTC. También nos gustaría agradecer a Tara Bani, Catherine Chang y Elizabeth Dunn en el PIDTC por su ayuda administrativa para contactar sitios y organizar reuniones.

MATERIAL SUPLEMENTARIO

El material complementario de este artículo se puede encontrar en línea en: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu. 2020.00239/full# material complementario.

REFERENCIAS

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Conflicto de intereses:

Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de interés.

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