Tratamiento de enfermedades renales: ¿cómo autorregula el óxido nítrico (NO) la función renal?
Mar 14, 2022
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Parte Ⅰ: Señalización del óxido nítrico en la regulación renal y la salud cardiometabólica
Mattias Carlström
La prevalencia de trastornos cardiovasculares, incluida la hipertensión, y trastornos metabólicos como la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), está aumentando en todo el mundo. Estos trastornos están estrechamente relacionados con el desarrollo y la progresión deenfermedad del riñon, lo que aumenta significativamente la morbilidad y mortalidad de los pacientes. La carga económica social resultante es inmensa y se necesita urgentemente una mayor comprensión de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes para permitir el desarrollo de nuevas estrategias nutricionales y farmacológicas preventivas y terapéuticas. losriñón, fenotipos cardiovasculares y metabólicos (es decir,enfermedad del riñon, enfermedad cardiovascular y DM2) están interrelacionados, lo que sugiere que esta tríada de trastornos comparte mecanismos patológicos subyacentes comunes. Las causas exactas de estos trastornos, las interacciones entre los sistemas de órganos y los mecanismos fisiopatológicos complejos que subyacen a la iniciación, el mantenimiento y la progresión de la enfermedad son complejos y no se conocen por completo.
Mecanismos potenciales que podrían contribuir al desarrollo deenfermedad del riñon, enfermedad cardiovascular y T2DM incluyen hiperglucemia, alteración del metabolismo de los lípidos, inflamación de bajo grado, hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), aumento de la actividad nerviosa simpática y alteración de la microbiota3-6. Además, varios estudios han sugerido una contribución sustancial de una mayor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) derivadas de NADPH oxidasa y mitocondrias y estrés oxidativo junto con una reducciónóxido nítrico(NO) bioactividad y disfunción endotelial7-1. NO (óxido nítrico) es una molécula de señalización diatómica de vida corta que ejerce múltiples efectos sobreriñón, funciones cardiovasculares y metabólicas, incluida la modulación derenalautorregulación, transporte de líquidos y electrolitos tubulares, tono vascular, presión arterial, agregación plaquetaria, activación de células inmunitarias, homeostasis de insulina-glucosa y función mitocondrial. La visión clásica es queóxido nítricoLos sistemas de sintasa (NOS) son la principal fuente de NO endógeno (óxido nítrico)formación. Sin embargo, existe una vía alternativa por la cual los productos de oxidación supuestamente inertes del NO (óxido nítrico), es decir, nitrato y nitrito inorgánicos, sufren reducciones en serie para formar NO y otras especies de óxido de nitrógeno bioactivo estrechamente relacionadas-1.
El importante papel del NO (óxido nítrico)en la regulación deriñón, las funciones cardiovasculares y metabólicas en la salud y la enfermedad ha suscitado un interés sustancial en la identificación de métodos para modular terapéuticamente el NO (óxido nítrico)bioactividad. En esta revisión, analizo las funciones fisiológicas del NO (óxido nítrico), los efectos directos e indirectos por los que esta molécula influyeriñónfunción, y su asociación con complicaciones cardiometabólicas. También destaco enfoques novedosos para restaurar NO (óxido nítrico)homeostasis durante la deficiencia de NOS con un enfoque en la alternativa nitrato-nitrito-NO (óxido nítrico)vía, que puede potenciarse a través de la ingesta dietética, en particular al comer verduras de hoja verde.
