Heterogeneidad de la diabetes: células B, fenotipos y medicina de precisión: Actas de un simposio internacional del Instituto de Nutrición, Metabolismo y Diabetes de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.

Abstracto

Han pasado cien años desde el descubrimiento de la insulina, un logro que transformó la diabetes de una enfermedad mortal en una condición crónica manejable. Las décadas transcurridas desde ese logro trascendental han traído una innovación y un avance cada vez más rápidos en la investigación y la atención clínica de la diabetes. Para celebrar el importante trabajo del siglo pasado y ayudar a trazar un curso para su continuación en el próximo, el Instituto de Nutrición, Metabolismo y Diabetes de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud y el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Digestivas de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Kidney Diseases celebró recientemente un simposio internacional conjunto, que reunió a una cohorte de investigadores con diversos intereses y antecedentes de ambos países y más allá para discutir su búsqueda colectiva para comprender mejor la heterogeneidad de la diabetes y así obtener información para informar nuevas direcciones en el tratamiento y la prevención de la diabetes. . Este artículo resume las actas de ese simposio, que abarcó investigaciones de vanguardia sobre varios aspectos de la biología de los islotes, la heterogeneidad de los fenotipos diabéticos y el estado actual y las perspectivas de la medicina de precisión en la diabetes.

Pincha aquí para saber qué es el Cistanche

Introducción

Han pasado 100 años desde el descubrimiento de la insulina, sin duda uno de los logros médicos más impactantes del siglo XX. Antes de que Frederick G. Banting y sus colegas hicieran este descubrimiento trascendental, la diabetes era fatal y se cobraba la vida de las personas que la desarrollaban en unos pocos meses o unos pocos años. Sin embargo, el aislamiento y la extracción de insulina, y su posterior comercialización, transformaron la diabetes en la condición crónica manejable que es hoy en día, más aún a medida que los avances en la investigación clínica, tecnológica y terapéutica en diabetes continuaron mejorando el control de la diabetes.

De hecho, aunque el descubrimiento de la insulina cambió el panorama de la diabetes para siempre, se podría argumentar razonablemente que la era moderna del control de la diabetes comenzó realmente en el último cuarto del siglo pasado. Por ejemplo, quién podría haber imaginado en 1976, más de 50 años después del advenimiento de la insulina, que la prueba de hemoglobina glucosilada (HbA1c), realizada por primera vez en ese momento en cinco pacientes hospitalizados con diabetes (1), se convertiría en una prueba estándar de oro. para evaluar la diabetes, determinar las indicaciones terapéuticas e incluso diagnosticar la diabetes? El informe inicial que describía la prueba de HbA1c afirmaba que "la concentración de hemoglobina A1c parece reflejar mejor la concentración media de azúcar en sangre durante las semanas o meses anteriores" y que "el control periódico de los niveles de hemoglobina A1c proporciona una forma útil de documentar el grado de control de la glucosa". metabolismo en pacientes diabéticos" (1). Desde la publicación de ese artículo histórico, los avances traslacionales en términos de la aplicación clínica de la medición de HbA1c y las mejoras resultantes en el control médico de la diabetes han sido impresionantes y se han producido a un ritmo mucho más rápido.

Ha ocurrido tanto que es difícil creer que fue solo en 1993, hace menos de 30 años, cuando se publicaron los resultados del Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (2) y el mundo entendió completamente tanto la importancia crucial de lograr casi control glucémico normal y el valor sustancial de la prueba de HbA1c en el seguimiento de ese esfuerzo. Hace menos de 20 años, en 2002, aprendimos del estudio de investigación del Programa de Prevención de la Diabetes (3) que la aparición de la diabetes tipo 2 se puede retrasar o evitar mediante la modificación del estilo de vida o la farmacoterapia. Y, hace menos de 3 años, se publicó otro estudio histórico, este informa que un tratamiento con el anticuerpo anti-CD3 teplizumab podría retrasar la progresión a la diabetes tipo 1 clínica en personas de alto riesgo (4). Todos estos fueron importantes logros de investigación que alteraron aún más el curso del control de la diabetes.

Herba Cistanche

Otros avances importantes también ocurrieron en rápida sucesión. Han llegado al mercado nuevas clases de fármacos, específicamente los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 y los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón, que ofrecen beneficios cardiovasculares y renoprotectores más allá de sus efectos glucémicos evaluados por HbA1c (5). También ha habido enormes avances en la cirugía bariátrica, y los Estándares de atención médica en diabetes de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) ahora incluyen orientación sobre su función en el tratamiento de pacientes apropiados con diabetes tipo 2 (6). La tecnología también ha contribuido significativamente a mejorar el control de la diabetes, con impresionantes avances en el control continuo de la glucosa (7) y la llegada de sistemas híbridos de administración de insulina de circuito cerrado disponibles comercialmente (8). También ha habido expansiones en la base de conocimientos que respaldan el cuidado, la educación y el apoyo de la diabetes, enfatizando que no existe una dieta "única para todos" para las personas con diabetes (9), reconociendo que los pacientes deben estar en el centro de el ciclo de toma de decisiones clínicas para el manejo de la diabetes (10), y subrayando la necesidad de mitigar las inequidades en la distribución de los determinantes sociales de la salud y la provisión de atención médica (11).

Todos estos desarrollos han informado las estrategias recomendadas actualmente para controlar la diabetes, como se refleja en las pautas de numerosas organizaciones profesionales, incluidos los Estándares de atención médica en diabetes de la ADA. Colectivamente, estos avances nos han llevado al enfoque de tratamiento más individualizado de hoy. Usando la diabetes tipo 2 como ejemplo, ahora se nos anima a basar la selección de terapias farmacológicas en la presencia o ausencia de comorbilidades como la enfermedad cardiovascular aterosclerótica y la enfermedad renal crónica independientemente de la HbA1c del paciente, un cambio basado en la evidencia de investigación clínica hasta la fecha. . Además, también se alienta a los proveedores a tener en cuenta la importancia relativa del estado de peso de cada paciente, el riesgo de hipoglucemia y las limitaciones financieras (12).

