Parte 1: ¿Cómo ayuda Cistanche a la diabetes tipo 2?
Mar 14, 2022
Asociaciones entre los niveles séricos de PFOA y PFOS y el riesgo de enfermedad renal crónica incidente en pacientes con diabetes tipo 2
Para más información:ali.ma@wecistanche.com
Palabras clave: Diabetesmellitus, Crónicoriñónenfermedad
RESUMEN
enfermedad renal cronicaes una comorbilidad común entre los pacientes con tipo 2diabetes. La exposición al ácido perfluorooctanoico (PFOA) y al sulfonato de perfluorooctano (PFOS) se ha relacionado con una función renal más deficiente en la población general, pero los estudios relacionados en personas condiabeteseran muy limitados. Nuestro objetivo fue examinar las asociaciones longitudinales de la exposición al PFOA y al PFOS ycrónicoriñónenfermedadincidencia entrediabetespacientes Los niveles de referencia de PFOA y PFOS se midieron en suero en 967 pacientes con diabetes de la cohorte de Dongfeng-Tongji. Se utilizaron modelos de regresión logística multivariable para caracterizar la relación entre los niveles séricos de PFOA y PFOS y la incidenciacrónicoriñónenfermedadriesgo (definido como tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60="" ml/min/1,73="" m2).="" durante="" un="" seguimiento="" de="" 10-años,="" 267="">crónicoriñónenfermedadse identificaron casos. Solo el nivel de PFOS se asoció significativamente con un menor riesgo decrónicoriñónincidencia de la enfermedad (OR ajustado: {{0}}.67; IC del 95 por ciento: 0.51, 0.88). Tal asociación inversa solo se observó entre los participantes con niveles más bajos de eGFR (< 70="" ml/min/1.73="" m2),="" although="" the="" interaction="" did="" not="" achieve="" statistical="" significance.="" notably,="" an="" inverted="" u-shaped="" relationship="" between="" egfr="" and="" serum="" pfos="" level="" (p="" for="" nonlinearity="" <="" 0.001)="" was="" observed="" based="" on="" the="" 1825="" subjects="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" pfos="" exposure="" was="" negatively="" associated="" with="">crónicoriñónenfermedadincidencia en pacientes condiabetes, especialmente en aquellos con niveles basales de eGFR < 70="" ml/min/1,73="" m2.="" esto="" puede="" explicarse="" por="" la="" implicación="" de="" la="" línea="" de="">riñónfuncionan en las concentraciones séricas de PFAS que, a su vez, afectan la relación entre la exposición al PFOS y el incidentecrónicoriñónenfermedadriesgo entrediabetes.
1. Introducción
La prevalencia dediabetes mellitusha crecido significativamente en todo el mundo y el informe más reciente estima que 463 millones de personas handiabetesen 2019 en todo el mundo, y casi el 90 por ciento de ellos son tipo 2diabetes(Saeedi et al., 2019). Como comorbilidad común entre personas con tipo 2diabetes, crónicoriñón enfermedadAfecta a casi la mitad de los pacientes diabéticos. Incluso en los últimos años, debido al control activo de varios factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) entre los pacientes diabéticos, el número de muertes causadas por ECV ha disminuido, pero esto ha aumentado la prevalencia decrónicoriñónenfermedad(Tomás et al., 2016). Y la ocurrencia y coexistencia decrónicoriñónenfermedadpuede aumentar aún más el consumo económico y médico de los pacientes diabéticos durante el tratamiento (Thomas et al., 2016). En China, un análisis de grandes datos mostró que el número de casos relacionados con la diabetescrónicoriñónenfermedadha sido consistentemente más alto que el de la glomerulonefritis relacionadacrónicoriñónenfermedadentre pacientes urbanos hospitalizados desde 2011 (Zhang et al., 2016). Identificar los factores de riesgo de forma integral es, por tanto, un paso importante para dar pistas en la prevención primaria decrónicoriñónenfermedadendiabetespacientes Investigaciones recientes revelaron gradualmente que los pacientes diabéticos podrían ser más vulnerables a la exposición a factores ambientales adversos, como las altas temperaturas (Lam et al., 2018) y la contaminación del aire (Liu et al., 2021; Yang et al., 2020). Por lo tanto, es factible explorar los factores de riesgo paracrónicoriñónenfermedadentre los pacientes diabéticos desde la perspectiva de los contaminantes ambientales. Las sustancias de perfluoroalquilo y polifluoroalquilo (PFAS), un grupo de productos químicos sintéticos que contienen flúor, se han utilizado ampliamente en muchos productos industriales y de consumo debido a sus enlaces carbono-flúor altamente polares y fuertes (Sunderland et al., 2019) desde la década de 1950. s.
