Desregulación inmunitaria de la piel asociada al VIH: un crisol para la inflamación e hipersensibilidad exageradas

Abstracto

Las enfermedades de la piel son características de la inmunosupresión progresiva relacionada con el VIH, con afecciones inflamatorias y de hipersensibilidad graves no infecciosas tan comunes como las infecciones oportunistas. Condiciones como la erupción papular pruriginosa son definitorias de SIDA, mientras que las reacciones adversas retardadas mediadas por el sistema inmunológico, en su mayoría cutáneas, ocurren hasta 100- veces más durante la infección por VIH. La piel, en constante contacto con el entorno externo, tiene una inmunidad compleja. Una barrera densa y de unión estrecha con queratinocitos basales y células de Langerhans epidérmicas con funciones antimicrobianas, activadoras innatas y presentadoras de antígenos de primera línea. Las células dendríticas dérmicas residentes, los mastocitos, los macrófagos y las células linfoides innatas desempeñan funciones fundamentales en la dirección y polarización de las respuestas inmunitarias adaptativas apropiadas y en la dirección del tráfico de células inmunitarias efectoras. La replicación viral sostenida conduce a una disminución progresiva de las células T CD4, mientras que las células de Langerhans y las dendríticas dérmicas sirven como reservorios virales y puntos de primer contacto viral en la mucosa. Las respuestas cutáneas de citoquinas y la disminución de las poblaciones linfoides crean un crisol para la inflamación e hipersensibilidad exageradas. Sin embargo, más allá de la descripción histopatológica, estas manifestaciones están mal caracterizadas. Esta revisión detalla la inmunología normal de la piel, los cambios asociados con la inmunosupresión progresiva relacionada con el VIH y las condiciones características de la desregulación inmune aumentada con el VIH. Destacamos las principales lagunas de investigación y varias estrategias novedosas dirigidas a tejidos para definir mecanismos que proporcionarán enfoques específicos para la prevención o el tratamiento.

cistanche tubulosa-Antiinflamatorio

INTRODUCCIÓN

La piel representa un órgano de mayor morbilidad durante la infección por VIH, siendo comunes tanto patologías infecciosas como inflamatorias. Ciertas manifestaciones cutáneas, como la erupción papular pruriginosa (PPE) o las infecciones cutáneas oportunistas, se consideran definitorias de SIDA (Garg y Sanke, 2017). Las infecciones cutáneas graves, así como las reacciones adversas retardadas mediadas por el sistema inmunológico, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN), se asocian con una alta morbilidad y pueden poner en peligro la vida (Peter et al., 2017). La piel y las mucosas, al estar en constante contacto con el ambiente externo, tienen una inmunidad compleja y también son el sitio más común de entrada del virus del VIH. La patología inmune relacionada con el VIH, definida más específicamente por la disminución de las células T CD4, progresa con cambios específicos en las superficies cutáneas y mucosas. Esta revisión detalla la inmunología normal de la piel y nuestra comprensión actual de los cambios cutáneos asociados con la infección progresiva relacionada con el VIH y la inmunosupresión y las condiciones consiguientes de desregulación inmune aumentadas entre las personas que viven con el VIH. Destacamos las principales lagunas de investigación en nuestra caracterización fisiopatológica de estas afecciones, en particular las reacciones adversas inmunomediadas retardadas, y analizamos varios sitios novedosos de técnicas de enfermedades que se están aplicando para desentrañar las vías inmunes específicas involucradas.

INMUNOLOGÍA DE LA PIEL NORMAL

Barrera cutánea

La piel se compone de tres capas principales: epidermis, dermis y subcutis. Los queratinocitos (KC) son el principal tipo de células de la epidermis. El estrato córneo, que consta de montones de KC (corneocitos) muertos y lípidos intercelulares, forma la capa más externa de la epidermis y es responsable en mayor medida de la función de barrera (Kabashima et al., 2019). En la capa granular más profunda de la epidermis, el contacto físico con los KC se mantiene mediante uniones estrechas, lo que crea otra capa protectora que es casi impermeable a los microbios (Coates et al., 2019). Sin embargo, la presencia de apéndices de la piel como folículos pilosos y conductos sudoríparos crea una debilidad en la armadura y un punto de entrada para compuestos de bajo peso molecular como haptenos, microorganismos o fármacos y productos químicos de moléculas pequeñas (Kabashima et al., 2019). Como tal, la piel requiere un sistema inmunológico robusto y listo para actuar contra los patógenos.

cistanche tubulosa-Antiinflamatorio

Defensas innatas

En la Figura 1a se destacan las poblaciones de células inmunes innatas y adaptativas que residen en la piel normal y sus interacciones protectoras. Las KC tienen múltiples funciones inmunes, expresando receptores de reconocimiento de patrones, por ejemplo, receptores tipo peaje, que inducen la secreción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, que activan aún más las células inmunes residentes en la piel o las reclutan en la piel (Nestle et al., 2009; Richmond y Harris, 2014). La presencia de comensales cutáneos comoEstafilococo epidermidistambién dirige las respuestas inmunes de KC y puede inducir la activación inmune o suprimir respuestas inmunes inapropiadas (Lai et al., 2009; Linehan et al., 2018). Los mastocitos, que contienen el receptor MRGPRX2, que es un receptor para los péptidos antimicrobianos de defensa del huésped (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020), también son importantes para la defensa inmune. La activación de mastocitos mediada por MRGPRX2- ayuda a eliminar la infección bacteriana de la piel, promueve la curación y protege contra la reinfección (Chompunud Na Ayudhya et al., 2020). Las células linfoides innatas (ILC), que incluyen poblaciones ILC1, ILC2 e ILC3, han sido identificadas recientemente como un intermediario importante entre las respuestas inmunes innatas y adaptativas. Tienen muchas funciones paralelas a las células T CD4 adaptativas y producen citoquinas asociadas a células T sin estimulación por un antígeno específico (Panda y Colonna, 2019; Polese et al., 2020).

