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Reflejo hepatorrenal que regula la función renal

FLORIAN LANG et al.

En ratas macho anestesiadas, la infusión de glutamina (2 μmol/min) en la vena mesentérica superior a una velocidad conocida por inducir la inflamación de las células hepáticas conduce a marcadas disminuciones en larenaltasa de filtración glomerular,renalaclaramiento de hipurato de para-amino y tasa de flujo urinario. La glutamina infundida a tasas idénticas en la vena yugular no provoca ninguno de estos efectos. El efecto de la glutamina es imitado por la serina pero no por el glutamato. transección espinal,renalla denervación o sección de los nervios hepáticos vagales suprime el efecto de la infusión de glutamina venosa mesentérica. La aplicación mesentérica de glucagón (1 ng/min) o de glutamina y glucagón aumenta la tasa de filtración glomerular y la tasa de flujo urinario. La infusión de 1 ng/min de glucagón a través de la vena yugular no altera significativamente la tasa de filtración glomerular ni la tasa de flujo urinario. Los datos revelan un poderoso mecanismo transmitido por el hígado que regulaFunción del riñónque está mediada por la inervación hepatorrenal. (HEPATOLOGÍA 1991;14:690-594)

La absorción celular concentrada de ciertos aminoácidos, incluida la glutamina, es seguida por la inflamación de los hepatocitos (1-3), lo que provoca profundas alteraciones del metabolismo hepático (4). Este estudio se realizó para dilucidar los efectos de la glutamina venosa portal enFunción del riñón. Tanto las observaciones clínicas (5,6) como experimentales (7,8) sugieren la existencia de mecanismos hepáticos que regulanFunción del riñón, y no parece improbable que esos mecanismos sean desencadenados por un aumento en el volumen de las células hepáticas.
En consecuencia, probamos el efecto de las infusiones de glutamina en la circulación portal. Las infusiones de glutamina venosa intestinal disminuyen notablemente la tasa de filtración glomerular (TFG) y la diuresis. Por el contrario, la glutamina infundida a la misma velocidad en la vena yugular no altera significativamenteFunción del riñón.

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MATERIALES Y MÉTODOS

Experimentos de liquidación. Se anestesiaron ratas macho Munich Wistar (140 a 250 g; Ivanova, Kipling, FRG) después de una noche de ayuno con Inaction (120 mg/kg de peso corporal; Byk Gulden Konstanz, FRG). La temperatura corporal se mantuvo a 37°C. En cada grupo de animales, se colocaron catéteres tanto en la vena yugular (o femoral) como en la vena mesentérica superior que drenaba hacia la vena porta. Se ligó la arteria mesentérica superior. Se colocó un catéter adicional en la arteria femoral. Inicialmente, los animales fueron infundidos a una velocidad de 20 FVmin a través de la vena yugular y mesentérica superior, respectivamente, con una solución que contenía 150 mmol/L de NaCl y 5 mmol/L de KCl. En dos series (hepático unilateralrenaldenervación; ver a continuación), se añadió 1{{10}}0 mmol/l de manitol a la infusión yugular. Después de 30 min, 50 mmol/L de NaCl se reemplazó con 100 mmol/L de glutamina en la infusión venosa intestinal o yugular. En consecuencia, se lograron tasas idénticas de infusión de glutamina (2 FmoVmin) en las venas yugular y mesentérica. Después de otros 20 min, la glutamina se reemplazó nuevamente por NaCl. Teniendo en cuenta el flujo sanguíneo venoso portal de 3 ml/min 100 g de peso corporal (91), la tasa de infusión correspondió a un aumento de la concentración de glutamina venosa portal en unos 0,4 mmo/l. A modo de comparación, los rangos de concentración endógena de glutamina venosa portal en ratas en ayunas entre 0,3 y 0,6 mmol/L, dependiendo del estado ácido/base del animal (9).

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En series adicionales, se infundió glutamato o serina en lugar de glutamina a través de la vena mesentérica superior, o se infundió glutamato a través de la vena yugular. Además, se infundió glucagón (1 ng/min) con o sin glutamina a través de la vena mesentérica superior, o se infundió glucagón sin glutamina a través de la vena yugular. La cantidad de glucagón así infundida imitó el glucagón liberado después de la ingesta de proteínas (10, 11)

Se han realizado experimentos adicionales para probar la participación del sistema nervioso. Con este fin, se ha estudiado el efecto de la infusión de glutamina mesentérica después de la sección espinal en la unión torácica cervical, después de la sección de las ramas hepáticas del nervio vago y después de la denervación del nervio izquierdo.riñón. Esto último se logró mediante la movilización del riñón izquierdo y la extracción y el recubrimiento de la arteria con una solución de fenol al 10 % en alcohol al 90 % (12).
En los experimentos realizados después de unilateralrenaldenervación, la orina del denervadoriñónse recogió del uréter con un catéter PE 50 y la orina del intactoriñónse recogió con un catéter colocado en la vejiga. En todos los demás experimentos, la orina de ambosriñónSe recogió s de la vejiga.

