Cómo elegir el tratamiento adecuado para la nefropatía membranosaⅠ

La nefropatía membranosa es una enfermedad autoinmune que afecta a los glomérulos y es una de las causas más comunes de síndrome nefrótico. Sin ningún tratamiento, el 35% de los pacientes desarrollan enfermedad renal terminal. El descubrimiento de autoanticuerpos como el receptor 1 de la fosfolipasa A2, la antitrombopoyetina y la proteína 1 similar al factor de crecimiento neuroepidérmico ayuda a comprender la patogénesis de esta enfermedad y proporciona una base para el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. Dependiendo de las complicaciones del síndrome nefrótico, los pacientes con esta enfermedad reciben cuidados de apoyo con diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina, agentes hipolipemiantes y anticoagulantes. Después de evaluar el riesgo de progresión de la enfermedad renal terminal, los pacientes reciben terapia inmunosupresora con diversos agentes, como ciclofosfamida, esteroides, inhibidores de la calcineurina o rituximab. Debido a que los fármacos inmunosupresores pueden causar efectos secundarios potencialmente mortales y hasta el 30% de los pacientes no responden al tratamiento, actualmente se están probando nuevos tratamientos que utilizan fármacos como la hormona adrenocorticotrópica, el belimumab, los anticuerpos anticélulas plasmáticas o los fármacos dirigidos por el complemento. Sin embargo, es necesario prestar especial atención a las opciones de tratamiento en formas secundarias o situaciones clínicas específicas, como la enfermedad membranosa en niños, mujeres embarazadas y pacientes con trasplante renal.

Haga clic en Cistanche para la enfermedad renal

1. Introducción

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g cada 24 horas, hipoalbuminemia, edema, hipercolesterolemia y lipuria; Las manifestaciones menos comunes son hipertensión y eventos tromboembólicos. La insuficiencia renal en el momento del diagnóstico es poco común sin otras afecciones. En ausencia de cualquier terapia inmunosupresora, el pronóstico puede ser variable. Cinco años después del diagnóstico, hasta el 30% de los pacientes pueden lograr una remisión completa, definida como proteinuria inferior a 200 mg en 24 horas, mientras que hasta el 40% de los pacientes pueden mostrar una respuesta parcial, definida como proteinuria inferior a 2000 mg en 24 horas. Después de 10 años, el 35% de los pacientes desarrolló insuficiencia renal; sin embargo, sólo el 2% de los pacientes que no desarrollaron SN durante este período alcanzaron enfermedad renal terminal (ERT).

Las directrices de 2021 para mejorar los resultados globales de la enfermedad renal (KDIGO) recomiendan el uso de rituximab (RTX) o inhibidor de la calcineurina (CNI) como tratamiento inicial para pacientes con riesgo intermedio de progresión de la enfermedad, mientras que la ciclofosfamida (CYC) de primera línea se recomienda para pacientes de alto riesgo. pacientes. Por el contrario, los pacientes con menor riesgo de progresión no requieren terapia inmunosupresora y solo deben recibir atención de apoyo. Sin embargo, hasta el 30% de los pacientes no responden a los tratamientos estándar. Algunos pacientes experimentan intolerancia a los medicamentos o reacciones adversas graves, especialmente infecciones. Además, las recaídas son comunes. Es necesario encontrar fármacos inmunomoduladores más específicos y mejor tolerados para mejorar la eficacia a largo plazo. Nuevas terapias que se dirigen directamente a las células B, las células plasmáticas y la producción de anticuerpos han mostrado resultados prometedores, particularmente en pacientes que son mal tolerados o refractarios a los tratamientos convencionales. Este artículo detallará las opciones de tratamiento para la glomerulonefritis membranosa, desde cuidados de apoyo hasta el uso de diuréticos y fármacos para reducir la proteinuria, el tratamiento del síndrome nefrótico, la terapia inmunosupresora tradicional y nuevas modalidades inmunosupresoras. También discutiremos el tratamiento de la glomerulonefritis membranosa secundaria y el tratamiento en circunstancias especiales como el embarazo y el trasplante renal.

2. Nefropatía membranosa: fisiopatología y autoanticuerpos

La MN es una enfermedad por complejos inmunes. La patogénesis comienza con la unión de anticuerpos circulantes a antígenos de podocitos. Sin embargo, en causas secundarias, el desencadenante iniciador puede ser el depósito de complejos inmunes en el espacio subepitelial.