La piel alberga varias poblaciones de células presentadoras de antígenos (APC), incluidos subconjuntos residentes y aquellas reclutadas durante las respuestas inflamatorias. La función principal de las poblaciones de APC residentes en la piel es desencadenar respuestas inmunitarias durante los encuentros con antígenos mediante la activación de células inmunitarias residentes, así como vincular el sistema inmunitario innato con el adaptativo (Kupper y Fuhlbrigge, 2004). En estado estacionario, las células de Langerhans (LC) son el principal subconjunto de células dendríticas (DC) en la epidermis, mientras que las DC CD1a+CD1c+ y CD141hiCD14− constituyen DC dérmicas (Haniffa et al., 2015). Las LC expresan CD207 (langerina), un receptor de lectina de tipo C que reconoce patrones moleculares asociados a patógenos, así como CD1a y moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II, que activan las respuestas de T auxiliar (Th) y presentan antígenos cruzados a CD8 T. células (Klechevsky et al., 2008; Zaba et al., 2009). De manera similar a las LC, las DC CD1a+CD1c+ son capaces de polarizar las respuestas Th1 y Th2 y presentar antígenos exógenos a las células T CD8+ (Clausen y Stoitzner, 2015; Haniffa et al., 2015), mientras que las DC CD141hiCD14- son células superiores de presentación cruzada (Haniffa et al., 2012). Los macrófagos son otra población de APC que residen en la piel como subconjuntos CD14+AF-mo-Mac (monocitos) y FXIIIa+CD14+AFhiMac (macrófagos) (Haniffa et al., 2015).

Defensas adaptativas: residentes y circulatorias

La activación de las células T en los ganglios linfáticos que drenan la piel da como resultado la producción de células T efectoras (Teff) específicas de antígeno. Las células de teff que migran a la piel expresan receptores localizados en la piel, específicamente el antígeno de linfocitos cutáneos (CLA) del epítopo de carbohidratos, que se une a la E-selectina (Kupper y Fuhlbrigge, 2004). Estas células de Teff se diferencian aún más en células T de memoria, que incluyen células de memoria central, memoria efectora (TEM) y células de memoria residente en tejidos (TRM) (Sallusto et al., 1999). Las células TRM son un subconjunto de células T de memoria que residen en el tejido de barrera epitelial, y cada vez se aprecia más su papel en la salud y la enfermedad (Park y Kupper, 2015). Carecen de moléculas celulares que les permitan migrar a los ganglios linfáticos (CCR7 y CD62L) y expresan marcadores de residencia tisular (CD69 ± CD103) (Schunkert et al., 2021), posicionándolos estratégicamente para una rápida protección inmune in situ contra patógenos conocidos. (Nestlé et al., 2009). Se caracterizan mejor fenotípicamente como CD44high, CD3+, CD4+/CD8+, CD45RO+CD69+CLA+CCR7−CD62Llow y CD103+ / − (Schunkert et al., 2021). Al igual que las células T, las células B se reclutan en la piel a través de moléculas de adhesión endotelial e interacciones entre ligando y receptor de quimiocinas (Egbuniwe et al., 2015) y desempeñan un papel en la síntesis de anticuerpos antígeno específicos que son cruciales en la defensa contra infecciones cutáneas bacterianas patógenas. comoEstafilococo aureus. 

INMUNOLOGÍA DE LA PIEL VIH

Los principales cambios inmunológicos cutáneos después de la infección por VIH se destacan en la Figura 1b.

El agotamiento de las células T CD4+ es el sello distintivo de la infección por VIH (Okoye y Picker, 2013). Además, hay una disminución significativa de la capacidad proliferativa de las células T CD4+, una mayor expresión de las moléculas inhibidoras CTLA-4 y PD-1, y un mayor porcentaje de CD{{7} } Células T en proceso de apoptosis (Boasso et al., 2009). También se ha informado de una expansión de CD8+ y de células T efectoras terminales en piel normal infectada por VIH (Galhardo et al., 2004). Estas células intentan controlar la infección retroviral en curso, pero también median en el daño celular o tisular, lo que puede contribuir a la aparición de trastornos de la piel. Por ejemplo, la secreción de granulisina mediada por células T CD8+ induce la muerte de las células KC como se observa en TEN (Chung et al., 2008; Yang et al., 2014). La disminución del recuento de células T CD4+ asociada con la infección por VIH da como resultado un cambio de la polarización de citocinas Th1 a Th2, que se presenta como una disminución progresiva en los niveles de funcionamiento de los linfocitos T citotóxicos y IFN y una inclinación sucesiva en IL{ {21}}, IL-5 e IgE (Clerici y Shearer, 1994, 1993; Klein et al., 1997).

Cada vez hay más evidencia circunstancial de que las células TRM desempeñan un papel en la mediación de los trastornos de la piel, siendo la psoriasis y la dermatitis alérgica de contacto las mejor descritas (Cheuk et al., 2014; Clark, 2015; Guide et al., 2015; Suárez-Fariñas et al. ., 2011). Dentro de las reacciones farmacológicas, su papel en las erupciones farmacológicas fijas se caracteriza mejor hasta la fecha (Mizukawa et al., 2002; Schunkert et al., 2021; Teraki y Shiohara, 2003). A pesar de la poca evidencia en el contexto de la infección por VIH, se ha informado que en otras infecciones virales, como el virus del herpes simple (VHS), las células CD8+ específicas del VHS se retienen en la mucosa genital como células TRM y median la función antiviral. (Zhu et al., 2013, 2007); por lo tanto, las células TRM específicas del VIH en la piel podrían aumentar durante la infección por VIH y contribuir a la aparición de trastornos de la piel. Se ha propuesto que las células TRM específicas del virus (es decir, la familia del herpesvirus humano) pueden tener una reacción cruzada con los autopéptidos inducidos por fármacos presentados por el alelo de riesgo HLA, lo que provoca reacciones de hipersensibilidad a los fármacos (Schunkert et al., 2021; White et al., 2015). La función de las células T reguladoras inmunosupresoras (Tregs) en las lesiones inflamatorias de la piel está mal caracterizada en el contexto de la infección por VIH. Fuera de la infección por VIH en trastornos de la piel como la psoriasis y la NET, se informa que las Tregs disminuyen en número y actividad supresora (Takahashi et al., 2009; Wölfer et al., 1998). En la infección por VIH, se han informado datos contradictorios sobre el efecto del VIH en la frecuencia de Treg y las capacidades supresoras en circulación (Chevalier y Weiss, 2013).

