¿Qué tan importante es la síntesis de óxido nítrico para el riñón?

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Parte Ⅱ: Señalización del óxido nítrico en la regulación renal y la salud cardiometabólica

Mattias Carlström

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Modulación del transporte de sodio por NO (Óxido nítrico)

La homeostasis del sodio y el agua se regula principalmente a través de las acciones de las hormonas (es decir, la aldosterona y la vasopresina) en elriñónasí como señalización de Ang II y endotelina. Sin embargo, otros compuestos endógenos que no circulan a niveles elevados, como el NO (Óxido nítrico), contribuyen sustancialmente al manejo renal de sodio y agua a través de diferentes mecanismos. En general NO (Óxido nítrico)inhibe la reabsorción tubular de sodio a lo largo de la nefrona; sin embargo, las acciones agudas y crónicas del NO (Óxido nítrico)en segmentos tubulares específicos durante la salud y la enfermedad justifican una mayor investigación. En particular, los efectos del NO (Óxido nítrico) sobre la reabsorción de sodio y líquidos en los túbulos proximales se debaten ya que se han informado interacciones con Ang II y efectos bifásicos. Estos efectos diferentes pueden explicarse por diferentes escenarios experimentales, modelos y diferencias de especies".

Dada la corta vida media del NO (Óxido nítrico)in vivo, se cree que sus acciones están principalmente mediadas por señalización autocrina o paracrina. Sin embargo, NO (Óxido nítrico)también podría actuar como una hormona endocrina, potencialmente a través del hemo-NO (Óxido nítrico)señalización. Como se discutió anteriormente, NO en elriñónse origina no solo en eNOS (Síntesis de óxido nítrico)en la vasculatura pero también de nNOS epitelial tubular (Síntesis de óxido nítrico)y potencialmente iNOS (Síntesis de óxido nítrico)durante condiciones patológicas asociadas con la inflamación. Primeros estudios que utilizaron enfoques farmacológicos para investigar el papel específico de NOS (Síntesis de óxido nítrico)-derivado NO (Óxido nítrico)sobre la función tubular eran a veces difíciles de interpretar debido a la inhibición no selectiva del NO sistémico (Óxido nítrico)generación aumento de la presión arterial, reducción de la perfusión renal y mecanismos de autorregulación renal afectados. Sin embargo, estudios posteriores que utilizaron inhibidores farmacológicos más selectivos o enfoques de eliminación genética demostraron que NOS (Síntesis de óxido nítrico)la inhibición puede reducir la excreción de sodio y líquidos sin inducir cambios hemodinámicos sustanciales*5.

A lo largo de la nefrona, aproximadamente el 67 por ciento de la carga de sodio filtrada se reabsorbe en los túbulos contorneados proximales; 25 por ciento en el TAL del asa de Henle; 5 por ciento en el túbulo contorneado distal, túbulo conector y túbulo colector inicial; y 3 por ciento en el conducto colector medular interno4.nNOS (Síntesis de óxido nítrico)y/o eNOS (Síntesis de óxido nítrico)-derivado NO (Óxido nítrico)se ha informado que inhibe la bomba de sodio-potasio basolateral (Nat/K más -ATPasa) en el túbulo proximal, el intercambiador de sodio/hidrógeno apical 3 (NHE3; también conocido como SLC9A3) en el túbulo proximal y TAL del asa de Henle , NKCC2 apical en el TAL del asa de Henle y canal de sodio epitelial apical (ENaC) en el conducto colector cortical19 (FIG. 4). Aunque nNOS (Síntesis de óxido nítrico)se expresa en el túbulo distal, su papel potencial en la modulación de los transportadores en esta parte de la nefrona (por ejemplo, el cotransportador Nat/Cl (NCC; también conocido como SLC12A3)) no está claro.