Sin embargo, estas recomendaciones más individualizadas, aunque invaluables, generalmente no se consideran "medicina de precisión", que se puede definir como "un enfoque emergente para la prevención y el tratamiento de enfermedades que tiene en cuenta las variaciones de los genes, el medio ambiente y el estilo de vida de las personas" ( 13). Esencialmente, la medicina de precisión es el proceso de aplicar la ciencia biológica para encontrar la terapia más adecuada para la persona más adecuada en el momento más adecuado. A medida que entramos en el segundo siglo de la atención de la diabetes desde el descubrimiento de la insulina, la medicina de precisión realmente representa la próxima frontera para la diabetes y, en los próximos años, la investigación sobre la diabetes se centrará cada vez más en promover este enfoque.

Cistanche tubulosa

En 2013, Franks et al. (14) informaron que el futuro de la investigación sobre la mejor manera de estratificar la medicina para la diabetes requerirá una comprensión completa de la interacción de todos los elementos no genéticos a los que las personas pueden estar expuestas (nutrición, actividad física, sueño, estrés, etc.) con el cuantificable elementos de nuestro fisioma (p. ej., genoma, proteoma y metaboloma). Solo de esta manera las terapias de precisión se convertirán en una parte rutinaria del manejo médico para todas las personas con diabetes, como lo son ahora solo para aquellos con formas monogénicas raras de la enfermedad para las cuales los factores fisonómicos se han dilucidado más completamente.

Para celebrar la finalización del primer siglo de innovación en diabetes y marcar el comienzo de una nueva era en la que la medicina de precisión seguramente florecerá, el Instituto de Nutrición, Metabolismo y Diabetes de los Institutos Canadienses de Investigación en Salud (CIHRINMD) y el Instituto Nacional de Salud de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. Instituto de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIH-NIDDK) celebró recientemente un simposio conjunto. Titulado "Heterogeneidad de la diabetes: células b, fenotipos y medicina de precisión", esta primera colaboración entre los principales institutos de investigación de diabetes de Canadá y los EE. UU. reunió a investigadores de ambos países y más allá virtualmente para discutir los desafíos y oportunidades en su búsqueda. para comprender mejor la heterogeneidad de la diabetes y así obtener conocimientos que podrían trazar nuevas direcciones en el tratamiento y la prevención.

Este artículo resume las actas de ese simposio.

Cápsulas de Cistanche y pastillas de Cistanche

Conclusión

Al finalizar nuestra celebración del centenario del descubrimiento de la insulina, estamos agradecidos por los numerosos avances tecnológicos, terapéuticos y de investigación recientes que han contribuido a mejorar la calidad de vida de las personas con diabetes y han aumentado sus posibilidades de vivir libres de los devastadores complicaciones Ahora sabemos que podemos prevenir tanto la diabetes tipo 1 como la tipo 2, y nos encontramos en un momento emocionante con la terapia de reemplazo celular. El primer siglo de innovación en diabetes nos ha posicionado bien como comunidad científica para marcar el comienzo de una nueva era en la que florecerá la medicina de precisión. Tan importante como fue el descubrimiento de la insulina para el control de la diabetes hace 100 años, también lo será la medicina de precisión, ya que nos lleva a nuevos logros históricos en el próximo siglo.

Este simposio reforzó nuestra creencia en un futuro en el que la promesa de la medicina personalizada se hará plenamente realidad. La discusión a lo largo de este simposio enfatizó que los próximos pasos requerirán clasificaciones diagnósticas más precisas de la diabetes, una identificación más detallada de los subtipos y una mayor aclaración de la heterogeneidad de los patrones de tratamiento. Sin embargo, los participantes del simposio también reconocieron claramente que, independientemente de los avances tecnológicos, aún será necesario considerar las preferencias individuales de los pacientes, y los pacientes deben y seguirán estando en el centro del cuidado de la diabetes. El dicho familiar de que "la medicina es un arte, no una ciencia" es particularmente relevante para la medicina de precisión, ya que el éxito final y la utilidad de este enfoque dependerán tanto de la comprensión de los proveedores como de la aceptación e interacción de los pacientes. Creemos que un mayor desarrollo y expansión de la medicina de precisión es la nueva frontera para este próximo siglo de innovación en diabetes.

referencias

1. Koenig RJ, Peterson CM, Jones RL, Saudek C, Lehrman M, Cerami A. Correlación de la regulación de la glucosa y la hemoglobina A1c en la diabetes mellitus. N Engl J Med 1976; 295: 417–420

2. Nathan DM, Genuth S, Lachin J, et al.; Grupo de investigación de ensayos de control y complicaciones de la diabetes. El efecto del tratamiento intensivo de la diabetes en el desarrollo y la progresión de las complicaciones a largo plazo en la diabetes mellitus insulinodependiente. N Engl J Med 1993;329:977–986

3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Grupo de Investigación del Programa de Prevención de la Diabetes. Reducción de la incidencia de diabetes tipo 2 con intervención en el estilo de vida o metformina. N Engl J Med 2002;346:393–403

4. Herold KC, Bundy BN, Long SA y otros; Grupo de estudio TrialNet de diabetes tipo 1. Un anticuerpo anti-CD3, teplizumab, en familiares con riesgo de diabetes tipo 1 [la corrección publicada aparece en N Engl J Med 2020;382:586]. N Engl J Med 2019;381:603–613