Las LC y las DC dérmicas son las primeras células que encuentran el VIH en los sitios de la mucosa y, por lo tanto, son los objetivos preferidos para la infección por VIH (Gray et al., 2020; Miller y Bhardwaj, 2013). Las células Th17 que contribuyen a la integridad de la barrera epitelial también son objetivos de la infección por VIH porque se ha informado que están agotadas en el tejido mucoso del tracto gastrointestinal (Brenchley et al., 2008; Klatt y Brenchley, 2010). Sin embargo, existe evidencia limitada de agotamiento de las células Th17 cutáneas en la infección por VIH. Aunque las CD desempeñan un papel central en la transmisión viral, la infección de células diana y la presentación de antígenos del VIH (Manches et al., 2014), otras APC, como los macrófagos, también contribuyen al aumento de la carga viral. Se ha demostrado que la activación de TREM-1 en los macrófagos por el VIH prolonga la supervivencia de los macrófagos, convirtiéndolos en huéspedes adecuados para los reservorios latentes del VIH (Campbell et al., 2019; Yuan et al., 2017). Aunque las KC no se infectan directamente con el VIH, son capaces de secretar citoquinas inmunomoduladoras que pueden facilitar la replicación y diseminación viral (Galhardo et al., 2004). Los mastocitos también expresan CCR5 y CXCR4 y son una fuente de VIH con infección latente (Marone et al., 2016; Sundstrom et al., 2007). En particular, se ha descubierto que los pacientes con VIH no tratado tienen respuestas mejoradas no mediadas por IgE a las fluoroquinolonas como la ciprofloxacina, que es una molécula pequeña ligando para MRGPRX2 (Kelesidis et al., 2010). También se ha demostrado que TAT, un fragmento de la proteína TAT del VIH-1, activa MRGPRX2 (Grimes et al., 2019).

cistanche tubulosa-mejora el sistema inmunológico

ESTADO ACTUAL DEL CONOCIMIENTO: TRASTORNOS DE LA PIEL ASOCIADOS AL VIH

Trastornos inflamatorios de la piel.

EPP y foliculitis eosinofílica. La EPP a menudo surge durante la infección temprana por VIH y, por lo tanto, se utiliza como marcador para el diagnóstico temprano de la infección por VIH (Samanta et al., 2009), y se informa que la incidencia y la gravedad de la enfermedad son inversamente proporcionales a la EC. 4+ Recuentos de células T (Uthayakumar et al., 1997). Se propone que el EPP sea el resultado de una reacción inmunológica exagerada a las picaduras o mordeduras de artrópodos, con un aumento de la IgE total en pacientes que desarrollan la afección (Jiamton et al., 2014). La EPP tiene una superposición clínica con la foliculitis eosinofílica (FE) del VIH. Se cree que la FE está mediada por una respuesta Th2 a patógenos o agentes desconocidos, que probablemente seanPityrosporum ovaleoDemodex folliculorum(ácaro folicular), una reacción autoinmune a los sebocitos o un componente del sebo (Brenner et al., 1994; Oladokun et al., 2018b). Se han informado niveles elevados de IL-4, IL-5, RANTES y eotaxina en la piel lesionada, lo que sugiere un patrón Th2 (Amerio et al., 2001; McCalmont et al., 1995).

Dermatitis seborreica.-La dermatitis seborreica (SD) es una afección inflamatoria que ocurre hasta en el 40% de los pacientes infectados por el VIH (Mathes y Douglass, 1985) y sólo alrededor del 3% en los pacientes no infectados por el VIH (Fröschl et al., 1990; Mathes y Douglass, 1985; Valia, 2006). En las personas infectadas por el VIH, la SD suele tener un inicio repentino, es más grave y, a menudo, es recalcitrante al tratamiento. Ocurre temprano durante la infección por VIH, empeora con la disminución del recuento de células T CD4 y se utiliza como marcador temprano de la infección por VIH y la progresión de la enfermedad (Ippolito et al., 2000; Uthayakumar et al., 1997). Aunque la patogénesis de la SD no se comprende bien, existe una asociación con la colonización de la piel con levaduras del género.Malassezia. Como resultado de la desregulación inmunológica en pacientes con VIH, el sistema inmunológico no puede eliminar la levadura, lo que provoca un crecimiento excesivo de la levadura y una inflamación grave (Garg y Sanke, 2017). Además de sin obstáculosMalasseziaSe ha informado de proliferación y alteración de la microbiota cutánea de la piel SD afectada en comparación con la de áreas sanas, y se cree que esta alteración contribuye a muchos otros trastornos inflamatorios de la piel, incluida la dermatitis de tipo atópico (EA) (Fercek et al., 2021). ).

Dermatitis de tipo atópico (en VIH).-La dermatitis de tipo atópico es una afección cutánea crónica caracterizada por xerosis, prurito e inflamación de la piel en individuos genéticamente susceptibles (Oladokun et al., 2018b). Se observa en aproximadamente entre el 30% y el 50% de los pacientes infectados por el VIH en comparación con el 2% al 20% en personas no infectadas por el VIH (Cedeno-Laurent et al., 2011; Lin y Lazarus, 1995) y es más común en niños (Sodré et al. ., 2020). No existe una etapa específica en la progresión de la enfermedad del VIH que esté asociada con el inicio de la enfermedad; por lo tanto, no se utiliza como indicador de diagnóstico o pronóstico (Garg y Sanke, 2017). Se asocia con un perfil de citocinas Th2 con niveles elevados de IgE, aumento de eosinófilos y niveles elevados de citocinas IL-4 e IL-5 (Dlova y Mosam, 2006; Ekpe, 2019; Majors et al., 1997 ). Más recientemente, se ha demostrado que los pacientes con EA tienen una deficiencia de células NK que parece mejorar con el tratamiento (Kabashima y Weidinger, 2020; Mack et al., 2020), y la genética del HLA y del receptor tipo Ig asesino también puede ser importante. factores de riesgo (Margolis et al., 2021). La viremia del VIH se asocia con anomalías funcionales en las células NK y puede contribuir al entorno permisivo para la dermatitis de tipo atópico (Fauci et al., 2005).