El ácido perfluorooctanoico (PFOA) y el ácido sulfónico de perfluorooctano (PFOS) fueron los dos PFAS más comúnmente estudiados y se ha informado que están relacionados con una variedad de efectos adversos para la salud (Sunderland et al., 2019). Aunque el PFOS y el PFOA se agregaron a la lista del Convenio de Estocolmo sobre Contaminantes Orgánicos Persistentes en 2009 y 2019 (Zhang et al., 2020), ambos aún son detectables a nivel mundial en muestras biológicas de seres humanos (Jain, 2021a) porque son altamente persistentes en el medio ambiente e incluso pueden derivarse de la degradación de otras PFAS (Sunderland et al., 2019). Un estudio más reciente analizó 847 muestras de sangre completa (410 mujeres y 437 hombres adultos sanos) de la población general en 13 ciudades de China e informó que se pueden detectar PFOA y PFOS en casi todas las muestras de sangre (846/847). Mientras tanto, encontraron una correlación significativa entre las concentraciones de PFOA en el agua potable y la sangre de la población general por primera vez (Zhang et al., 2019).
losriñónha sido reconocido como un objetivo de PFAS ya que estos químicos son excretados por elriñónsin sufrir biotransformación (Lau et al., 2007). Mientras tanto, se han observado cambios histológicos y celulares tubulares causados por la exposición a PFAS en varios modelos animales (Stanifer et al., 2018). Los estudios in vitro también indicaron el potencial citotóxico de PFAS al alterar las vías relacionadas con el estrés oxidativo y la inflamación (Stanifer et al., 2018). En la población general sindiabetes, se han demostrado asociaciones de la exposición a PFAS con la función renal con resultados inconsistentes. Varios estudios transversales sugirieron que la exposición a PFAS está asociada con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) más baja revisada por Stanifer et al. (2018), mientras que Dhingra et al. (2016) no encontraron ningún vínculo entre las concentraciones anuales retrospectivas estimadas de PFOA en suero ycrónicoriñónenfermedadbasado en el análisis longitudinal. Pero un estudio prospectivo más reciente basado en 14 años de seguimiento informó que (Lin et al., 2021) los niveles iniciales de PFAS se asociaron negativamente con eGFR entre adultos con pre-diabetes.
Inesperadamente, un estudio transversal entre 5210 individuos condiabetesseleccionados del Proyecto de Salud C8 de los EE. UU. (Conway et al., 2018) informaron que PFAS se asoció positivamente con eGFR, especialmente entre pacientes diabéticos. Mientras tanto, dos estudios transversales previos que examinaron la asociación entre PFOA ycrónicoriñónenfermedad(definido como eGFR<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" adults="" (dhingra="" et="" al.,="" 2017)="" and="" children="" (watkins="" et="" al.,="" 2013)="" even="" emphasized="" that="" the="" reduced="">riñónson las causas más que los resultados del aumento del PFOA sérico. Además, un estudio reciente reveló una relación en forma de U invertida entre el nivel de eGFR y las sustancias perfluoroalquiladas (Jain y Ducatman, 2019b). Sobre todo, la evidencia prospectiva que explica las asociaciones de la exposición a PFAS concrónicoriñónenfermedadla incidencia entre los pacientes diabéticos es crítica.