Regular y mejorar la función renal: óxido nítrico (NO) y cistanche
El NO clásico (óxido nítrico)sistemas de sintasa
NO (óxido nítrico)es generado endógenamente por numerosas células en todo el cuerpo a través de tres sistemas NOS diferentes (FIG.1)1-1. La NOS neuronal (nNOS; también conocida como NOS1) y la NOS endotelial (eNOS; también conocida como NOS3) se expresan de manera constitutiva, mientras que la NOS inducible (iNOS; también conocida como NOS2) se asocia principalmente con afecciones inflamatorias6,17. L-Arginina, molecular el oxígeno, el NADPH y la tetrahidrobiopterina (BH) son sustratos o cofactores igualmente importantes que conducen a la generación equimolar de NO (óxido nítrico)y L-citrulina18,19. En el endotelio, el NO derivado de eNOS (óxido nítrico)tiene un papel central en la regulación del flujo sanguíneo y el mantenimiento de la integridad endotelial. La actividad de eNOS y nNOS está regulada por el calcio intracelular, que activa la calmodulina. A su vez, la calmodulina se une y aumenta la actividad de la enzima NOS. Este proceso da como resultado NO (óxido nítrico)-activación mediada por guanilato ciclasa soluble (sGC) y aumento de la formación de GMP cíclico (cGMP), que activa las proteínas quinasas dependientes de cGMP. Esta vía de señalización de NO-sGC-cGMP media muchos de los efectos del NO (óxido nítrico)bioactividad sobre las funciones cardiovascular, B y metabólicas20. Sin embargo, otras especies bioactivas de óxido de nitrógeno formadas por reacciones de NO (óxido nítrico)puede inducir otras vías importantes de señalización fisiológica, incluidas las modificaciones postraduccionales de las proteínas, independientemente de la señalización de cGMP21-23 (FIG. 1). Estas especies bioactivas de óxido de nitrógeno incluyen nitrosil-hemo móvil (hemo-NO (óxido nítrico))2, complejos de dinitrosilirón²5, S-nitrosotioles,ndióxido de nitrógeno(NO)7, trióxido de dinitrógeno, nitrosopersulfuros8, nitroxilo y peroxinitrito3. Oxidación de NO (óxido nítrico)para formar los aniones más estables nitrito y nitrato también proporciona NO más distante (óxido nítrico)-como bioactividad.
La NOS también se modula a través de modificaciones postraduccionales complejas, que incluyen acilación, nitrosilación, fosforilación, acetilación, glicosilación y glutationilación en varios sitios, así como a través de interacciones proteína-proteína y la regulación de la localización subcelular, que puede aumentar o disminuir su actividad enzimática{ {2}}. Cambios agudos en la actividad de nNOS y eNOS en la vasculatura y elriñónse modulan principalmente a través de mecanismos postraduccionales, mientras que los cambios crónicos en la síntesis de NOS están regulados por la transcripción y traducción alterada de eNOS o nNOS183435. La activación de iNOS está asociada con procesos inflamatorios y conduce a niveles significativamente más altos de NO (óxido nítrico)que las que se producen por la activación constitutiva de otras isoformas de NOS. Los aumentos agudos resultantes en NO (óxido nítrico)tienen efectos antimicrobianos beneficiosos contra bacterias, virus y hongos. Sin embargo, la inducción de iNOS también se asocia con inflamación crónica de bajo grado en enfermedades cardiovasculares, metabólicas yriñón trastornos*.
En general, se piensa que los sistemas constitutivos de NOS son la principal fuente de NO endógeno. (óxido nítrico)producción y señalización en condiciones normales y saludables, pero a menudo son disfuncionales en condiciones patológicas que incluyen trastornos cardiovasculares ycrónico riñónenfermedad(ERC)7,8. Esta disfunción se asocia con reducción de NO (óxido nítrico)bioactividad. Los mecanismos que contribuyen a la reducción de NO (óxido nítrico)La formación y la señalización comprometida son multifactoriales e incluyen expresión reducida de NOS, disponibilidad limitada de sustrato, desacoplamiento de NOS, niveles elevados de inhibidores endógenos de NOS como la dimetilarginina asimétrica y señalización comprometida en estados de estrés oxidativo debido a la eliminación directa de ROS o la oxidación del grupo hemo. en sGC (Fe² a Fe plus), lo que lo hace insensible a la activación por NO9,9.
Figura 1|La vía del NoS y los efectos potenciales del No sobre las funciones cardiovasculares, renales y metabólicas.
Óxido nítricoEl (NO) está formado endógenamente por tres isoformas diferentes de óxido nítrico sintasa (NOS): NOS neuronal (nNOS), NOS inducible (iNOS) y NOS endotelial (eNOS). La actividad de estas enzimas depende del oxígeno y requiere L-arginina y varios cofactores (calmodulina, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH), tetrahidrobiopterina (BH4), flavina adenina dinucleótido (FAD) y flavina mononucleótido (FMN)). NO (óxido nítrico)se une al sitio hemo reducido (Fe2 plus) de la guanilil ciclasa soluble (sGC), que activa esta enzima, lo que conduce a la formación del segundo mensajero GMP cíclico (cGMP) a partir de GTP. NO (óxido nítrico)es una molécula de vida corta que se oxida en la sangre y los tejidos para formar nitrito (NO3-), nitrato (NO2-) y otras especies de nitrógeno bioactivo. NO (óxido nítrico)bioactividad se ha asociado con numerosos efectos favorables en cardiovasculares,renaly sistemas metabólicos, principalmente a través de mecanismos dependientes de cGMP, aunque también se han informado mecanismos independientes de cGMP. Estos mecanismos son multifactoriales e implican la modulación de la función de las proteínas y las células inmunitarias, la reducción de la señalización de la angiotensina II (Ang II), el estrés oxidativo y la actividad nerviosa simpática, y la modulación de la función mitocondrial. FG, tasa de filtración glomerular.