5. Yamada T, Wakabayashi M, Bhalla A, et al. Resultados cardiovasculares y renales con inhibidores de SGLT-2 frente a agonistas de los receptores de GLP-1 en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica: una revisión sistemática y un metanálisis en red. Cardiovascular Diabetol 2021;20:14

6. Asociación Americana de Diabetes. 8. Manejo de la obesidad para el tratamiento de la diabetes tipo 2: Estándares de atención médica en diabetes—2021. Diabetes Care 2021;44(Suplemento 1):S100–S110

7. Rodbard D. Monitoreo continuo de glucosa: una revisión de estudios recientes que demuestran mejores resultados glucémicos. Diabetes Technol Ther 2017;19 (suplemento 3): S25–S37

8. Dovc K, Battelino T. Sistemas de administración de insulina de circuito cerrado en niños y adolescentes con diabetes tipo 1. Expert Opin Drug Deliv 2020; 17:157–166

9. Evert AB, Dennison M, Gardner CD, et al. Terapia nutricional para adultos con diabetes o prediabetes: un informe de consenso. Cuidado de la diabetes 2019;42:731–754

10. Asociación Americana de Diabetes. 4. Evaluación médica integral y evaluación de comorbilidades: Estándares de atención médica en diabetes—2021. Diabetes Care 2021;44(Suplemento 1):S40–S52

11. Hill-Briggs F, Adler NE, Berkowitz SA, et al. Determinantes sociales de la salud y la diabetes: una revisión científica. Cuidado de la diabetes 2020;44:258–279

12. Asociación Americana de Diabetes. 9. Enfoques farmacológicos para el tratamiento de la glucemia: estándares de atención médica en diabetes—2021. Diabetes Care 2021;44(Suplemento 1):S111–S124

13. Biblioteca Nacional de Medicina. ¿Qué es la medicina de precisión? Consultado el 23 de julio de 2021. Disponible en https://ghr.nlm.nih.gov/primer/precisionmedicine/definition

14. Franks PW, Pearson E, Flórez JC. Interacciones gen-ambiente y gen-tratamiento en la diabetes tipo 2: progreso, peligros y perspectivas. Cuidado de la diabetes 2013;36:1413–1421

15. Noguchi GM, Huising MO. Integración de las entradas que dan forma a la liberación de hormonas de los islotes pancreáticos. Nat Metab 2019;1:1189–1201

16. Huising MO. Regulación paracrina de la secreción de insulina. Diabetología 2020;63:2057–2063

17. van der Meulen T, Donaldson CJ, Cáceres E, et al. Urocortin3 media el control de retroalimentación negativa dependiente de somatostatina de la secreción de insulina. Nat Med 2015;21:769–776

18. Blum B, Hrvatin S, Schuetz C, Bonal C, Rezania A, Melton DA. La maduración funcional de las células beta se caracteriza por un aumento del umbral de glucosa y por la expresión de urocortina 3. Nat Biotechnol 2012;30:261–264

19. Croze ML, Flisher MF, Guillaume A, et al. La señalización inhibidora del receptor 4 de ácidos grasos libres en las células delta regula la secreción de hormonas de los islotes en ratones. Mol Metab 2021;45:101166

20. Benninger RKP, Hodson DJ. Nueva comprensión de la heterogeneidad de las células b y la función de los islotes in situ. Diabetes 2018;67:537–547

21. Dybala MP, Hara M. Heterogeneidad del islote pancreático humano. Diabetes 2019;68: 1230–1239

22. Johnston NR, Mitchell RK, Haythorne E, et al. Los centros de células beta dictan las respuestas de los islotes pancreáticos a la glucosa. Cell Metab 2016;24:389–401

23. van der Meulen T, Mawla AM, DiGruccio MR, et al. Las células beta vírgenes persisten durante toda la vida en un nicho neogénico dentro de los islotes pancreáticos. Cell Metab 2017;25:911–926.e6

24. Westacott MJ, Ludin NWF, Benninger RKP. Las subpoblaciones de células B organizadas espacialmente controlan la dinámica eléctrica en los islotes de Langerhans. Biophys J 2017;113:1093–1108

25. Kravets V, Dwelet JM, Schleicher WE, et al. Arquitectura funcional de los islotes pancreáticos: las células de primera respuesta impulsan la respuesta de la primera fase [Ca21]. bioRxiv. 24 de diciembre de 2020 [preimpresión]. DOI: 10.1101/2020.12.22.424082v1

26. Tong X, Dai C, Walker JT, et al. La acumulación de gotitas de lípidos en los islotes pancreáticos humanos depende tanto de la edad como de la salud del donante. Diabetes 2020;69:342–354

27. Brissova M, Shostak A, Fligner CL, et al. Los islotes humanos tienen menos vasos sanguíneos que los islotes de ratón y la densidad de las estructuras vasculares de los islotes aumenta en la diabetes tipo 2. J Histochem Cytochem 2015;63:637–645

28. Murakami T, Hitomi S, Ohtsuka A, Taguchi T, Fujita T. Sistemas portales acinares de insulina pancreática en humanos, ratas y algunos otros mamíferos: microscopía electrónica de barrido de cilindros vasculares. Microsc Res Tech 1997; 37: 478–488

29. Almac¸a J, Weitz J, Rodriguez-Diaz R, Pereira E, Caicedo A. El pericito del islote pancreático regula el diámetro capilar y el flujo sanguíneo local. Cell Metab 2018;27:630–644.e4

30. Baskin DG. Una perspectiva histórica sobre la identificación de tipos de células en los islotes pancreáticos de Langerhans mediante tinción y técnicas histoquímicas. J Histochem Cytochem 2015;63: 543–558