Primeros estudios que utilizaron la administración sistémica de NOS (Síntesis de óxido nítrico)los inhibidores apoyan un efecto inhibidor del NO (Óxido nítrico)en la reabsorción de sodio tubular proximal67. Sin embargo, un estudio de 2014 que utilizó túbulos proximales humanos aislados demostró que la Ang II estimulaba el transporte de sodio en los túbulos proximales de forma dependiente de la dosis (como lo demuestra el aumento de la actividad de NHE3 y el cotransportador Nat'-HCO, basolateral) a través de la fosforilación de ERK8 mediada por NO-CGMP . Este estudio también mostró que el tratamiento con nitroprusiato de sodio donante de NO redujo la actividad del transportador de sodio en los túbulos proximales de ratones y ratas, pero tuvo el efecto opuesto en los túbulos proximales humanos. Se necesita más investigación para comprender la razón de esta discrepancia y aclarar si existen fenómenos similares para otros transportadores y en otros segmentos de la nefrona. El efecto del NO sobre la reabsorción tubular podría depender potencialmente de la concentración e implicar la interacción con sistemas hormonales reguladores como el RAAS. Aunque se debaten los efectos del NO sobre la reabsorción tubular proximal, el NO claramente tiene un papel importante enriñónfisiología y la bioactividad comprometida del NO se asocia conriñónenfermedady trastornos cardiovasculares y metabólicos asociados7, s,9.

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Manipulación tubular de NO (Óxido nítrico)metabolitos

Como se mencionó anteriormente, NO (Óxido nítrico)se metaboliza rápidamente para formar nitrito y nitrato, que se excretan principalmente por víariñones. Aunque a menudo se informa sobre la excreción urinaria de NOx, esta medición refleja principalmente el nitrato, que se encuentra en el plasma en concentraciones casi 1000-veces más altas y tiene una vida media sustancialmente más larga que el nitrito (ty~6h versus ~30min ); por lo tanto, es mucho más estable en la orina. Dado que la dieta contribuye en gran medida a la acumulación de nitratos y nitritos circulantes en el organismo, la excreción acumulada de NOx solo puede utilizarse para estimar la NOS. (Síntesis de óxido nítrico)función durante estrictas restricciones dietéticas. Es más,riñónNOS (Síntesis de óxido nítrico)actividad podría influir sustancialmente en la excreción total de NOx, al menos durante la ingesta elevada de sal. Entre los ratones alimentados con una dieta alta en sal, aquellos con deleción de nNOS (Síntesis de óxido nítrico)en el conducto colector tenían aproximadamente un 50 por ciento menos de excreción de NOx que los controles y desarrollaron hipertensión 2.

Los primeros estudios en voluntarios jóvenes y saludables mostraron que solo el 60 por ciento del nitrato 15N administrado por vía oral se excretaba en la orina como nitrato dentro de las 48 horas, con cantidades mínimas (0.1 por ciento) excretadas en las heces ,101. Una pequeña cantidad de nitrato marcado con 15N también se excretó como amoníaco o urea en la orina (2-4 por ciento) y las heces (0,2 por ciento), pero la manipulación y/o eliminación de la dosis restante (36-38 por ciento ) aún no está claro. Es probable que algo de nitrato se distribuya a la reserva muscular y también es posible la eliminación del cuerpo a través de la exhalación de gas nitrógeno.

Un pequeño estudio clínico mostró que los voluntarios sanos con normalriñónfunción(eGFR>60 ml/min/1,73 m2) tenían una excreción fraccional de nitrato significativamente mayor (mediana 16,3 %; 95 % IC8.7-22,8) que los pacientes con ERC y eGFR menor o igual a 30 ml/min/1,73 m² (mediana 10,3 por ciento, 95 por ciento IC96.9-4.4) 10. En pacientes con ERC, el aclaramiento renal de nitrato se correlacionó positivamente conriñónfunción. La reducción de la excreción fraccional de nitrato en pacientes con eGFR reducida se asoció con un aumento de los niveles de nitrato en plasma. Estos hallazgos podrían explicarse por la alteración de la filtración glomerular y el manejo tubular de nitrato duranteenfermedad del riñon, pero también podría estar relacionado con la reducción de NOS (Síntesis de óxido nítrico)-bioactividad derivada en pacientes con ERC, lo que conduce a una producción reducida de NO oxidado (Óxido nítrico)metabolitos en la circulación a los queriñonespodría adaptarse reabsorbiendo más o secretando menos nitrato.