Expresión renal de isoformas de NOS
Se ha informado la expresión de las tres isoformas de NOS y sGC en elriñón, aunque existen algunas discrepancias con respecto a los niveles de expresión a lo largo de la nefrona al comparar datos de estudios en humanos y animales. Además, las variantes de empalme de nNOS e iNOS40,41 pueden influir en su actividad y función. En la mácula densa, se ha informado que las variantes de empalme (isoformas a, yy) tienen un impacto sustancial en la función de nNOS, modulando así la secreción de renina y los mecanismos de autorregulación.
Expresión de nNOS en la mácula densa y eNOS en lariñónla vasculatura se ha documentado consistentemente; algunos pero no todos los estudios también han informado de la expresión de eNOS en células epiteliales tubulares. En humanos normales y sanosriñónmuestras de tejido, proteína nNOS y expresión de ARNm se detectó en la mayoría de los segmentos de la nefrona, incluida la mácula densa, el túbulo proximal, la rama ascendente gruesa (TAL) del asa de Henle, el túbulo distal y el conducto colector. eNOS solo se expresó en el endotelio y no se detectó iNOS en ninguno de los segmentos analizados. La expresión de NOS, que se confirmó mediante estudios de actividad enzimática, generalmente se encontró que era más alta en la corteza que en la médula. Los datos del Human Protein Atlas respaldan estos hallazgos, lo que indica que la nNOS se expresa en los túbulos corticales pero no en los glomérulos y que la eNOS se expresa en los glomérulos pero no en los túbulos. Además, iNOS se expresa en niveles bajos en los túbulos pero no en los glomérulos. Si la expresión constitutiva de iNOS tiene o no un papel funcional en la saludriñónes controvertido, pero un cuerpo sustancial de evidencia demuestra una mayor expresión y actividad de iNOS durante condiciones patológicas asociadas con inflamación, como lesión por isquemia-reperfusión (IRI)4, obstrucción ureteral4, endotoxemia o sepsis inducida por lipopolisacáridos y ERC47,48
El nitrato-nitrito-NO (óxido nítrico)ruta
Las reacciones redox con otros radicales y metales de transición, como los de las proteínas hem, metabolizan rápidamente el NO (óxido nítrico)(t~0.05-1 s) para formar otras especies de óxido de nitrógeno más estables, incluidos el nitrito y el nitrato051. Como estos aniones son excretados principalmente por elriñones, la suma de su excreción urinaria total (denominada NOx) durante el período a24-h se ha utilizado a menudo para estimar la actividad de la NOS en todo el cuerpo. Sin embargo, el nitrato y el nitrito circulantes también pueden volver a convertirse en NO bioactivo. (óxido nítrico)especies a través de la reducción en serie endógena, es decir, el nitrato-nitrito-NO (óxido nítrico)camino1-13 (FIG.2).
Además, la ingesta dietética contribuye sustancialmente a la reserva corporal de nitrato y nitrito-5. El nitrato ingerido que ingresa a la circulación es absorbido activamente por las glándulas salivales y luego concentrado y excretado en la saliva (este proceso se conoce como circulación enterosalivar de nitrato)45. La evidencia acumulada muestra que las bacterias comensales en la cavidad oral tienen un papel crucial en el primer paso de la reducción de nitrato a nitrito34. En el medio gástrico ácido, el nitrito ingerido se protona rápidamente y forma NO enzimáticamente. (óxido nítrico)y otras especies nitrogenadas con propiedades nitrosantes y nitrantes7. Sin embargo, la mayor parte del nitrato/nitrito ingerido se reabsorbe rápida y eficientemente en el sistema gastrointestinal y entra en la circulación donde varios sistemas no enzimáticos (desoxihemoglobina, oximioglobina) y enzimáticos (xantina oxidorreductasa (XOR), complejos mitocondriales y citocromos hepáticos) reducir el nitrito a NO (óxido nítrico) 859. El nitrato y el nitrito pueden emitir señales no solo a través de la ruta clásica de NO-sGC-cGMP, sino también a través de mecanismos de acción de nitración y nitroso (yl) que están mediados por otras especies de nitrógeno bioactivo independientemente de la señalización de sGC-cGMP (FIG.3) . Estas especies de nitrógeno bioactivo pueden influir en diversas funciones celulares a través de la modificación de proteínas, lípidos, nucleósidos, metales y rotación de tránsito/transnitrosilación.