En consecuencia, el objetivo de este estudio fue evaluar las asociaciones longitudinales entre la exposición a PFOA y PFOS y el riesgo de incidentecrónicoriñónenfermedaden pacientes condiabetes.
2. Métodos
2.1. Población de estudio
Todos los participantes del estudio pertenecían a la cohorte de Dongfeng-Tongji (DFTJ), y los métodos de inscripción y recopilación de datos para la cohorte de DFTJ se describieron en detalle anteriormente (Wang et al., 2013). Brevemente, el DFTJ se lanzó en 2008 desde septiembre de 2008 hasta junio de 2010 al inscribir a 27.009 jubilados de Dongfeng Motor Corporation. Los participantes fueron invitados a asistir a un examen de seguimiento cada 5 años para repetir la entrevista del cuestionario y el examen físico. Hasta el momento, se han completado dos visitas de seguimiento en 2013 de junio de 2013 a octubre de 2013 y en 2018 de junio de 2018 a diciembre de 2018, respectivamente. Los participantes completaron la información del cuestionario, se sometieron a mediciones físicas y exámenes clínicos y proporcionaron muestras de sangre en ayunas. La muestra del presente estudio consistió en 2027diabetespacientes para quienes las mediciones de concentración de PFOA y PFOS en suero estaban disponibles al inicio del estudio. Además, excluimos a los participantes con cáncer al inicio, con datos faltantes para las covariables (tiempo de diagnóstico dediabetese índice de masa corporal (IMC)) y sujetos que fallecieron durante el seguimiento. Además, excluimos a los participantes con datos faltantes referidos a la creatinina sérica para la determinación de eGFR al inicio y durante el período de estudio. En última instancia, se incluyeron un total de 1825 y 967 individuos en los análisis transversales y longitudinales, respectivamente (Fig. S1). Las características iniciales fueron similares entre los individuos incluidos en los análisis prospectivos y aquellos con datos faltantes referidos a la creatinina sérica para la determinación de eGFR al inicio (n=323) (Tabla S1).
El presente estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica de la Escuela de Salud Pública, la Facultad de Medicina de Tongji, HUST y el Hospital General de Dongfeng.DiabetesMellitus. Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
2.2. Medición de la concentración sérica de PFOA y PFOS
Los niveles séricos de PFOA y PFOS se determinaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (Agilent 1290, Technology, EE. el modo de reacción múltiple (MRM) de iones negativos ESI y los métodos de análisis fueron similares al proceso descrito en detalle en la literatura anterior (Nie et al., 2021). En resumen, después de agregarles internos mixtos (13C4-PFOA y 13C4-PFOS), las muestras de suero se colocaron en frascos de inyección para su detección después de una serie de procesos de extracción. En términos de control de calidad, se prepararon una muestra de control de calidad en blanco y una mixta al mismo tiempo durante cada experimento por lotes. El límite de cuantificación (LOQ) de PFOA y PFOS fue de 0,05 ng/mL y 0,02 ng/mL, respectivamente, y el límite de detección (LOD) de PFOA y PFOS fue de 0,01 ng/mL, respectivamente. A aquellos con concentraciones de PFOA o PFOS por debajo del LOD se les asignó un valor de LOD/√2 (Richard y Hornung 1990).