31. Rickels MR, Norris AW, Hull RL. Historia de dos páncreas: patología exocrina y disfunción endocrina. Diabetología 2020;63:2030–2039

32. Hull RL, Gibson RL, McNamara S, et al. La inmunorreactividad de la interleucina-1b de los islotes es una característica temprana de la fibrosis quística que puede contribuir a la falla de las células B. Cuidado de la diabetes 2018;41:823–830

33. Bogdani M, Blackman SM, Ridaura C, Bellocq JP, Powers AC, Aguilar-Bryan L. Las anomalías estructurales en los islotes de niños muy pequeños con fibrosis quística pueden contribuir a la diabetes relacionada con la fibrosis quística. Representante científico 2017;7:17231

34. Hart NJ, Aramandla R, Poffenberger G, et al. La diabetes relacionada con la fibrosis quística es causada por la pérdida de islotes y la inflamación. Información de la JCI 2018;3:e98240

35. Luna JS, Won KC. Disfunción de las células pancreáticas en la diabetes tipo 2: niños mayores en el bloque. Diabetes Metab J 2015;39:1–9

36. Camunas-Soler J, Dai XQ, Hang Y, et al. Patch-seq vincula los transcriptomas unicelulares con la disfunción de los islotes humanos en la diabetes. Cell Metab 2020;31:1017–1031.e4

37. Dai XQ, Camunas-Soler J, Briant LJB, et al. El deterioro heterogéneo de la función de las células a en la diabetes tipo 2 está relacionado con el estado de maduración celular. bioRxiv. 8 de abril de 2021 [preimpresión]. DOI: 10.1101/ 2021.04.08.435504

38. Gorn L, Faradji RN, Messinger S, et al. Impacto del trasplante de islotes en el control glucémico como lo demuestra un sistema de monitoreo continuo de glucosa. J Diabetes Sci Technol 2008;2:221–228

39. Latres E, Finan DA, Greenstein JL, Kowalski A, Kieffer TJ. Navegando por dos caminos hacia la normalización de la glucosa en la diabetes: dispositivos automatizados de administración de insulina y terapia celular. Cell Metab 2019;29:545–563

40. Naftanel MA, Harlan DM. Trasplante de islotes pancreáticos. PLoS Med 2004;1:e58; prueba e75

41. McCall M, Shapiro AMJ. Actualización en trasplante de islotes. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a007823

42. Krentz NAJ, van Hoof D, Li Z, et al. La fosforilación de NEUROG3 vincula la diferenciación endocrina con el ciclo celular en los progenitores pancreáticos. Célula de desarrollo 2017;41:129–142.e6

43. Krentz NAJ, Lee MYY, Xu EE, et al. Perfiles de transcriptomas unicelulares de ratones y progenitores pancreáticos derivados de hESC. Informes de células madre 2018;11:1551–1564

44. Balboa D, Barsly T, Lithovius V, et al. Maduración funcional, metabólica y transcripcional de células beta derivadas de células madre. bioRxiv. 1 de abril de 2021 [preimpresión]. DOI: 10.1101/ 2021.03.31.437748

45. Nair GG, Liu JS, Russ HA, et al. La recapitulación del agrupamiento de células endocrinas en cultivo promueve la maduración de las células b derivadas de células madre humanas. Nat Cell Biol 2019;21:263–274

46. ​​Veres A, Faust AL, Bushnell HL, et al. Trazado de la identidad celular durante la diferenciación de células b in vitro humanas. Naturaleza 2019:569:368–373

47. Bonner-Weir S, Orci L. Nuevas perspectivas sobre la microvasculatura de los islotes de Langerhans en la rata. Diabetes 1982;31:883–889

48. Reinert RB, Cai Q, Hong JY, et al. El factor de crecimiento endotelial vascular coordina la inervación de los islotes a través del andamiaje vascular. Desarrollo 2014;141:1480–1491

49. Lin RZ, Moreno-Luna R, Li D, Jaminet SC, Greene AK, Melero-Martin JM. Las células formadoras de colonias endoteliales humanas sirven como mediadores tróficos para el injerto de células madre mesenquimales a través de la señalización paracrina. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111: 10137–10142

50. Lin RZ, Lee CN, Moreno-Luna R, et al. Los neutrófilos no inflamatorios del huésped median en el injerto de las redes vasculares de bioingeniería. Nat Biomed Ing 2017;1:0081

51. Wang K, Lin RZ, Hong X, et al. Robusta diferenciación de células madre pluripotentes humanas en células endoteliales a través de la modulación temporal de ETV2 con ARNm modificado. Ciencia avanzada 2020;6: eaba7606

52. Yoshihara E, O'Connor C, Gasser E, et al. Organoides similares a islotes humanos inmunes y evasivos mejoran la diabetes. Naturaleza 2020;586:606–611

53. Pedraza E, Brady AC, Fraker CA, et al. Andamios PDMS tridimensionales macroporosos para el trasplante de islotes extrahepáticos. Trasplante de células 2013;22:1123–1135

54. Tomei AA, Manzoli V, Fraker CA, et al. Diseño de dispositivos y optimización de materiales de conformalcoating para islotes de Langerhans. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:10514–10519

55. Coronel MM, Geusz R, Stabler CL. Mitigación del estrés hipóxico en los islotes pancreáticos mediante biomaterial generador de oxígeno in situ. Biomateriales 2017;129:139–151

56. Stabler CL, Li Y, Stewart JM, Keselowski BG. Ingeniería de biomateriales inmunomoduladores para la diabetes tipo 1. Nat Rev Mater 2019;4:429–450

57. Moya ML, Hsu YH, Lee AP, Hughes CCW, George SC. Redes capilares humanas perfundidas in vitro. Tissue Eng Parte C Métodos 2013;19: 730–737