Un ensayo controlado aleatorio que investigó las diferencias de sexo en el manejo renal de nitrato en adultos (n=231) con presión arterial elevada informó que durante la restricción de nitrato en la dieta, la concentración de nitrato en orina, la cantidad de nitrato excretado, la eliminación renal de nitrato y la excreción fraccional de nitrato fueron significativamente menores en mujeres que en hombres13. Sin embargo, NO (Óxido nítrico)se observó asociación entre la concentración de nitrato en plasma o la excreción fraccionada de nitrato y la TFG en ambos sexos. Después de una alta ingesta de nitrato en la dieta durante 5 semanas, la excreción fraccional de nitrato aumentó notablemente y no se observaron diferencias de sexo en el manejo renal de nitrato. Este estudio sugiere que la reabsorción tubular de nitrato podría ser mayor en mujeres que en hombres, pero los mecanismos subyacentes justifican una mayor investigación.

En ausencia de generación intrarrenal, la excreción fraccional de nitrato se correlaciona linealmente con los niveles plasmáticos y se ha calculado que es de aproximadamente 3-10 por ciento en perros y ratas anestesiados, con una reabsorción mayor en los túbulos proximaleso4,105. En voluntarios sanos, la inhibición de la anhidrasa carbónica con acetazolamida disminuyó la reabsorción tubular proximal de nitrito y nitrato y aumentó su contenido en la orina, lo que sugiere un papel de los mecanismos dependientes de la anhidrasa carbónica en esta reabsorción. La evidencia sugiere que la reabsorción de nitrato también tiene lugar en segmentos posteriores de la nefrona; Los estudios de eliminación y interrupción del flujo en perros mostraron que la inhibición de NKCC2 con furosemida redujo la reabsorción tubular de nitrato del 97 % al 87 % durante la inhibición de la NOS intrarrenal (Síntesis de óxido nítrico)y del 90 por ciento al 84 por ciento sin NOS (Síntesis de óxido nítrico)inhibición1.

Otro posible candidato para la reabsorción de nitratos es la pendrina intercambiadora de cloruro-bicarbonato (también conocida como SLC26A4), que se expresa en células intercaladas en el túbulo contorneado distal, el túbulo conector y el conducto colector cortical8. Los estudios in vitro han demostrado que la expresión de pendrina se reduce en los conductos colectores corticales y los túbulos de conexión de los ratones en presencia de NO (Óxido nítrico)donantes, y regulado al alza durante la inhibición de los NO (Síntesis de óxido nítrico)1. Sialin (también conocido como SLC17A5) transporta el nitrato del plasma a las glándulas salivales4. Se ha informado una alta expresión apical de señalización en las células del túbulo distal1, lo que sugiere que este transportador también podría contribuir a la reabsorción renal de nitrato.

La mayor parte del conocimiento actual sobre el manejo tubular de nitrato y nitrito se basa en la excreción de nitrato. Ambos aniones se filtran libremente en los glomérulos, pero se desconoce si existen mecanismos de transporte tubular similares para el nitrato y el nitrito a lo largo de la nefrona. Se necesitan más estudios para identificar nitratos y transportadores de nitratos en el ser humano.riñón. Dichos estudios no solo avanzarían en la comprensión del nitrato-nitrito-NO (Óxido nítrico)camino en la salud y la enfermedad, pero podría conducir potencialmente a nuevas estrategias terapéuticas.

El metabolismo del NO (óxido nítrico) en el riñón

Enfoques para restaurar NO (Óxido nítrico)bioactividad

A pesar de varias décadas de investigación centrada en comprender NO (Óxido nítrico)biología y el desarrollo de nuevas herramientas para aumentar la bioactividad de esta molécula de señalización en diversos trastornos, particularmente en el sistema cardiovascular, el número de aplicaciones clínicas aprobadas es limitado. Cuatro enfoques principales podrían aumentar potencialmente el NO (Óxido nítrico)bioactividad (FIG. 5). Primero, aumentar o restaurar la NOS endógena (Síntesis de óxido nítrico)actividad, por ejemplo, mediante la suplementación con L-arginina, L-citrulina o BH; inhibir la actividad de la arginasa; reducción de los niveles endógenos de NOS (Síntesis de óxido nítrico)inhibidores; estimular la formación de sulfuro de hidrógeno (H, S); o usar medicamentos como estatinas, activadores ACE2, agonistas del receptor (AT) de angiotensina II de tipo-2 y agonistas del receptor Mas que podrían amortiguar el estrés oxidativo y facilitar la eNOS (Síntesis de óxido nítrico)activación. En segundo lugar, dar sustancias que aumenten directamente el NO (Óxido nítrico)generación independiente del NOS (Síntesis de óxido nítrico)sistema, por ejemplo, inhalado NO (Óxido nítrico)gas o nitrito inorgánico, fármacos híbridos que unen un NO (Óxido nítrico)-liberar un resto a un agente farmacológico existente, aumentar la señalización de H, S, tratamiento con nitratos orgánicos o suplementación con nitrato o nitrito inorgánico. Tercero, limitando NO (Óxido nítrico)metabolismo, por ejemplo, al amortiguar el estrés oxidativo y, por lo tanto, prevenir la eliminación de NO (Óxido nítrico)y cuarto, facilitar las vías de señalización corriente abajo, por ejemplo, utilizando inhibidores de la fosfodiesterasa, estimuladores de sGC o activadores de sGC. Algunos de los enfoques futuros existentes y prometedores para aumentar el NO (Óxido nítrico)la generación y la señalización se analizan a continuación.