Dermatitis actínica crónica.-La dermatitis actínica crónica (CAD) es una fotodermatosis rara, persistente y desfigurante, que abarca un espectro de trastornos de la piel. La infección por VIH se asocia con mayores probabilidades de desarrollar fotosensibilidad (Bilu et al., 2004; Pappert et al., 1994; Vin-Christian et al., 2000), siendo la EAC, las erupciones farmacológicas fotodistribuidas, la pelagra y la porfiria cutaneatarda las más comunes. espectros de fotodermatosis que se han informado (Isaacs et al., 2013; Koch, 2017). Las características clínicas de la EAC, incluidas la distribución y la morfología, son indistinguibles entre personas infectadas por el VIH y no infectadas. Los hombres infectados por el VIH con tipos de piel V y VI de Fitzpatrick se ven predominantemente afectados (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016; Wong y Khoo, 2005, 2003) y, en casos graves, EAC en etapa tardía asociada al VIH. puede presentarse con una despigmentación hipopigmentada o similar a un vitíligo (Meola et al., 1997; Mercer et al., 2016). Los casos infectados por VIH suelen tener una inmunosupresión significativa en el momento de la presentación (recuentos de CD4 <200 células/mm3) (Meola et al., 1997; Wong y Khoo, 2003). La patogénesis de la EAC asociada al VIH no se ha definido, aunque se cree que las células T CD8+ desempeñan un papel central. Se ha informado una disminución en la proporción CD4:CD8 en la piel lesionada en todas las formas de CAD (Hamada et al., 2017; Hawk, 2004; Pappert et al., 1994). Se ha postulado que las moléculas antigénicas en la CAD son ADN, ARN o moléculas relacionadas con estos (Hawk, 2004; Paek y Lim, 2014).

Psoriasis (en VIH).-La psoriasis es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica con manifestaciones cutáneas. En personas infectadas por VIH, la incidencia de psoriasis es mayor, a menudo se presenta de manera atípica con características clínicas más exuberantes y, a menudo, es recalcitrante al tratamiento (Cedeno-Laurent et al., 2011). La gravedad de la enfermedad se correlaciona con el grado de inmunosupresión (Garg y Sanke, 2017; Wölfer et al., 1998). La psoriasis fuera de la infección por VIH se asocia con un perfil de citoquinas Th1 (Alpalhão et al., 2019). Dado el cambio Th2 observado en la infección avanzada por VIH, la psoriasis en VIH se considera paradójica (Alpalhão et al., 2019; Morar et al., 2010), y los estudios revelan que las células T CD8+, especialmente el subconjunto de memoria, desempeñan un papel en la patogénesis de la enfermedad y, por lo tanto, el cambio de Th2 podría ser una simplificación excesiva (Cheuk et al., 2014; Fife et al., 2007; Morar et al., 2010; Smoller et al., 1990; Vissers et al., 2004). Una observación interesante es que los pacientes con psoriasis parecen estar enriquecidos con variantes genéticas que protegen contra la enfermedad del VIH-1 (Chen et al., 2012). Esto incluye alelos B de HLA clase 1 que se han asociado con el control de la replicación del VIH-1, así como con una mayor expresión de HLA-C. Además, HLA Bw4-80I y el KIR3DS1 activador se asocian con la no progresión a largo plazo del VIH, así como con una mayor susceptibilidad a la psoriasis (Jiang et al., 2013).

Manifestaciones cutáneas del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune.- El síndrome de reconstitución inmune es una afección inflamatoria de antígenos microbianos, del huésped u otros antígenos preexistentes que puede ocurrir cuando los pacientes con VIH inician el tratamiento con medicamentos antirretrovirales (Lehloenya y Meintjes, 2006). La terapia antirretroviral combinada (TARc) da como resultado la supresión de la replicación viral del VIH y una disminución de la carga viral, lo que lleva a una recuperación del número de células CD4. La restauración de la inmunidad mediante cART es beneficiosa porque reduce las infecciones oportunistas y la necesidad de un tratamiento continuo. Sin embargo, el síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) se manifiesta debido a esta restauración inmune, causando un empeoramiento temporal de varias infecciones y trastornos inflamatorios de la piel (Lawn et al., 2005; Lehloenya y Meintjes, 2006; Oladokun et al., 2018b). IRIS es más común en pacientes que comienzan cART con recuentos de células CD4<50 cells/mm3. The most common types of skin infections seen as part of IRIS include human papillomavirus, reactivation of the varicella-zoster virus, cutaneous mycobacterial infections, or molluscum contagiosum. Inflammatory skin disorders of IRIS include AD and EF (Oladokun et al., 2018c).

Hipersensibilidad trastornos de la piel Erupciones maculopapulares.-Las erupciones maculopapulares (EMP) o erupción morbiliforme se refieren a una erupción caracterizada por máculas planas y pápulas elevadas sobre un fondo de eritema. Las causas de MPE incluyen reacciones adversas cutáneas e infecciones virales. El MPE es la manifestación clínica más común de reacciones adversas cutáneas, aunque suele ser leve y transitoria. El VIH es un cofactor bien reconocido en la provocación de MPE. El MPE se ha clasificado como reacción de hipersensibilidad de tipo IVb (Th2) y de tipo IVc (mediada por células T citotóxicas) (Ukoha et al., 2015). Fuera de la infección por VIH, los estudios de inmunohistoquímica (IHC) han demostrado que los infiltrados celulares en MPE están compuestos principalmente por células T CD4+ y CD8+, que expresan marcadores de función citotóxica perforina y granzima (Yawalkar et al., 2000).