58. Oram RA, Sims EK, Evans-Molina C. Células beta en diabetes tipo 1: masa y función; ¿dormido o muerto? Diabetología 2019;62:567–577

59. Tersey SA, Nishiki Y, Templin AT, et al. El estrés del retículo endoplásmico de células B de los islotes precede al inicio de la diabetes tipo 1 en el modelo de ratón diabético no obeso. Diabetes 2012;61:818–827

60. Marhfour I, López XM, Lefkaditis D, et al. Expresión de marcadores de estrés del retículo endoplásmico en los islotes de pacientes con diabetes tipo 1. Diabetología 2012;55:2417–2420

61. Thompson PJ, Shah A, Ntranos V, Van Gool F, Atkinson M, Bhushan A. La eliminación dirigida de las células beta senescentes previene la diabetes tipo 1. Cell Metab 2019;29:1045–1060.e10

62. Herold KC, Gitelman S, Greenbaum C, et al.; Grupo de Estudio de la Red de Inmune Tolerancia ITN007AI. El tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1 de inicio reciente con un ciclo único de mAb anti-CD3 Teplizumab preserva la producción de insulina hasta por 5 años. Clin Immunol 2009;132:166–173

63. Comité de Redacción del Grupo de Estudio de Insulina Oral TrialNet para la Diabetes Tipo 1; Krischer JP, Schatz DA, Bundy B, Skyler JS, Greenbaum CJ. Efecto de la insulina oral en la prevención de la diabetes en familiares de pacientes con diabetes tipo 1: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2017;318: 1891–1902

64. Linsley PS, Greenbaum CJ, Nepom GT. Descubriendo caminos hacia terapias personalizadas en diabetes tipo 1. Diabetes 2021;70:831–841

65. Evans-Molina C, Sims EK, DiMeglio LA, et al.; Grupo de estudio TrialNet de diabetes tipo 1. b La disfunción celular existe más de 5 años antes del diagnóstico de diabetes tipo 1. Información de JCI 2018;3:e120877

66. Sims EK, Bahnson HT, Nyalwidhe J, et al.; Grupo de estudio de péptido C residual de intercambio de DT1. La secreción de proinsulina es una característica persistente de la diabetes tipo 1. Cuidado de la diabetes 2019;42:258–264

67. Rodríguez-Calvo T, Chen YC, Verchere CB, et al. Procesamiento y secreción alterados de prohormonas de células B en la diabetes tipo 1. Diabetes 2021;70: 1038–1050

68. Sims EK, Chaudhry Z, Watkins R, et al. Las elevaciones en la proporción de proinsulina sérica en ayunas a péptido C preceden al inicio de la diabetes tipo 1. Cuidado de la diabetes 2016;39:1519–1526

69. Krishnan P, Syed F, Jiyun Kang N, Mirmira RG, Evans-Molina C. Perfilado de ARN de exosomas derivados de islotes humanos en un modelo de diabetes tipo 1. Int J Mol Sci 2019;20:5903

70. Engin F, Yermalovich A, Nguyen T, et al. La restauración de la respuesta de la proteína desplegada en las células B pancreáticas protege a los ratones contra la diabetes tipo 1 [la corrección publicada aparece en Sci Transl Med 2013;5:214e11]. Sci Transl Med 2013;5:211ra156

71. Lee H, Lee YS, Harenda Q, et al. La desdiferenciación de células beta inducida por la eliminación de IRE1a previene la diabetes tipo 1. Cell Metab 2020;31: 822–836.e5

72. Aguayo-Mazzucato C, Andle J, Lee TB Jr, et al. La aceleración del envejecimiento de las células b determina la diabetes y la senólisis mejora los resultados de la enfermedad. Cell Metab 2019;30:129–142.e4

73. Brawerman G, Thompson PJ. Terapias con células beta para la prevención de la diabetes tipo 1: desde el banco hasta la cama. Biomoléculas 2020;10:1681

74. Chen J, Hui ST, Couto FM, et al. La deficiencia de proteína que interactúa con tiorredoxina induce la señalización de Akt/Bcl-xL y la masa de células beta pancreáticas y protege contra la diabetes. FASEBJ 2008; 22:3581–3594

75. Xu G, Chen J, Jing G, Shalev A. Prevención de la pérdida de células B y la diabetes con bloqueadores de los canales de calcio. Diabetes 2012;61:848–856

76. Ovalle F, Grimes T, Xu G, et al. Verapamilo y la función de las células beta en adultos con diabetes tipo 1 de aparición reciente. Nat Med 2018;24:1108–1112

77. Thielen LA, Chen J, Jing G, et al. Identificación de una pequeña molécula antidiabética disponible por vía oral que regula la expresión de TXNIP y la acción del glucagón. Cell Metab 2020;32: 353–365.e8

78. McCarthy MI. Pintar una nueva imagen de la medicina personalizada para la diabetes. Diabetología 2017;60:793–799

79. Wasserfall C, Nead K, Mathews C, Atkinson MA. La hipótesis del umbral: resolver la ecuación de la crianza frente a la naturaleza en la diabetes tipo 1. Diabetología 2011;54:2232–2236

80. Leete P, Oram RA, McDonald TJ, et al.; equipo de estudio TIGI. Los estudios de insulina y proinsulina en páncreas y suero apoyan la existencia de endotipos neuropatológicos de diabetes tipo 1 asociados con la edad al diagnóstico. Diabetología 2020;63:1258–1267

81. Jacobsen LM, Bocchino L, Evans-Molina C, et al. El riesgo de progresión a diabetes tipo 1 es muy variable en personas con múltiples autoanticuerpos después de la detección. Diabetología 2020;63:588–596