A diferencia del NO dependiente de NOS (óxido nítrico)generación, el nitrato-nitrito-NO (óxido nítrico)La vía es independiente del oxígeno y se potencia durante condiciones de baja tensión de oxígeno (es decir, hipoxia e isquemia) y pH bajo. Este efecto puede explicarse por una reducción no enzimática más eficiente del nitrito por protonación en condiciones más ácidas3. Durante condiciones hipóxicas, la actividad mejorada de enzimas como XOR y la formación de desoxihemoglobina también contribuyen a una mayor bioactividad de NO (óxido nítrico)al facilitar la reducción de nitrito, y potencialmente también de nitrato, a NO (óxido nítrico) 34. Sin embargo, la señalización por especies bioactivas derivadas de nitrato y nitrito también ocurre durante la normoxia en humanos, como lo demuestra la reducción de la presión arterial y la vasodilatación después del tratamiento con nitrato y nitrito, respectivamente (discutido más adelante).
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Figura 2|La generación de NO bioactivo (óxido nítrico)en mamíferos. Óxido nítricoEl (NO) se considera clásicamente que se forma a través de la vía de la NO sintasa (NOS), pero también se puede generar a través de un mecanismo fundamentalmente diferente, la vía del nitrato (NO3-)-nitrito (NO2-)-NO. En condiciones de tensión de oxígeno y pH normales, el NO y otras especies de nitrógeno bioactivo se oxidan para formar nitrito y nitrato inorgánicos en la sangre y los tejidos. El NO3− y el NO2− circulantes se pueden reducir de nuevo a NO y otras especies de nitrógeno bioactivo a través de sistemas enzimáticos y no enzimáticos. Esta vía alternativa de generación de NO es de particular importancia durante condiciones ácidas y de baja tensión de oxígeno (es decir, isquemia e hipoxia). Además del NO3− derivado de la NOS, que se forma después de la oxidación del NO, el nitrato inorgánico de la dieta es uno de los principales contribuyentes a la reserva de este anión en el cuerpo. En particular, las verduras de hoja verde y la remolacha contienen altos niveles de nitrato inorgánico. Las bacterias orales comensales son cruciales para la reducción de NO3− a NO2−, mientras que la conversión de NO2− a NO ocurre en el medio ácido del estómago y la circulación como resultado de sistemas enzimáticos y no enzimáticos (por ejemplo, desoxihemoglobina (desoxi -Hb), desoximioglobina (desoxi-Mb), xantina oxidorreductasa (XOR) y complejos mitocondriales). eNOS, epitelial NOS; iNOS, NOD inducible; nNOS, neuronal NOS. | Figura 3|Señalización independiente de cgMp a través de especies de nitrógeno bioactivo. losóxido nítricoLos sistemas de sintasa (NOS) y las reducciones en serie de nitrato (NO3−) y nitrito (NO2− conducen a la formación de óxido nítrico (NO•) y otras especies de nitrógeno bioactivo. Estas especies pueden sufrir reacciones de nitración o nitrosación/nitrosilación independientes del GMP cíclico (cGMP) y modificar proteínas, lípidos, nucleósidos y metales, así como inducir la transliteración, que puede alterar la expresión génica, la señalización de receptores, la actividad enzimática y la función mitocondrial y provocar efectos antioxidantes, antiinflamatorios, antifibróticos e inotrópicos.DNIC, complejo de dinitrosilirón ; eNOS, NOS epitelial; hemo-NO, nitrosil-hemo; iNOS, NOS inducible; N2O3, trióxido de dinitrógeno; nNOS, NOS neuronal; NO2•, nitrógeno dióxido; ONOO-, peroxinitrito; SNO, S-nitrosotioles. |
Rol de NO (óxido nítrico)en la autorregulación renal
RenalLos mecanismos de autorregulación funcionan juntos para mantener el flujo sanguíneo y la tasa de filtración glomerular (TFG) relativamente constantes a pesar de las variaciones enrenalpresión de perfusión en un amplio rango (80-180mmHg). Estos mecanismos son cruciales para prevenir el barotrauma5.