Beneficios del suplemento cistanche: cómo fortalecer el sistema inmunológico

Haga clic aquí para ver los productos Cistanche Enhance Immunity

【Pregunte por más】 Correo electrónico:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Reacciones adversas cutáneas severas.-Severe cutaneous adverse reactions (SCARs) occur at a higher rate in HIV-infected patients than in the general population and cause significant morbidity (Peter et al., 2019). SCARs are type IV hypersensitivity reactions, and in HIV-infected persons, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) and SJS/TEN are the two most frequently encountered treatment-limiting forms (Lehloenya and Dheda, 2012; Peter et al., 2019). SCAR is common in persons living with HIV and occurs at all severities of HIV-associated immunosuppression. Data linking CD4 cell count strata with certain SCAR combinations have been conflicting. For example, early studies identified CD4 cell counts >200 células/mm3 como factor de riesgo para el SSJ inducido por nevirapina (NVP) y la lesión hepática inducida por fármacos (Dube et al., 2013; Hasan et al., 2022; Tseng et al., 2014); sin embargo, ha habido casos de SJS inducido por NVP con inmunosupresión grave (<200 cells/mm3 ) (Britto and Augustine, 2019) and studies where no association between CD4 counts and disease onset was found (Peters et al., 2010; Phanuphak et al., 2007).

Se han propuesto otros factores asociados con la desregulación inmunitaria progresiva, como la expansión de las células CD8+ y TEM terminales, la activación inmunitaria crónica asociada con niveles excesivos de citoquinas inflamatorias, las proporciones alteradas del subconjunto Th con sesgo Th2 y el posible agotamiento de las células Treg. /se ha demostrado que aumenta el riesgo de desarrollar SCAR en el VIH (Cardone et al., 2018; Peter et al., 2019; Phillips y Mallal, 2018). Las asociaciones de genes HLA representan un riesgo de desarrollar SCAR y pueden ser específicas de una población debido a las variaciones en la frecuencia de los alelos; un ejemplo es el alelo de riesgo HLA-B*58:01 para SJS/TEN y DRESS inducidos por alopurinol en pacientes chinos Han, afroamericanos y de ascendencia europea (Fontana et al., 2021; Gonçalo et al., 2013; Goodman y Brett, 2021; Hung et al., 2005; Saito et al., 2016; Zhou et al., 2021).

Hipersensibilidad a abacavir.-Abacavir es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósido que se utiliza como parte del cART para el tratamiento del VIH (Borrás-Blasco et al., 2008; Phillips y Mallal, 2007). La hipersensibilidad a abacavir es una reacción rara pero potencialmente mortal y ocurre en aproximadamente entre el 3% y el 5% de las personas que reciben tratamiento (Borrás-Blasco et al., 2008). Se caracteriza por fiebre, erupción cutánea, trastornos gastrointestinales y síntomas respiratorios que ocurren dentro de las 6 semanas posteriores al inicio de abacavir (Hetherington et al., 2001; Phillips y Mallal, 2007). La hipersensibilidad a abacavir está restringida por el alelo HLAB*57:01 (Norcross et al., 2012; Ostrov et al., 2012) y está mediada por la activación de las células T CD8+ y la posterior liberación de citocinas inflamatorias. Las biopsias de piel de lesiones tanto de la reacción de hipersensibilidad al abacavir como de una prueba de parche positiva han mostrado infiltración de células T CD8+ (Giorgini et al., 2011; Micozzi et al., 2015; Shear et al., 2008). La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., la Agencia Europea de Medicamentos y Canada Health recomiendan la detección genética del alelo HLA-B*57:01 para la hipersensibilidad al abacavir en la práctica clínica habitual para reducir el riesgo de desarrollar la reacción (Mallal et al., 2008; Rauch et al., 2006; Wang et al., 2022; Zucman et al., 2007). Sin embargo, una carga importante con la detección de HLA para varios medicamentos es que, aunque el alelo de riesgo HLA es necesario, no es suficiente para el desarrollo de hipersensibilidad al medicamento porque no todos los pacientes que portan los alelos de riesgo desarrollan reacciones (Peter et al., 2017). Cardone et al. (2018) desarrollaron un modelo de ratón transgénico HLAB*57:01 que mostró el papel que desempeñan las células T CD4+ en la mediación de la tolerancia al repertorio de péptidos endógenos alterado inducido por abacavir y propusieron un mecanismo mediante el cual CD{{33} } Las células T suprimen la maduración de las CD (Cardone et al., 2018; Phillips y Mallal, 2018), lo que podría explicar por qué algunos portadores de HLA-B*57:01 toleran el abacavir.

BRECHAS EN LA INVESTIGACIÓN

Aparte de la infección por VIH, los patógenos de la mayoría de los trastornos inflamatorios de la piel descritos anteriormente están bien caracterizados inmunohistológicamente. Por el contrario, hay poca evidencia de cambios inmunológicos en el sitio de la enfermedad en el contexto de la coinfección por VIH. A pesar de la evidencia existente sobre el efecto del VIH en las superficies mucosas, es necesario expandirse aún más a la piel con barreras epiteliales distintas, definiendo microambientes tanto normales como asociados a enfermedades. En la Tabla 1 se describe un resumen de los trastornos inflamatorios y de hipersensibilidad de la piel asociados al VIH, su mecanismo propuesto de desregulación del VIH y las técnicas actuales aplicadas a las áreas de investigación, con imágenes macroscópicas que resaltan estas condiciones características que se muestran en la Figura 2a-i. La mayoría de los datos se limitan a histopatología y estudios IHC, y faltan sitios avanzados de técnicas de enfermedades que se apliquen para comprender la patogénesis de la enfermedad dentro y fuera de la infección por VIH.

Beneficios de cistanche para hombres: fortalece el sistema inmunológico.

ENFOQUES TÉCNICOS

Inmunohistoquímica ampliada y microscopía fluorescente multiplex.