82. Leete P, Willcox A, Krogvold L, et al. Los perfiles diferenciales de insulitis determinan el grado de destrucción de las células B y la edad de inicio de la diabetes tipo 1. Diabetes 2016;65:1362–1369

83. Redondo MJ, Steck AK, Sosenko J, et al.; Tipo 1 Diabetes TrialNet Study Group. Polimorfismo del gen del factor de transcripción 7-like 2 (TCF7L2) y progresión de positividad de autoanticuerpos únicos a múltiples en personas con riesgo de diabetes tipo 1. Cuidado de la diabetes 2018;41:2480–2486

84. Ferrara-Cook C, Geyer SM, Evans-Molina C, et al.; Grupo de estudio TrialNet de diabetes tipo 1. El exceso de IMC acelera la autoinmunidad de los islotes en niños mayores y adolescentes. Cuidado de la diabetes 2020;43:580–587

85. Ziegler AG, Rewers M, Simell O, et al. Seroconversión a múltiples autoanticuerpos contra los islotes y riesgo de progresión a diabetes en niños. JAMA 2013;309:2473–2479

86. Nadeau KJ, Regensteiner JG, Bauer TA, et al. Resistencia a la insulina en adolescentes con diabetes tipo 1 y su relación con la función cardiovascular. J Clin Endocrinol Metab 2010;95: 513–521

87. Nadeau KJ, Zeitler PS, Bauer TA, et al. La resistencia a la insulina en adolescentes con diabetes tipo 2 se asocia con una capacidad de ejercicio disminuida. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:3687–3695

88. HOY Grupo de Estudio. El rápido aumento de la hipertensión y la nefropatía en jóvenes con diabetes tipo 2: el ensayo clínico TODAY. Cuidado de la diabetes 2013;36:1735–1741

89. Consorcio RISE. Contrastes metabólicos entre jóvenes y adultos con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 recientemente diagnosticada: I. observaciones usando la pinza hiperglucémica. Cuidado de la diabetes 2018;41:1696–1706

90. Consorcio RISE. Contrastes metabólicos entre jóvenes y adultos con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2 recientemente diagnosticada: II. Observaciones mediante la prueba de tolerancia oral a la glucosa. Cuidado de la diabetes 2018;41:1707–1716

91. HOY Grupo de Estudio. Un ensayo clínico para mantener el control glucémico en jóvenes con diabetes tipo 2. N Engl J Med 2012;366:2247–2256

92. Bjornstad P, Hughan K, Kelsey MM, et al. Efecto de la terapia quirúrgica versus médica en la enfermedad renal diabética durante 5 años en adolescentes severamente obesos con diabetes tipo 2. Cuidado de la diabetes 2020;43:187–195

93. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Prevalencia de diabetes mellitus secundaria a enfermedades pancreáticas (tipo 3c). Diabetes Metab Res. Rev. 2012;28:338–342

94. Woodmansey C, McGovern AP, McCullough KA, et al. Incidencia, demografía y características clínicas de la diabetes del páncreas exocrino (tipo 3c): un estudio de cohorte retrospectivo. Cuidado de la diabetes 2017;40:1486–1493

95. Pendharkar SA, Mathew J, Petrov MS. Prevalencia de diabetes específica por edad y sexo asociada con enfermedades del páncreas exocrino: un estudio basado en la población. Dig Liver Dis 2017;49:540–544

96. Rickels MR, Bellin M, Toledo FG, et al.; Participantes de la conferencia de recomendación de PancreasFest. Detección, evaluación y tratamiento de diabetes mellitus en pancreatitis crónica: recomendaciones de PancreasFest 2012. Pancreatology 2013;13:336–342

97. Bellin MD, Whitcomb DC, Abberbock J, et al. Características del paciente y de la enfermedad asociadas con la presencia de diabetes mellitus en adultos con pancreatitis crónica en los Estados Unidos. Soy J Gastroenterol 2017;112:1457–1465

98. Cho J, Scragg R, Petrov MS. La diabetes pospancreatitis confiere un mayor riesgo de cáncer de páncreas que la diabetes tipo 2: resultados de un registro nacional de cáncer. Cuidado de la diabetes 2020;43: 2106–2112

99. Bullard KM, Cowie CC, Lessem SE, et al. Prevalencia de diabetes diagnosticada en adultos por tipo de diabetes: Estados Unidos, 2016. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:359–361

100. Asociación Americana de Diabetes. 2. Clasificación y diagnóstico de la diabetes: Estándares de Atención Médica en Diabetes—2021. Diabetes Care 2021;44(Suplemento 1):S15–S33

101. Riddle MC, Philipson LH, Rich SS, et al. Diabetes monogénica: de los conocimientos genéticos a la precisión basada en la población en el caso. Reflexiones de un foro de expertos de editores de Diabetes Care. Cuidado de la diabetes 2020;43:3117–3128

102. Udler MS. Diabetes tipo 2: múltiples genes, múltiples enfermedades. Curr Diab Rep 2019;19:55

103. Lango Allen H, Johansson S, Ellard S, et al. Las variantes de riesgo poligénicas para la susceptibilidad a la diabetes tipo 2 modifican la edad en el momento del diagnóstico en la diabetes monogénica HNF1A. Diabetes 2010;59: 266–271

104. Udler MS, McCarthy MI, Florez JC, Mahajan A. Puntuaciones de riesgo genético para el diagnóstico de diabetes y medicina de precisión. Endocr Rev 2019;40: 1500–1520

105. Goodrich JK, Singer-Berk M, Son R, et al.; Consorcios AMP-T2D-GENES. Determinantes de penetrancia y expresividad variable en condiciones metabólicas monogénicas en 77.184 exomas. Comunidad Nacional 2021;12:3505