Respuesta miogénica y retroalimentación tubuloglomerular La autorregulación está mediada en gran medida por la respuesta miogénica, la retroalimentación tubuloglomerular (TGF) derivada de la mácula densa y sus interacciones5. Ambos mecanismos regulan el tono preglomerular principalmente a través de cambios en el diámetro de la arteriola aferente, que es el sitio efector. Además, el tono y la contractilidad de las arteriolas aferentes están modulados por la concentración e interacción de varias sustancias vasoactivas endógenas, incluido el NO (óxido nítrico), angiotensina II (Ang II) y adenosina, dentro del aparato yuxtaglomerular, así como por la actividad del sistema nervioso simpático-7.
Los mecanismos que contribuyen a las respuestas miogénicas y de TGF y sus complejas interacciones en salud, hipertensión,enfermedad del riñon, y diabetes, implican cambios en NO (óxido nítrico)y señalización de ROS. El TGF miogénico, así como su interacción, son de respuesta modulada y Tiulados por NO derivado de NOS. (óxido nítrico). Los efectos de los inhibidores selectivos y no selectivos de la NOS enrenalla autorregulación, mediada por las respuestas miogénicas y TGF, se ha evaluado en varios modelos experimentales. en ratariñonesin vivo, el aumento inicial derenalla resistencia vascular durante los primeros 5 s tras un aumento de la presión de perfusión, que corresponde a la respuesta miogénica, estaba muy exagerada en el marco de la inhibición no selectiva de la NOS48. Sin embargo, no se observó ningún efecto importante de la inhibición de la NOS en la última fase (5-25 s) después de un aumento en la presión de perfusión, correspondiente a la respuesta de TGF. Otro estudio en ratas in vivo demostró que la inhibición de NOS redujo la conductancia vascular y aumentó la respuesta miogénica, como lo demuestra una reducción más abrupta en la ganancia de admitancia vascular (en la región correspondiente a la respuesta miogénica) y una regresión más pronunciada de admitancia en frecuencia. Además, la inhibición selectiva de nNOS en la mácula densa no indujo una vasoconstricción sustancial pero potenció la respuesta miogénica, lo que sugiere una interacción entre las dos respuestas autorreguladoras. En rata hidronefróticariñónpreparaciones, que carecen de TGE funcional, la inhibición de la NOS no tuvo ningún efecto sobre los cambios inducidos por la presión en el diámetro de la arteriola aferente (es decir, la respuesta miogénica). Los experimentos ex vivo que utilizaron arteriolas individuales aisladas y perfundidas no mostraron diferencias en las respuestas arteriolares después del aumento de la presión de perfusión (es decir, respuesta miogénica) entre vasos de ratones knockout para eNOS y controles de tipo salvaje*. Otro estudio que utilizó preparaciones de nefronas yuxtamedulares perfundidas con sangre in vitro mostró que la inhibición de nNOS aumentó la respuesta de autorregulación arteriolar al aumento de la presión de perfusión7.
Estos hallazgos indican claramente un papel importante del NO derivado de NOS (óxido nítrico)enrenalautorregulación La contribución de eNOS versus nNOS en la modulación de las respuestas miogénicas se debate debido a diferentes hallazgos según el entorno experimental. Sin embargo, los datos disponibles respaldan un papel predominante del NO derivado de la nNOS de la mácula densa. (óxido nítrico)en amortiguar la velocidad y la fuerza de la respuesta miogénica5. Los eventos celulares exactos por los cuales NO (óxido nítrico)atenúa la contracción de las células del músculo liso vascular arteriolar aferente durante las respuestas miogénicas no se conocen por completo5. El NO, el GMPc o su proteína quinasa G (PKG; también conocida como PRKG1) y la adenosina monofosfato cíclica o la proteína quinasa A podrían amortiguar la señalización o la sensibilidad del Ca2² y, por lo tanto, moderar los tonos arteriolares73, a través de múltiples mecanismos, por ejemplo, al inhibir la activación por voltaje. canales de calcio o canales de cationes con potencial de receptor transitorio, mediante la activación de canales de potasio activados por calcio de gran conductancia, mediante la supresión de la actividad de ADP-ribosil ciclasa y, por lo tanto, conduce a una reducción de la movilización de Ca2* mediada por el receptor de rianodina o mediante la interacción mediada por NO y/o la eliminación de ROS.