La inmunohistoquímica básica ha sido invaluable en la definición temprana de trastornos inflamatorios de la piel, ayudando a identificar las principales poblaciones de células inmunes culpables y algunas de las moléculas que producen/expresan y que pueden estar mediando la enfermedad. La ampliación de los objetivos de inmunotinción mejora la caracterización de la enfermedad y garantizará que se descubran todos los posibles mediadores de la enfermedad en el sitio de la enfermedad. Esto incluye expandir las poblaciones de células inmunes objetivo (tanto innatas como adaptativas) y sus citocinas, quimiocinas y receptores de superficie celular asociados. Además, definirlos dentro y fuera de la infección por VIH proporcionaría una gran comprensión del papel del VIH en la progresión de la enfermedad. Cabe señalar que la identificación de determinadas poblaciones de células inmunitarias, como las células TRM, sigue siendo un desafío debido a su heterogeneidad fenotípica y expresión de múltiples marcadores de superficie, lo que excluye el uso de enfoques estándar de inmunofluorescencia de triple colocalización (Schunkert et al., 2021). Los avances recientes en la obtención de imágenes por microscopía de inmunofluorescencia múltiple ayudan a superar esta barrera (Phillips et al., 2021; Willemsen et al., 2022).

Enfoques inmunes unicelulares: pasar de enfoques transcriptómicos masivos a análisis unicelulares

La secuenciación de ARN unicelular (scRNA-seq) presenta otra técnica poderosa que se ha aplicado para caracterizar el transcriptoma de poblaciones de células inmunes y no inmunes de piel lesionada y no lesionada en condiciones inflamatorias y de hipersensibilidad. Los cambios transcriptómicos en el sitio de la enfermedad no solo brindan información sobre la comprensión actual de los mecanismos patogénicos de la enfermedad, sino que también ayudan a identificar poblaciones clave de células T patógenas, genes sobreexpresados ​​y vías celulares alteradas; todo lo cual puede traducirse en la implementación clínica de la medicina personalizada (Shalek y Benson, 2017). En las lesiones cutáneas de la psoriasis, esta técnica se ha utilizado para dilucidar los perfiles de expresión genética de subconjuntos de células inmunitarias patógenas versus reguladoras en comparación con los de la piel normal y definir enfoques de tratamiento personalizados y específicos (Kim et al., 2021). Además, en las lesiones cutáneas de DRESS, se han aplicado análisis de vías para identificar el transductor de señal Jak y el activador de las vías de transcripción como posibles objetivos terapéuticos (Kim et al., 2020). Comprender el perfil transcriptómico de la piel normal dentro y fuera de la infección por VIH brindará más información sobre las células inmunes y los perfiles de expresión genética en el estado estacionario. Un mayor perfil de la piel enferma infectada por el VIH ayudará a caracterizar las poblaciones de células que causan enfermedades.

beneficios de cistanche-fortalecer el sistema inmunológico

Transcriptómica espacial

A pesar de los avances recientes en scRNA-seq para identificar subpoblaciones de células aisladas en el tejido, la incapacidad de capturar la localización espacial de las células dentro del sitio del tejido enfermo ha sido una limitación importante. Esta información espacial es crucial para comprender la comunicación intracelular subyacente a la piel normal y enferma (Longo et al., 2021; Rao et al., 2021). La transcriptómica espacial aborda este desafío mapeando físicamente conjuntos de genes expresados ​​en subconjuntos de células específicas en el tejido real, arrojando luz sobre los nichos enriquecidos para distintos conjuntos de genes. Esta técnica se utiliza cada vez más para caracterizar otros trastornos de la piel como el cáncer (Ma et al., 2021), pero hasta donde sabemos, no se ha aplicado previamente para caracterizar los trastornos cutáneos inflamatorios y de hipersensibilidad descritos en esta revisión. Por lo tanto, la integración del enfoque scRNA-seq con un atlas transcriptómico físicamente mapeado de piel normal dentro y fuera del VIH complementará aún más la naturaleza y la distribución local de los cambios transcriptómicos observados en la piel enferma.

CONCLUSIONES Y DIRECCIONES FUTURAS

Está bien establecido que la infección por VIH aumenta el riesgo de desarrollar diversos trastornos inflamatorios de la piel. Se han propuesto y descrito varios cambios inmunológicos impulsados ​​por el VIH a nivel sistémico y a nivel de la piel. La función homeostática de los subconjuntos de células inmunes (innatas y adaptativas) y no inmunes que residen en la piel se altera durante la infección por VIH, y esta desregulación inmune local es el principal impulsor de la aparición de trastornos inflamatorios de la piel. La vía mecanicista directa del VIH en el sitio de la enfermedad para desarrollar trastornos cutáneos específicos sigue siendo difícil de alcanzar, y existen enfoques de investigación limitados que se aplican en el sitio de la enfermedad para investigar esto. Los esfuerzos de investigación futuros deben centrarse en la aplicación de estos enfoques transcriptómicos unicelulares y espaciales más avanzados, además de inmunohistoquímica ampliada y enfoques múltiples, para comprender mejor los cambios específicos en la inmunidad de la piel que impulsan los trastornos inflamatorios y de hipersensibilidad, con el potencial de desarrollar Nuevos biomarcadores y estrategias de intervención.