Cuatro períodos de aclaramiento de control fueron seguidos por cuatro períodos de aclaramiento experimentales y cuatro períodos de aclaramiento de recuperación (5 min cada uno). El espacio muerto de orina se tuvo en cuenta en los cálculos. Se infundieron inulina (0,4 mg/min) y, cuando se indicó, hipurato de paraamino (PAH; 0,2 mg/min), a lo largo de los experimentos, comenzando al menos 90 minutos antes de los períodos de eliminación. . El aclaramiento de inulina se tomó como una medida derenalLa eliminación de GFR y PAH se tomó como un indicador derenalflujo de plasma Para ello, se determinaron fotométricamente las concentraciones de inulina (13) y (14) en orina y plasma. Se tomaron muestras de sangre al comienzo del período de control y al final del período de recuperación. La diferencia promedio de las concentraciones de inulina entre las dos muestras fue del 9 por ciento más -3 por ciento; la diferencia en las concentraciones de PAH fue del 3 por ciento k 2 por ciento. Los valores absolutos de GFR y PAH se determinaron por interpolación de las concentraciones plasmáticas. No se hizo ninguna corrección para los cambios transitorios de las concentraciones plasmáticas en respuesta a la eliminación de GFR o PAH alterada. Por lo tanto, las alteraciones respectivas están ligeramente subestimadas.

En una serie, se infundió glutamina en la vena yugular o mesentérica durante 3,5 horas. Cuando se indicó, la presión arterial femoral se controló continuamente con un transductor de presión electrónico (Hellige, Gottingen, FRG).

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Perfusiónde aisladoHígado,Se perfundieron hígados de ratas Wistar macho (140 I a 220 g de peso corporal) como se describió anteriormente (15, 16) en un sistema abierto (sin recirculación) a 37 °C con una solución compuesta por (en mmol/L): NaCl, 116; KC1, 5,9; Las soluciones se equilibraron con 96 por ciento de O y 4 por ciento de CO. La tasa de flujo de perfusión fue de aproximadamente 4 ml/min/g de hígado y se mantuvo constante a lo largo de los experimentos de perfusión individuales. La actividad de potasio en el efluente venoso hepático se evaluó continuamente. monitoreado con electrodos selectivos K plus (Radiometer Copenhagen, Copenhague, Dinamarca). El peso del hígado se determinó continuamente durante los experimentos con un platillo de balanza especialmente diseñado (16). Después de un período de control de 40 min, glutamina (2 mmol/L) o Se añadió glucagón (100 pmol/l) al perfundido. Se determinó el espacio de agua celular (Vc) a partir de la distribución de P'Clurea: los hígados se equilibraron con C'Clurea y [sHlinulina que contenía perfundido. Posteriormente, los hígados se perfundieron con perfusión sin trazador y los trazadores se eliminaron por lavado. El Vc aparente se calculó a partir de:

CV= M^l4C/[^l4C]- M^ЗW[^ЗH]

donde M"C y M3H son las cantidades de los trazadores respectivos eliminados por lavado y [l4C1 y T3H1 son las concentraciones de trazador respectivas en el efluente perfundido durante la perfusión en estado estacionario. Durante el lavado, se tomaron muestras cada 30 a 60 segundos, y el lavado se consideró completo cuando las concentraciones del trazador disminuyeron a menos del 0,1 por ciento de la radiactividad encontrada al comienzo del lavado.
Estadísticas.Los datos aplicables se expresan como media aritmética más - SEM. El análisis estadístico se realizó mediante la prueba t de Student cuando correspondía. un valor p<0.05 was="" considered="">

RESULTADOS

Como se muestra en la Figura 1 y la Tabla 1, la infusión de glutamina (2 μmol min) en la vena mesentérica superior condujo en 20 min a una disminución derenalFG y tasa de flujo urinario 0. Estos cambios van acompañados de una disminución proporcional de la eliminación de HAP en un 67 % más un - 14 % . La proporción de aclaramiento de PAH/TFG permaneció virtualmente constante. Los valores respectivos fueron 3,68 más - 0,42 antes y 3,50 más - 0,62 (n=4) durante la infusión mesentérica de glutamina. Los efectos de la infusión de glutamina mesentérica fueron parcialmente reversibles (Fig. 1), pero se mantuvieron durante 3 horas (Tabla 1). Durante la infusión venosa mesentérica superior de glutamina, la presión arterial sistémica aumentó en 3 y 1 mm Hg (n=4).

A diferencia de la infusión mesentérica de glutamina, la infusión de cantidades idénticas (2 μmol/min) de glutamina en la vena yugular no interfirió significativamente con ninguno de losFunción del riñónparámetros probados (Fig. 1, Tabla 1).
La infusión mesentérica de serina (2 μmol/min) disminuyó la TFG y el V, al igual que la infusión mesentérica de glutamina (Fig. 2, Tabla 1). V. La infusión venosa yugular de glutamato (2 μmol/min) no alteró significativamente la TFG ni la V. Cuando se infundió glutamina (2 μmo/min) junto con glucagón (1 ng/min) en la vena mesentérica superior, la TFG y la V aumentaron transitoriamente. El glucagón (1 ng/min) infundido solo en la vena mesentérica superior condujo a un aumento más sostenido de la TFG y V. El glucagón (1 ng/min) infundido en la vena yugular no alteró significativamenterenalfunción(Fig. 3).