Los mecanismos de TGF se activan en gran medida por el aumento de la carga tubular de cloruro de sodio en la mácula densa, lo que aumenta la actividad del cotransportador apical Na'-Kt-2Cl (NKCC2; también conocido como SLC12A1) y, a su vez, otros transportadores tubulares , lo que conduce a la generación y/o metabolismo de ATP y la formación de adenosina. La activación resultante de los receptores de adenosina A,(REFS3,74) y/o purinérgicos P,(REF7) en las células musculares lisas vasculares adyacentes estimula la señalización dependiente del calcio y la contracción de la arteriola aferente76 (FIG. 4). La evidencia disponible sugiere que la nNOS se expresa en gran medida en las células de la mácula densa y tiene un papel funcional en la regulación del TGF y, al menos, en la regulación a corto plazo de la homeostasis del volumen. Los primeros estudios de micropunción in vivo en ratas mostraron que la inhibición farmacológica local de la NOS en la mácula densa estaba asociada con una disminución de la presión capilar glomerular, lo que indica una respuesta de TGF sensibilizada y exagerada. Esta reducción en la presión capilar glomerular luego de la inhibición de la NOS fue abolida por la administración tubular simultánea del bloqueador de NKCC2 furosemida. Estudios posteriores que utilizaron diferentes enfoques (por ejemplo, preparaciones de JGA de doble microperfusión ex vivo y ratones knockout para nNOS transgénicos0) proporcionaron evidencia adicional de que nNOS amortigua las respuestas de TGF. La función comprometida de nNOS en la mácula densa se ha implicado en la hipertensión,riñónenfermedady diabetes 81. Los primeros estudios experimentales mostraron que las ratas espontáneamente hipertensas y la cepa de ratas hipertensas Milan tienen una función anormal de la nNOS y que la inhibición crónica de la nNOS aumentó la sensibilidad del TGF, redujo la TFG y la excreción de sal y agua y, posteriormente, condujo a la hipertensión. Aunque la nNOS se expresa en humanosriñón3, su papel funcional duranterenalla autorregulación en salud y enfermedad es todavía un campo en gran parte inexplorado.
En general, la importancia fisiológica de las interacciones entre los mecanismos vasculares y tubulares que median la autorregulación en elriñónsigue siendo difícil. Estas interacciones están influenciadas por el balance de moduladores positivos y negativos del tono vasomotor de las arteriolas aferentes, que pueden ser generados por la mácula densa y las células tubulares. NO (óxido nítrico)influenciasrenalrespuesta miogénica y TGF, así como sus interacciones, pero la fuente principal de NO (óxido nítrico)La generación todavía se debate.
Flujo sanguíneo medular y natriuresis por presión.riñónla médula se perfunde desde las arteriolas corticales y el sistema capilar vasa recta de las nefronas yuxtamedulares. La medición del flujo sanguíneo medular es considerablemente más compleja que la medición del flujo sanguíneo cortical, lo que podría explicar en parte los resultados variables con respecto a la eficiencia de la autorregulación medular en diferentes estudios y especies. Los vasos rectos descendentes están rodeados de pericitos contráctiles que pueden generar una respuesta miogénica8. Se han descrito diferentes respuestas de autorregulación en vasos rectos descendentes medulares externos humanos de diferentes diámetros. En segmentos de gran diámetro, se observaron contracciones en respuesta al aumento de la presión luminal, mientras que NO (óxido nítrico)se observó un cambio significativo en aquellos con un diámetro pequeño. El mismo estudio mostró una constricción dependiente de la concentración de los vasos rectos descendentes en respuesta a Ang II. También se ha demostrado que la inhibición de la NOS induce la constricción de los vasos rectos descendentes aislados de una rata; esta vasoconstricción podría ser revertida por un NO (óxido nítrico)donante o por inhibición farmacológica del estrés oxidativo utilizando un inhibidor de NOX o un mimético de superóxido dismutasa87.