106. Udler MS, Kim J, von Grotthuss M, et al. Los loci genéticos de la diabetes tipo 2 informados por asociaciones de múltiples rasgos apuntan a mecanismos y subtipos de enfermedades: un análisis de agrupamiento suave. PLoS Med 2018;15:e1002654

107. Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales. El estudio RADIANT tiene como objetivo arrojar luz sobre formas inusuales de diabetes. Consultado el 30 de junio de 2021. Disponible en https://www.niddk.nih.gov/health-information/professionals/diabetes-discoveries-practice/radiant-study-aims-to-shine-light-on-unusual-forms of- diabetes

108. Davies MJ, D'Alessio DA, Fradkin J, et al. Manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018: un informe de consenso de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). Cuidado de la diabetes 2018;41:2669–2701

109. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. Actualización de 2019 para el manejo de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2, 2018: un informe de consenso de la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). Cuidado de la diabetes 2020;43:487–493

110. Dennis JM, Henley WE, Weedon MN, et al.; Consorcio MASTERMIND. El sexo y el IMC alteran los beneficios y riesgos de las sulfonilureas y las tiazolidinedionas en la diabetes tipo 2: un marco para evaluar la estratificación utilizando datos de ensayos clínicos e individuales de rutina. Cuidado de la diabetes 2018;41: 1844–1853

111. Dennis JM, Shields BM, Hill AV, et al.; Consorcio MASTERMIND. Medicina de precisión en la diabetes tipo 2: los marcadores clínicos de resistencia a la insulina están asociados con una respuesta glucémica alterada a corto y largo plazo a la terapia con inhibidores de la DPP-4. Cuidado de la diabetes 2018;41:705–712

112. Dennis JM. Medicina de precisión en diabetes tipo 2: uso de modelos de predicción individualizados para optimizar la selección del tratamiento. Diabetes 2020;69:2075–2085

113. Mingrone G, Panunzi S, De Gaetano A, et al. Cirugía metabólica versus terapia médica convencional en pacientes con diabetes tipo 2: seguimiento de 10-años de un ensayo controlado aleatorizado, abierto, de un solo centro. Lanceta 2021;397: 293–304

114. Schauer PR, Bhatt DL, Kirwan JP, et al.; Investigadores de STAMPEDE. Cirugía bariátrica versus terapia médica intensiva para la diabetes: resultados de 5-años. N Engl J Med 2017;376:641–651

115. Aminian A. Gastrectomía en manga: ¿procedimiento quirúrgico metabólico de elección? Tendencias Endocrinol Metab 2018;29:531–534

116. Jackness C, Karmally W, Febres G, et al. Una dieta muy baja en calorías imita el efecto beneficioso temprano del bypass gástrico en Y de Roux sobre la sensibilidad a la insulina y la función de las células B en pacientes con diabetes tipo 2. Diabetes 2013;62:3027–3032

117. Yoshino M, Kayser BD, Yoshino J, et al. Efectos de la dieta frente al bypass gástrico sobre la función metabólica en la diabetes. N Engl J Med 2020;383: 721–732

118. Hofsø D, Fátima F, Borgeraas H, et al. Bypass gástrico versus gastrectomía en manga en pacientes con diabetes tipo 2 (Oseberg): un ensayo controlado aleatorizado, triple ciego, de un solo centro. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:912–924

119. Aminian A, Vidal J, Salminen P, et al. Recaída tardía de la diabetes después de la cirugía bariátrica: no es raro, pero no es un fracaso. Cuidado de la Diabetes 2020; 43:534–540

120. Still CD, Wood GC, Benotti P, et al. Predicción preoperatoria de la remisión de la diabetes tipo 2 después de la cirugía de bypass gástrico en Y de Roux: un estudio de cohorte retrospectivo. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:38–45

121. Aron-Wisnewsky J, Sokolovska N, Liu Y, et al. La puntuación avanzada de DiaRem mejora la predicción de la remisión de la diabetes 1-año después del bypass gástrico en Y de Roux. Diabetología 2017;60: 1892–1902

122. Plaeke P, Beunis A, Ruppert M, De Man JG, De Winter BY, Hubens G. Revisión, comparación de rendimiento y validación de modelos que predicen la remisión de la diabetes tipo 2 después de la cirugía bariátrica en una población de Europa occidental. Obes Surg 2021;31:1549–1560

123. Chen R, Mias GI, Li-Pook-Than J, et al. El perfil ómico personal revela fenotipos médicos y moleculares dinámicos. Célula 2012; 148:1293–1307

124. Zhou W, Sailani MR, Contrepois K, et al. Multiómicas longitudinales de la dinámica huésped-microbio en la prediabetes. Naturaleza 2019;569:663–671

125. Piening BD, Zhou W, Contrepois K, et al. Perfiles ómicos personales integradores durante los períodos de ganancia y pérdida de peso. Sistema Celular 2018;6: 157–170.e8

126. Ahadi S, Zhou W, Sch€ussler-Fiorenza Rose SM, et al. Marcadores personales de envejecimiento y genotipos revelados por perfiles longitudinales profundos. Nat Med 2020;26:83–90

127. Li X, Dunn J, Salins D, et al. Salud digital: el seguimiento de los fisiomas y la actividad mediante biosensores portátiles revela información útil relacionada con la salud. PLoS Biol 2017;15:e2001402

128. Sch€ussler-Fiorenza Rose SM, Contrepois K, Moneghetti KJ, et al. Un enfoque longitudinal de big data para la salud de precisión. NatMed 2019; 25:792–804

129. Hall H, Perelman D, Breschi A, et al. Los glucotipos revelan nuevos patrones de desregulación de la glucosa. PLoS Biol 2018;16:e2005143

130. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Diferencias étnicas en la incidencia de prediabetes entre inmigrantes en Canadá: un estudio de cohorte basado en la población. BMC Med 2019;17:100

131. Fazli GS, Moineddin R, Bierman AS, Booth GL. Variación étnica en la conversión de prediabetes a diabetes entre las poblaciones de inmigrantes en relación con los residentes nacidos en Canadá: un estudio de cohorte basado en la población. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e000907

132. Chiu M, Austin PC, Manuel DG, Shah BR, Tu JV. Derivación de puntos de corte del IMC específicos de la etnia para evaluar el riesgo de diabetes. Cuidado de la diabetes 2011;34: 1741–1748

133. Weisman A, Tu K, Yong J, et al. Validación de un algoritmo de diabetes tipo 1 utilizando registros médicos electrónicos y datos administrativos de atención médica para estudiar la incidencia y prevalencia de la diabetes tipo 1 en la población de Ontario, Canadá. BMJ Open Diabetes Res Care 2020;8:e001224

134. Haffner SM, Lehto S, R€onnemaa T, Py€or€al€a K, Laakso M. Mortalidad por enfermedad coronaria en sujetos con diabetes tipo 2 y sujetos no diabéticos con y sin infarto de miocardio previo. N Engl J Med 1998;339:229–234

135. Booth GL, Kapral MK, Fung K, Tu JV. Relación entre la edad y la enfermedad cardiovascular en hombres y mujeres con diabetes en comparación con personas no diabéticas: un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población. Lancet 2006; 368: 29–36

136. Rawshani A, Sattar N, Franz en S, et al. Exceso de mortalidad y enfermedad cardiovascular en adultos jóvenes con diabetes tipo 1 aproximadamente a la edad de inicio: un estudio de cohorte basado en registros a nivel nacional. Lancet 2018;392:477–486 137. Ravaut M, Sadeghi H, Leung KK, et al. Predicción de resultados adversos debido a complicaciones de la diabetes con aprendizaje automático utilizando datos de salud administrativos. NPJ Digit Med 2021;4:24

138. Booth GL, Creatore MI, Moineddin R, et al. Vecindarios intransitables, pobreza y riesgo de diabetes entre los inmigrantes recientes a Canadá en comparación con los residentes a largo plazo. Cuidado de la diabetes 2013;36:302–308

139. Creatore MI, Glazier RH, Moineddin R, et al. Asociación de la transitabilidad del vecindario con el cambio en el sobrepeso, la obesidad y la diabetes. JAMA 2016;315:2211–2220

140. Booth GL, Luo J, Park AL, Feig DS, Moineddin R, Ray JG. Influencia de la temperatura ambiental en el riesgo de diabetes gestacional. CMAJ 2017;189:E682–E689

141. Chung WK, Erion K, Florez JC, et al. Medicina de precisión en diabetes: un informe de consenso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). Cuidado de la diabetes 2020;43:1617– 1635

142. Whitcomb CC. Cartilla para medicina de precisión para trastornos crónicos complejos. Clin Transl Gastroenterol 2019;10:e00067

143. Kodama K, Zhao Z, Toda K, et al. El estudio de asociación de todo el genoma basado en la expresión vincula la proteína de unión a la vitamina D con la autoantigenicidad en la diabetes tipo 1. Diabetes 2016;65:1341–1349

144. Kodama K, Horikoshi M, Toda K, et al. El estudio de asociación del genoma completo basado en la expresión relaciona el receptor CD44 en el tejido adiposo con la diabetes tipo 2. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109:7049–7054

145. Peterson TA, Fontil V, Koliwad SK, Patel A, Butte AJ. Cuantificación de la variación en la utilización del tratamiento para la diabetes tipo 2 en los cinco principales sistemas de salud de la Universidad de California. Cuidado de la diabetes 2021;44:908–914

146. Rajkomar A, Oren E, Chen K, et al. Aprendizaje profundo escalable y preciso con registros de salud electrónicos. NPJ Digit Med 2018;1:18

147. Flórez JC. Medicina de precisión en diabetes: ¿ha llegado el momento? Cuidado de la diabetes 2016;39:1085–1088

148. Ahlqvist E, Storm P, K€ar€aj€am€aki A, et al. Nuevos subgrupos de diabetes de inicio en adultos y su asociación con los resultados: un análisis de conglomerados basado en datos de seis variables. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:361–369

William T. Cefalu,1 Dana K. Andersen,2 Guillermo Arreaza-Rubín,1 Christopher L. Pin,3 Sheryl Sato,1 C. Bruce Verchere,4–6 Minna Woo,7–9 y Norman D. Rosenblum,10 –12 en nombre del comité de planificación del simposio, moderadores y oradores

1 División de Diabetes, Endocrinología y Enfermedades Metabólicas, Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD

2 División de Enfermedades Digestivas y Nutrición, Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD

3 Departamentos de Fisiología y Farmacología, Pediatría y Oncología, Universidad de Western Ontario, y División de Genética y Desarrollo, Instituto de Investigación de Salud Infantil, Instituto de Investigación de Salud Lawson, Londres, Ontario, Canadá

4 Departamentos de Cirugía y Patología y Medicina de Laboratorio, Universidad de Columbia Británica, Vancouver, Columbia Británica, Canadá

5 BC Children's Hospital, Vancouver, Columbia Británica, Canadá

6 Centro de Medicina Molecular y Terapéutica de la UBC, Vancouver, Columbia Británica, Canadá

7 Departamentos de Medicina e Inmunología, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá

8 División de Endocrinología y Metabolismo, University Health Network y Sinai Health System, Toronto, Ontario, Canadá

9 Instituto de Investigación del Hospital General de Toronto, Toronto, Ontario, Canadá