EXPRESIONES DE GRATITUD

El proyecto Reacciones adversas a medicamentos inmunomediadas en África forma parte del programa 2 de la Asociación de ensayos clínicos de países europeos y en desarrollo respaldado por la Unión Europea (número de subvención TMA2017SF-1981). El Registro y Biorrepositorio de Reacciones Adversas a Medicamentos Inmunomediadas de Sudáfrica cuenta con el respaldo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) con el número de adjudicación R01AI152183. JGP cuenta con el respaldo de un premio de desarrollo profesional NIH Fogarty (K43TW011178-04). TC recibe apoyo financiero del Comité Departamental de Investigación de la Facultad de Ciencias de la Salud de la Universidad de Ciudad del Cabo y una beca de maestría financiada por los NIH (5 D43 TW010559). CB y RS reciben apoyo financiero de la Asociación de Ensayos Clínicos de Europa y Países en Desarrollo. PC cuenta con el apoyo de la beca de doctorado NIH Fogarty (5 D43 TW010559) y el Consejo de Investigación Médica de Sudáfrica a través de su División de Desarrollo de Capacidades de Investigación en el marco del Programa Nacional de Becarios de Salud Bongani Mayosi. El trabajo de RL cuenta con el apoyo del Consejo de Investigación Médica de Sudáfrica y el apoyo de investigadores no calificados de la Fundación Nacional de Investigación de Sudáfrica. EJP informa subvenciones de los NIH (P50GM115305, R01HG010863, R01AI152183, U01AI154659, R13AR078623, UAI109565) y el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia. Recibe regalías de Uptodate y honorarios de consultoría de Janssen, Vertex, Biocryst y Regeneron. Es codirectora de ID Pty y posee una patente para la prueba HLA-B*57:01 para la hipersensibilidad al abacavir y tiene una patente pendiente para la detección del antígeno leucocitario humano A*32:01 en relación con el diagnóstico de la reacción al fármaco con eosinofilia. y Síntomas Sistémicos sin remuneración económica alguna y no relacionados directamente con el trabajo presentado. Agradecemos a Karen Adamson, diseñadora gráfica independiente de Ciudad del Cabo, Sudáfrica, que ayudó con las ilustraciones de las figuras.

REFERENCIAS

Afonso JP, Tomimori J, Michalany NS, Nonogaki S, Porro AM. Erupción papular pruriginosa y foliculitis eosinofílica asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): un estudio comparativo histopatológico e inmunohistoquímico. J Am Acad Dermatol 2012;67:269– 75. [PubMed: 22521200]

Alpalhão M, Borges-Costa J, Filipe P. Psoriasis en la infección por VIH: una actualización. Int J STD AIDS 2019;30:596–604. [PubMed: 30813860]

Amerio P, Verdolini R, Proietto G, Feliciani C, Toto P, Shivji G, et al. Papel de las citoquinas Th2, RANTES y eotaxina en la foliculitis eosinofílica asociada al SIDA. Acta Derm Venereol 2001;81:92–5. [PubMed: 11501668]

Bilu D, Mamelak AJ, Nguyen RH, Queiroz PC, Kowalski J, Morison WL, et al. Caracterización clínica y epidemiológica de la fotosensibilidad en individuos VIH positivos. Fotodermatol Photoimmunol Photomed 2004;20:175–83. [PubMed: 15238095]

Boasso A, Shearer GM, Chougnet C. Desregulación inmune en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana: ¿conocerlo, solucionarlo, prevenirlo? J Intern Med 2009;265:78–96. [PubMed: 19093962]

Borrás-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borrás C, Casterá E. Reacciones cutáneas adversas asociadas con los fármacos antirretrovirales más nuevos en pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. J Antimicrob Chemother 2008;62:879–88. [PubMed: 18653488]

Brenchley JM, Paiardini M, Knox KS, Asher AI, Cervasi B, Asher TE, et al. Agotamiento diferencial de células T Th17 CD4 en infecciones lentivirales patógenas y no patógenas. Sangre 2008;112:2826–35. [PubMed: 18664624]

Brenner S, Wolf R, Ophir J. Foliculitis pustulosa eosinofílica: ¿una foliculitis estéril de causa desconocida? J Am Acad Dermatol 1994;31:210–2. [PubMed: 8040403] Britto GR, Augustine M. Manifestaciones mucocutáneas de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en niños sobre el grado de inmunosupresión. Int J Dermatol 2019;58:1165– 71. [PubMed: 30927252]

Campbell GR, a RK, Spector SA. TREM-1 protege a los macrófagos infectados por VIH-1-de la apoptosis mediante el mantenimiento de la función mitocondrial. mBio 2019;10. e02638–19. [PubMed: 31719184]

Cardone M, García K, Tilahun ME, Boyd LF, Gebreyohannes S, Yano M, et al. Un modelo de ratón transgénico para HLA-B*57:01-tolerancia y reactividad vinculadas al fármaco abacavir. J Clin Invest 2018;128:2819–32. [PubMed: 29782330]

Cedeño-Laurent F, Gómez-Flores M, Méndez N, Ancer-Rodríguez J, Bryant JL, Gaspari AA, et al. Nuevos conocimientos sobre los trastornos cutáneos primarios del VIH-1-. J Int AIDS Soc 2011;14:5. [PubMed: 21261982]

Chen H, Hayashi G, Lai OY, Dilthey A, Kuebler PJ, Wong TV, et al. Los pacientes con psoriasis están enriquecidos con variantes genéticas que protegen contra la enfermedad del VIH-1. PLoS Genet 2012;8:e1002514. [PubMed: 22577363]

Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, Nylén S, Talme T, Ståhle M, et al. Las células epidérmicas Th22 y Tc17 forman una memoria de enfermedad localizada en la psoriasis clínicamente curada. J Immunol 2014;192:3111–20. [PubMed: 24610014] Chevalier MF, Weiss L. La doble personalidad de las células T reguladoras en la infección por VIH. Sangre 2013;121:29–37. [PubMed: 23043072]

Chompunud Na Ayudhya C, Roy S, Thapaliya M, Ali H. Funciones de un receptor específico de mastocitos MRGPRX2 en la defensa y la inflamación del huésped. J Dent Res 2020;99:882–90. [PubMed: 32392433]

Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, et al. La granulisina es un mediador clave para la muerte de queratinocitos diseminados en el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Nat Med 2008;14:1343–50. [PubMed: 19029983]

Clark RA. Células T de memoria residentes en la salud y la enfermedad humanas. Sci Transl Med 2015;7:269rv1. Clausen B, Stoitzner P. Especialización funcional de los subconjuntos de células dendríticas de la piel en la regulación de las respuestas de las células T. Frente Inmunol 2015;6:534. [PubMed: 26557117]