NO inhalado (Óxido nítrico)gas

Desde la aprobación de la FDA del NO inhalado (Óxido nítrico)para el tratamiento de la hipertensión pulmonar persistente en recién nacidos en 1999, este enfoque se ha utilizado fuera de etiqueta en varios entornos clínicos. Existen preocupaciones sobre el uso crónico de NO inhalado (Óxido nítrico), especialmente en pacientes con insuficiencia orgánica múltiple, debido a los riesgos de formación de metahemoglobina (debido a la unión de NO (Óxido nítrico)a la hemoglobina, que reduce su capacidad de transporte de oxígeno) y el desarrollo deriñóndisfunción. Una revisión sistemática y un metanálisis de ensayos aleatorios mostraron que NO (Óxido nítrico)La terapia de inhalación aumentó el riesgo deagudoriñónlesión(IRA) en pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), pero no en poblaciones sin SDRA13. Es probable que los mecanismos subyacentes impliquen la modulación de la resistencia arteriolar preglomerular y posglomerular y el manejo tubular alterado de la sal y el agua, lo que está respaldado por estudios previos en animales y humanos13.Riñónfuncióny los marcadores de LRA deben, por lo tanto, ser monitoreados de cerca en pacientes que requieren NO inhalado (Óxido nítrico)terapia.

Nitratos organicos

La nitroglicerina (también conocida como trinitrato de glicerilo) dilata los vasos venosos de capacitancia, la aorta, las arterias coronarias medianas y grandes y las colaterales. Este nitrato orgánico y compuestos estructuralmente similares se usaron para tratar la angina, el infarto agudo de miocardio y la hipertensión severa incluso antes del descubrimiento del papel del NO (Óxido nítrico)en fisiología4. El uso crónico de nitratos orgánicos se ha asociado con tolerancia y riesgo de efectos adversos, incluyendo hipotensión y disfunción endotelial, que limitan sus aplicaciones terapéuticas.

inhibición de la arginasa

El NOS (Síntesis de óxido nítrico)Las isoformas compiten por la L-arginina con otras dos enzimas, la arginasa y la arginina metiltransferasa, que convierten la L-arginina en urea y L-ornitina o dimetilarginina asimétrica (ADMA), respectivamente. ADMA a su vez inhibe NOS (Síntesis de óxido nítrico)actividad al competir directamente con L-arginina por unirse a NOS (Síntesis de óxido nítrico), que conduce a NOS (Síntesis de óxido nítrico)desacoplamientol5. Existen dos isozimas de arginasa; la arginasa 1 se encuentra principalmente en el citoplasma de los hepatocitos y los glóbulos rojos16, mientras que la arginasa 2 se encuentra en las mitocondrias de varios tejidos del cuerpo, con una gran abundancia en elriñón(Atlas de proteínas humanas). Aumento de la actividad de la arginasa y niveles elevados de ADMA, junto con una reducción del NO (Óxido nítrico)síntesis, se han asociado con disfunción endotelial y aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con ERC.enfermedad renal cronica). Además, se ha demostrado que la inhibición de la arginasa mejora la función endotelial microvascular en pacientes con enfermedad arterial coronaria y DMT29,1x0.