2.3. Evaluación de covariables
Basado en la literatura que explora los factores de riesgo independientes decrónicoriñónenfermedad(Ku et al., 2019; Muntner et al., 2000; Obermayr et al., 2008; Shankar et al., 2011), covariables como edad, sexo, hiperlipidemia, hipertensión, glucosa en sangre en ayunas (FBG) y orina ácido se incluyeron en el presente estudio. Específicamente, entrevistadores capacitados recopilaron información de covariables, como factores sociodemográficos (edad y sexo), estilo de vida (tabaquismo, consumo de alcohol y actividad física) y antecedentes familiares de la enfermedad. entrevistas Y la clasificación y definición de las covariables se describen en detalle en la literatura previa (Wang et al., 2013). Por ejemplo, el estado de fumador o bebedor se clasificó en grupos actuales, anteriores y nunca fumadores o bebedores. La hipertensión se definió como individuos con hipertensión autoinformada y diagnosticada por un médico, o presión arterial de 140/90 mmHg, o uso actual de medicamentos antihipertensivos. La hiperlipidemia se definió como colesterol total > 5,72 mmol/L o triglicéridos > 1,70 mmol/L en el examen médico, o un diagnóstico médico previo de hiperlipidemia, o tomar medicamentos para reducir los lípidos. El IMC se calculó como el peso en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado. Además, los niveles de eGFR se calcularon de acuerdo con elCrónicoRiñónEnfermedadColaboración de epidemiología (crónicoriñónenfermedad-EPI) ecuación (Levey et al., 2009).
2.4. Determinación de la diabetes tipo 2
La definición de tipo 2diabetesse basó en el americanoDiabetes(ADA) criterios (AmericanDiabetesAssociation, 2011) si se cumplía al menos uno de los siguientes criterios: (1) autoinforme del diagnóstico médico dediabetes, (2) nivel de FBG mayor o igual a 7.0 mmol/L, (3) nivel de hemoglobina A1C (HbA1c) mayor o igual a 6,5 por ciento, (4) 2-h {{ 10}}g de prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) de valor mayor o igual a 11,1 mmol/L, y (5) uso dediabetesmedicación (insulina o agente hipoglucemiante oral). Dado que no se realizó la prueba OGTT y los niveles de HbA1c no se determinaron al inicio del estudio, los pacientes diabéticos se determinaron de acuerdo con los datos de autoinforme, los niveles de glucosa en sangre en ayunas y el uso dediabetesmedicamento.
2.5. Determinación de nuevas incidencias de enfermedad renal crónica
Desarrollo decrónicoriñónenfermedadse definió como eGFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" durante="" el="" período="" de="" seguimiento="" de="" 10="" años.="" en="" concreto,="" se="" han="" realizado="" dos="" visitas="" de="" seguimiento="" en="" 2013="" y="" 2018,="" respectivamente.="" el="" egfr="" se="" estimó="" en="" base="" al="" valor="" de="" creatinina="" en="" sangre="" medido="" en="" el="" examen="" de="" laboratorio="" en="" las="" dos="" visitas="" de="">
2.6. Análisis estadístico
Las variables basales se compararon mediante pruebas t o pruebas U de Mann-Whitney para variables continuas y pruebas de chi-cuadrado para variables categóricas. Las concentraciones de PFOA y PFOS se transformaron en logaritmo natural (ln) para reducir la asimetría.
Relaciones entre los niveles de PFAS y el incidentecrónicoriñónenfermedadriesgo hasta 2018 fueron evaluados por los modelos de regresión logística multivariable, en los que el PFOA y el PFOS se incluyeron de forma individual o simultánea en los modelos. Los análisis de regresión se realizaron con incidenciacrónicoriñónenfermedadriesgo en cuanto a la variable dependiente, contra las variables independientes (ln concentraciones transformadas de PFOA y PFOS) ajustando por covariables (edad, sexo, IMC, educación, tabaquismo, consumo de alcohol, estado de actividad física, hiperlipidemia, hipertensión, duración de ladiabetes, nivel de FBG, nivel de ácido úrico y eGFR al inicio). Mientras tanto, considerando las correlaciones entre las concentraciones séricas de las dos sustancias químicas (probadas por el análisis de correlación de rango de Spearman), se utilizó el análisis de regresión penalizado por el operador de selección y contracción mínima absoluta (LASSO) para seleccionar la sustancia química más significativa asociada con el incidente.crónicoriñónenfermedadriesgo con ajuste por las mismas covariables incluidas en la regresión logística. Además, se realizó una regresión spline cúbica restringida (RCS) vinculada a modelos de regresión logística para detectar una posible no linealidad entre la exposición a PFAS y el incidente.crónicoriñónenfermedadendiabetespacientes, con ajuste por las mismas covariables que en los análisis longitudinales.