Después de la sección espinal, la infusión de glutamina en la vena intestinal (2 μmo/min) no alteró significativamente la TFG ni el V. La sección de las ramas hepáticas del nervio vago eliminó por completo el efecto de la infusión mesentérica de glutamina. Como se ilustra en la Figura 4, la denervación del lado izquierdoriñónabolió el efecto de la glutamina (2 μmo/min) sobre la TFG y la V en eseriñón, mientras que el efecto se conservó en el intactoriñóndel mismo animal.

La adición de 1 mmoVL de glutamina a la perfusión venosa portal de un hígado perfundido aislado aumentó la masa hepática en un 2,2 % más -0,3 % (n=5) y el espacio de agua celular hepático en un 5,7 % más {{8} }.0 por ciento (n {{10}}) y condujo a una liberación de K' celular por 0.8 más - 0.3 pmol/g de hígado (n=3). El glucagón (100 μmo/L) disminuyó la masa hepática en un 2,9 % más - 0,9 % (n= 5) y el espacio de agua celular en un 6,5 % más - 2,5 % (n {{26 }}), en paralelo con una liberación de potasio celular por 0,9 más - 0,2 μmol/g de hígado.

DISCUSIÓN

Nuestras observaciones muestran claramente que la glutamina entregada al hígado conduce a una marcada reducción derenalflujo plasmático, GFR y V. El efecto de la glutamina debe deberse a una señal que se origina en el hígado, ya que tasas idénticas de glutamina administrada a la vena yugular o femoral no provocan este efecto. El efecto depresivo de la glutamina sobreFunción del riñóncontrasta con el efecto de las proteínas de la dieta, que se sabe que mejoran la TFG (5). Aparentemente, la discrepancia se debe a hormonas intestinales como el glucagón, que se liberan con la ingestión de proteínas y aumentan la TFG (10, ll). Al igual que la glutamina, la acción del glucagón está mediada por el hígado (10). Como se muestra en este estudio, el glucagón es capaz de revertir el efecto de la glutamina mediado por el hígado sobre elriñón.

El efecto de la glutamina podría deberse a un reflejo hepatorrenal oa un factor humoral. La observación de que el efecto de la glutamina mesentérica se suprime después de la transección espinal o hepática orenalla denervación sugiere fuertemente la participación derenaly nervios hepáticos. La evidencia de los reflejos hepatorrenales se presentó anteriormente (17-23). Respectivamente,renalla actividad nerviosa se ve reforzada por un aumento en la presión intrahepática (23) y se cree que explica la retención de sodio en la cirrosis (18-22, 24)

El mecanismo intrahepático del deterioro inducido por glutamina derenalfunciónpodría involucrar la inflamación de las células del hígado: como se muestra en varios artículos anteriores (2,25271), los aminoácidos aumentan la masa del hígado; según los datos actuales, la glutamina aumenta el espacio de agua celular. La inflamación de las células inducida por la glutamina es el resultado de la absorción concentrada de aminoácidos en las células hepáticas (2,27,28).Un estudio previo (27) definió la capacidad de diferentes aminoácidos para hinchar las células hepáticas.La glutamina y la serina se encuentran entre los aminoácidos que hinchan las células hepáticas, mientras que el glutamato no aumenta la masa hepática. La mitad de la inflamación máxima se logra mediante 0.5 mmol/L de concentración de glutamina (27), dentro del rango de concentración fisiológica de glutamina. El glucagón revierte el aumento de la masa hepática inducido por aminoácidos, aparentemente mediante la estimulación de liberación de potasio. Por lo tanto, el efecto de los aminoácidos y el glucagón en el volumen de las células hepáticas se correlaciona con su capacidad para alterar la tasa de filtración glomerular renal. La inflamación de las células hepáticas podría aumentar la presión intrahepática, que de hecho se ha demostrado que aumenta el ne renal. actividad rve (23)

Sin embargo, la evidencia del papel del volumen de células hepáticas en el inicio del reflejo hepatorrenal inducido por glutamina es circunstancial. Además, el efecto del glucagón no se transmite necesariamente por el mismo mecanismo que la glutamina, sino que podría implicar un factor reflejo y/o humoral.

El significado fisiológico y fisiopatológico del reflejo hepatorrenal descrito aquí no puede definirse a partir de los resultados de este estudio. Dado que la lesión celular conduce a la inflamación celular (291), el reflejo hepatorrenal podría, teóricamente, afectarrenalfunciónen el curso de la enfermedad hepática. De hecho, se ha demostrado que el bloqueo simpático lumbar mejorarenalfunciónen la enfermedad hepática (30), y la eliminación del mecanismo aquí descrito bien podría haber contribuido a esta mejora.

En conclusión, la glutamina entregada al hígado conduce a un marcado deterioro deFunción del riñón, revelando un potente mecanismo de influencia hepatorrenal. El efecto puede ser antagonizado por denervación o por glucagón.

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