Clerici M, Shearer GM. A TH1–>El cambio TH2 es un paso crítico en la etiología de la infección por VIH. Immunol hoy 1993;14:107–11. [PubMed: 8096699] Clerici M, Shearer GM. La hipótesis Th1-Th2 de la infección por VIH: nuevos conocimientos. Immunol hoy 1994;15:575–81. [PubMed: 7848519]

Coates M, Lee MJ, Norton D, MacLeod AS. La microbiota cutánea e intestinal y su sistema inmunológico innato específico. Frente Inmunol 2019;10:2950. [PubMed: 31921196]

Dlova NC, Mosam A. Dermatosis inflamatorias no infecciosas del VIH. Dermatol Clin 2006;24:439e48. vi. [PubMed: 17010774]

Dube N, Adewusi E, Summers R. Riesgo de síndrome de StevensJohnson asociado a nevirapina entre mujeres embarazadas infectadas por el VIH: Centro Nacional de Farmacovigilancia de Medunsa, 2007e2012. S Afr Med J 2013;103:322–5. [PubMed: 23971123]

Egbuniwe IU, Karagiannis SN, Nestlé FO, Lacy KE. Revisando el papel de las células B en la vigilancia inmune de la piel. Tendencias Immunol 2015;36:102–11. [PubMed: 25616715]

Ekpe O Erupción papular pruriginosa del VIH: un artículo de revisión. Nuestro Dermatol Online 2019;10:191–6. Fauci AS, Mavilio D, Kottilil S. Células NK en la infección por VIH: un paradigma de protección o objetivos de emboscada [la corrección publicada aparece en Nat Rev Immunol 2005;5:960] Nat Rev Immunol 2005;5:835–43. [PubMed: 16239902]

Fercek I, Lugovic-Mihic L, Tambic-Andrasevic A, Cesic D, Grginic AG, Beslic I, et al. Características de la microbiota cutánea, enfermedades cutáneas inflamadas comunes. Vida (Basilea) 2021;11:962. [PubMed: 34575111]

Fife DJ, Waller JM, Jeffes EW, Koo JY. Desentrañando las paradojas de la psoriasis asociada al VIH: una revisión de los subconjuntos de células T y los perfiles de citocinas. Dermatol en línea J 2007;13:4. Fontana RJ, Li YJ, Phillips E, Saeed N, Barnhart H, Kleiner D, et al. La hepatotoxicidad del alopurinol está asociada con los alelos del antígeno leucocitario humano de clase I. Hígado Int 2021;41:1884–93. [PubMed: 33899326]

Fröschl M, Land HG, Landthaler M. Dermatitis seborreica y eczema atópico en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Semin Dermatol 1990;9:230–2. [PubMed: 2145024]

Gaide O, Emerson RO, Jiang X, Gulati N, Nizza S, Desmarais C, et al. Origen clonal común de las células T de memoria centrales y residentes después de la inmunización cutánea. Nat Med 2015;21:647–53. [PubMed: 25962122]

Galhardo MC, Alvarenga FF, Schueler G, Pérez M, Morgado MG, Ferreira H, et al. La piel normal de las personas infectadas por el VIH contiene un mayor número de células T CD8 dérmicas y un número normal de células de Langerhans. Braz J Med Biol Res 2004;37:745–53. [PubMed: 15107938]

Garg T, Sanke S. Dermatosis inflamatorias en el virus de la inmunodeficiencia humana. Indian J Sex Transm Dis AIDS 2017;38:113–20. [PubMed: 30148263]

Giorgini S, Martinelli C, Tognetti L, Carocci A, Giuntini R, Mastronardi V, et al. Uso de pruebas de parche para el diagnóstico de reacción de hipersensibilidad relacionada con abacavir en pacientes con VIH. Dermatol Ther 2011;24:591–4. [PubMed: 22515676]

Gonçalo M, Coutinho I, Teixeira V, Gameiro AR, Brites MM, Nunes R, et al. HLA-B*58:01 es un factor de riesgo para DRESS inducido por alopurinol y síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica en una población portuguesa. Br J Dermatol 2013;169:660–5. [PubMed: 23600531]

Goodman CW, Brett AS. Raza y farmacogenómica: ¿medicina personalizada o práctica equivocada? JAMA 2021;325:625–6. [PubMed: 33492362]

Gray CM, O'Hagan KL, Lorenzo-Redondo R, Olivier AJ, Amu S, Chigorimbo-Murefu N, et al. Impacto del ligando 27 de la quimiocina CC, la anatomía del prepucio y las infecciones de transmisión sexual en la disponibilidad de células diana del VIH-1 en varones adolescentes sudafricanos. Mucosal Immunol 2020;13:118–27. [PubMed: 31619762]

Grimes J, Desai S, Charter NW, Lodge J, Moita Santos RM, Isidro-Llobet A, et al. MrgX2 es un receptor promiscuo para péptidos básicos que provocan reacciones pseudoalérgicas y anafilactoides de los mastocitos. Pharmacol Res Perspect 2019;7:e00547. [PubMed: 31832205]

Hamada T, Aoyama Y, Shirafuji Y, Iwatsuki K. Análisis fenotípico del subconjunto de células T circulantes y su asociación con la carga de enfermedades de la piel en pacientes con dermatitis actínica crónica: un estudio hematológico y clínico-patológico de 20 sujetos. Int J Dermatol 2017;56:540–6. [PubMed: 28176301]

Haniffa M, Gunawan M, Jardine L. Células dendríticas de la piel humana en salud y enfermedad. J Dermatol Sci 2015;77:85–92. [PubMed: 25301671]

Haniffa M, Shin A, Bigley V, McGovern N, Teo P, See P, et al.. Los tejidos humanos contienen células dendríticas de presentación cruzada CD141hi con homología funcional con las células dendríticas no linfoides CD103+ de ratón. Inmunidad 2012;37:60–73. [PubMed: 22795876]

Hasan M, Yunihastuti E, Teguh HK, Abdullah M. Incidencia y predictores de erupción asociada a nevirapina y efavirenz entre pacientes indonesios con VIH. Asian Pac J Allergy Immunol 2022;40:141–6. [PubMed: 32061245]