Los estudios experimentales han demostrado que el nitrato inorgánico de la dieta puede disminuir la expresión y la actividad de la arginasa, lo que puede contribuir a los efectos saludables del nitrato en las enfermedades cardiovasculares y metabólicas21,122. El aumento de la expresión y la actividad de la arginasa 2 se ha asociado conriñónfalla, diabéticoriñónenfermedad(DKD) y nefropatía hipertensiva, y los efectos favorables de la inhibición de la arginasa se han demostrado en modelos de enfermedad renal,18. Se requieren más estudios para investigar los posibles beneficios clínicos de atenuar la función de la arginasa en pacientes conriñónenfermedad.

Relación entre la enfermedad renal crónica y la síntesis de óxido nítrico

Formación y señalización de H, S

La molécula de señalización H, S tiene muchas similitudes con el NO (Óxido nítrico)y afecta a una amplia gama de funciones fisiológicas, incluida la modulación de los sistemas cardiovascular, renal y metabólico23-12. H, S se forma endógenamente en la mayoría de los órganos, incluido elriñón, a través de reacciones enzimáticas y no enzimáticas24. La estimulación de la producción de H, S podría mejorar el NO (Óxido nítrico)-sGC-cGMP-PKGpathway al aumentar la producción de NO y su señalización aguas abajo. H, S también puede aumentar eNOS (Síntesis de óxido nítrico)activación a través de mecanismos que involucran la movilización de Ca2 plus intracelular y la promoción de la fosforilación26127. Además, H, S podría aumentar el NO (Óxido nítrico)producción independiente de NOS (Síntesis de óxido nítrico)a través de la estimulación de la reducción dependiente de XOR de nitrito a NO128.H, también se ha demostrado que Shas activa sGC y/o aumenta directamente los niveles de cGMP a través de la inhibición de la fosfodiesterasa. Las interacciones y la diafonía que se producen entre los sistemas de señalización de NO y H, S son complejas e implican la formación de especies híbridas de S/N. El tratamiento con donantes de H, S de liberación lenta se asocia con efectos protectores en modelos animales de enfermedades cardiovasculares,riñóny enfermedades metabólicas2-12s, pero estos resultados esperan una traducción clínica adicional.

Inhibición de la fosfodiesterasa

cGMP se hidroliza a monofosfato de guanosina (GMP) por fosfodiesterasa. Hasta la fecha, la fosfodiesterasa 5 (PDE5), que se expresa en varios tejidos, incluidos los sistemas cardiovascular y renal, ha sido el foco principal de investigación, pero también se ha sugerido que otras isoenzimas de fosfodiesterasa modulan el NO (Óxido nítrico)Señalización dependiente e independiente mediada por cGMP.

Los inhibidores de la PDE5 bloquean la descomposición de cGMP y, por lo tanto, conducen a un aumento o prolongación del NO (Óxido nítrico)señalización. Se ha demostrado que estos compuestos reducen la presión arterial en estudios preclínicos y clínicos y que ejercenriñóny efectos protectores cardiovasculares en varios modelos experimentales de IRI, insuficiencia cardíaca], CKD y DKD12. La PDE5 está altamente expresada en elriñón(en los glomérulos, células mesangiales, túbulos corticales y conducto colector medular interno) y elriñón-Se cree que los efectos protectores de los inhibidores de la PDE5 se extienden mucho más allá de su efecto antihipertensivo.riñónlesióny proteinuria3. Sin embargo, esta profundariñónla protección se perdía si la inhibición de la PDE5 se iniciaba en una etapa posterior (es decir, 4 semanas después de la nefrectomía) cuando la proteinuria ya era evidente.

Los inhibidores de la PDE5 actualmente están clínicamente aprobados para el tratamiento de la hipertensión pulmonar, la disfunción eréctil y los síntomas del tracto urinario inferior. Sin embargo, los resultados preclínicos y clínicos tempranos prometedores sugieren que podrían ser posibles indicaciones terapéuticas adicionales en el futuro. Por ejemplo, un ensayo de fase II demostró que el tratamiento una vez al día con un inhibidor de la PDE5 de acción prolongada durante 12 semanas redujo la albuminuria en 256 pacientes con DM2 y nefropatía manifiesta5. Es importante destacar que estoriñón-protectorefectose observó a pesar del tratamiento simultáneo con bloqueadores del SRAA e independientemente de cualquier cambio en la presión arterial o la TFG.

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