Agentes paracrinos incluyendo NO (óxido nítrico)Se ha propuesto que las prostaglandinas y el ATP modulan las respuestas natriuréticas de presión y de autorregulación medular. En preparaciones de nefronas yuxtamedulares de rata, la inhibición de la nNOS de la mácula densa condujo a aumentos significativos en la contracción miogénica arteriolar aferente en respuesta al aumento de la presión de perfusión1,889. Por el contrario, la estimulación de NO (óxido nítrico)la producción en estas preparaciones de nefronas amortiguó la contracción inducida por la presión de la arteria radial cortical y las arteriolas aferentes al reducir las respuestas de autorregulación.
Existen dos hipótesis principales con respecto a las interacciones entrerenalautorregulación y natriuresis por presión en respuesta al aumentorenalpresión de perfusión con autorregulación excelente del flujo sanguíneo cortical en presencia o ausencia de autorregulación eficiente del flujo sanguíneo medular. La principal diferencia entre estas hipótesis se refiere a los factores mediadores y a la importancia relativa de un cambio primario enrenalNO cortical (óxido nítrico)generación versus un cambio primario en el flujo sanguíneo medular. En general, la pendiente de la respuesta natriurética al aumentorenalla presión de perfusión se atenúa por la inhibición de NOS. Además, el aumento de la actividad del RAAS, la actividad nerviosa simpática y la formación excesiva de ROS, especialmente en elriñónmédula, puede inhibir la natriuresis por presión.
NO anormal (óxido nítrico)homeostasis junto con aumentos en Ang I y ROS y anomalíasrenalLa autorregulación (ya sea un aumento de la actividad que contribuye a la hipertensión o una disminución de la actividad en el estado crónico) se ha demostrado en modelos experimentales de hipertensión (por ejemplo, rata espontáneamente hipertensa, cepa de rata hipertensa Milan, rata sensible a la sal Dahl, hipertensión renovascular Goldblatt, hipertensión inducida por Ang II, hipertensión por sal DOCA, rata marrón de Noruega), ERC (por ejemplo, reducciónrenalmodelos masivos) y T2DM (por ejemplo, rata diabética Zucker obesa y dieta alta en grasas crónica). Juntos, estos estudios sugieren que losrenalautorregulación (en particular TGF) puede contribuir al desarrollo de la hipertensión, mientras que la disminuciónrenalla autorregulación puede conducir a nefropatías tanto inducidas por hipertensión como por diabetes.
Figura 4|efectos de no (óxido nítrico)en los transportadores de sodio en la nefrona.
Óxido nítricoGeneralmente se considera que el (NO) inhibe la reabsorción tubular de sodio a lo largo de la nefrona. Sin embargo, se han obtenido resultados diferentes en condiciones agudas y crónicas, en diferentes escenarios experimentales (in vivo versus ex vivo o in vitro) y en diferentes especies. Además, los efectos del NO (óxido nítrico)en el manejo del sodio tubular (Na+) parecen depender de la actividad hormonal, particularmente a través de la interacción con el sistema renina-angiotensina-aldosterona. En el túbulo proximal, el NO neuronal (óxido nítrico)Se ha informado que el NO derivado de la sintasa (nNOS) y la NOS endotelial (eNOS) inhibe la bomba de sodio-potasio basolateral (Na más /K más -ATPasa) y el intercambiador apical de sodio/hidrógeno 3 (NHE3), así como también modula la actividad del cotransportador basolateral Na plus /HCO3−. En la rama ascendente gruesa (TAL) del asa de Henle, el NO derivado de eNOS (óxido nítrico)inhibe el NHE3 y también puede inhibir el cotransportador apical Na más -K más -2Cl− (NKCC2). El NO derivado de eNOS también inhibe NKCC2 en las células de la mácula densa. La activación de nNOS en la mácula densa puede inhibir la señalización paracrina mediada por trifosfato de adenosina (ATP) y adenosina (ADO), que forma parte del mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular tras la activación de los receptores purinérgicos P2 y/o de adenosina A1 ubicados en las células del músculo liso vascular en la arteriola aferente. Se ha demostrado la expresión de nNOS en el túbulo distal, pero los efectos potenciales de NO (óxido nítrico)en transportadores específicos en este segmento de la nefrona (por ejemplo, el cotransportador Na más /Cl-) actualmente no están claros. Finalmente, en las células de los conductos colectores, el NO derivado de nNOS (óxido nítrico)puede inhibir el canal de sodio epitelial (ENaC).
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