Los análisis estratificados se realizaron mediante la inclusión de PFAS en los modelos multivariables y las variables dicotómicas correspondientes para las características iniciales, incluida la edad (<65, ≥65="" years),="" gender="" (male,="" female),="" bmi=""><24, ≥24="" kg/m2),="" hypertension="" (yes,="" no),="" hyperlipidemia="" (yes,="" no),="" smoking="" status="" (never-smokers,="" ever-smokers),="" drinking="" status="" (never-drinkers,="" ever-drinkers),="" fbg="" level=""><7, ≥7="" mmol/l),="" egfr="" (60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2),="" and="">diabetesduración (<5, ≥5="" years).="" in="" addition,="" we="" tested="" the="" potential="" interaction="" by="" adding="" interaction="" terms="" of="" these="" covariates="" (continuous)="" with="" the="" untransformed="" pfas="" (continuous)="" in="" the="" adjusted="" statistical="">
Se realizaron una serie de análisis de sensibilidad. En primer lugar, excluimos a los individuos a los que les faltaban datos referidos a la proteinuria al inicio del estudio y los ajustamos aún más para la proteinuria (5 categorías). En segundo lugar, excluimos a los sujetos que tenían 80 años o más al inicio del estudio por el notable aumento en la prevalencia decrónicoriñónenfermedadentre los adultos mayores debido a la disminución de la TFGe (Hommos et al., 2017). En tercer lugar, excluimos a los sujetos cuyas concentraciones de PFOA o PFOS eran inferiores al LOD. En cuarto lugar, incluimos personas a las que les faltaban datos de IMC, cuyos valores de IMC se completaron con el nivel medio. En quinto lugar, debido a que el número de participantes que abandonaron el análisis longitudinal fue bastante considerable, utilizamos el método de ponderación de probabilidad inversa (IPW) para tener en cuenta el posible sesgo de la deserción de los participantes. Sexto, debido a que la función renal alterada también podría alterar el equilibrio de la secreción renal y la reabsorción de PFAS, lo que a su vez altera las concentraciones de PFAS en la sangre (Olsen et al., 2007), excluimos a los sujetos cuyos niveles de eGFR eran inferiores a 70 ml/min/1,73. m2 en la línea de base.
se excluyeron los participantes con antecedentes familiares de nefritis. Finalmente, para evaluar la influencia potencial del uso dediabetesmedicación (insulina o agente hipoglucemiante oral) en los resultados, además ajustamos para el antidiabético. La literatura reciente ha demostrado que PFAS varía en magnitud en varias etapas de la función glomerular (Jain y Ducatman, 2019b). Por lo tanto, comparamos los niveles medianos de PFOS y PFOA por etapas de los niveles de eGFR (<45, 45–60,="" 60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" the="" 1825="" participants="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" meanwhile,="" rcs="" linked="" to="" linear="" regression="" models="" were="" conducted="" to="" accommodate="" nonlinearity="" in="" the="" associations="" of="" continuous="" serum="" pfas="" concentrations="" and="" baseline="" egfr,="" with="" adjustment="" for="" the="" same="" covariates="" as="" in="" the="" longitudinal="" analyses.="">
Además, las relaciones entre los niveles de PFAS y la prevalencia decrónicoriñónenfermedadal inicio se evaluaron mediante los modelos de regresión logística multivariable, en los que el PFOA y el PFOS se incluyeron individualmente o simultáneamente en los modelos. Los análisis de regresión se realizaron con la prevalencia decrónicoriñónenfermedadcomo variable dependiente, frente a las variables independientes (ln concentraciones transformadas de PFOA y PFOS) ajustando las covariables que son las mismas que las de los análisis longitudinales. Todos los datos se analizaron con el software SPSS (versión 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL) y el software R (versión 3.6.1, R Foundation for Statistical Computing). Un valor de P bilateral < 0.05="" se="" consideró="" estadísticamente="">
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