Los primeros estudios de la patogénesis de la enfermedad se remontan a 1980 y fueron estudios en modelos murinos de nefritis de Heymann; sin embargo, el antígeno responsable de la enfermedad, la megalina, no se ha encontrado en humanos. No fue hasta 2002 que se encontraron los primeros datos en humanos tras un caso de NM neonatal en el que una madre que había sido vacunada durante un embarazo anterior transfirió anticuerpos contra la endopeptidasa neutra (NEP). Recién nacido. En 2009, el descubrimiento de antígenos dirigidos al receptor 1 de la fosfolipasa A2 (PLA2R1) se convirtió en un hito en la comprensión de la patogénesis del 70% de las NM en adultos. En 2014 se descubrió un segundo antígeno, la trombospondina. Los antígenos descubiertos recientemente incluyen la exostosis 1 y 2 (relacionada con ANA, dsDNA y anti-Ro/LA, presentes en el 50 % de las nefritis lúpicas de categoría V) y proteínas que codifican el tejido neural con repeticiones similares a EGF. , NELL)-1. Además, se han encontrado autoanticuerpos contra contactinas en pacientes con neuropatía inflamatoria y MN; aunque su detección no es diagnóstica de la enfermedad, sus niveles se correlacionan con el curso clínico. En la población pediátrica, también se ha descubierto recientemente la semaforina 3B como un nuevo antígeno; su prevalencia es del 1% al 3% en pacientes adultos con MN, pero es más común en pacientes pediátricos y representa el 1% de los pacientes con MN. el 15% del total; además, su detección es más común en casos de antecedentes familiares positivos. En la nefritis lúpica membranosa, se descubrió que la molécula de adhesión de células neurales 1 (NCAM1) y el receptor beta 3 del factor de crecimiento transformante (TGFBR3) eran nuevos antígenos, mientras que la protocadherina La proteína FAT1 está asociada con el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) -MN. Si se sospecha que las últimas tres causas de resistencia están relacionadas con LES o HSCT, se puede realizar inmunohistoquímica/inmunofluorescencia para obtener pistas de pronóstico adicionales. Finalmente, durante los últimos dos años se ha utilizado la espectrometría de masas para identificar la protocadherina 7 (PCDH7) (asociada al cáncer de próstata pero con pronóstico favorable), la serina proteasa HTRA1 (4% de los PMN) y la netrina G1 (NTNG1). identificado como un nuevo antígeno diana, y su papel diagnóstico y clínico aún está por determinar.

PLA2R es un receptor transmembrana de la familia de receptores de manosa y su papel en las células humanas no está claro. La prevalencia de anticuerpos anti-PLA2R en la NM primaria es del 70% al 80% y tiene valor diagnóstico, pronóstico y predictivo. La sensibilidad diagnóstica positiva de estos anticuerpos fue del 78% y la especificidad del 99%; Además, cuando se complementó el PLA2R en suero con tinción de biopsia renal, la especificidad alcanzó el 100%. Estos hallazgos permiten diagnosticar la NM incluso en casos con biopsias complejas, como en pacientes con un solo riñón o con mayor riesgo de hemorragia. Los anticuerpos anti-PLA2R pueden predecir la desaparición de la proteinuria varios meses después del tratamiento y, a la inversa, la recurrencia de la enfermedad. Finalmente, cuanto mayor sea el título de anticuerpos, peor será el pronóstico y más lenta será la respuesta al tratamiento. Hink et al. demostró en un estudio de cohorte prospectivo de un solo brazo que incluyó a 65 pacientes con MN confirmada por biopsia de PLA2Rab que el monitoreo regular de dichos anticuerpos permite el diseño de regímenes de tratamiento personalizados basados ​​en los niveles de anticuerpos PLA2R. Ciclofosfamida oral (1,5 mg/kg/d) más metilprednisolona intravenosa (1000 mg en los días 1 a 3 durante 3 días consecutivos) seguida de prednisona oral (0,5 mg/kg/d) durante un total de 8 semanas; si los resultados de las pruebas de anticuerpos posteriores son negativos, se suspende el CYC y se reducen los esteroides; o, si no se observa desaparición de anticuerpos, se vuelve a administrar el tratamiento durante 8 semanas, con un máximo de dos tratamientos con CYC por un máximo de 24 semanas. Si no se lograba la remisión después de 24 semanas, se ajustaba a los pacientes el tratamiento con MMF + esteroides y se suspendía el tratamiento con CYC. Es de destacar que los pacientes tratados con este régimen guiado por serología recibieron una dosis acumulativa más baja de CYC en comparación con los pacientes a los que no se les realizó un seguimiento de anticuerpos (11,8 g frente a 18,9 g).

La trombospondina-1-que contiene el dominio 7a (THSD7A) es una proteína transmembrana distribuida en los podocitos. La prevalencia de anticuerpos antitrombopoyetina llega al 5% de todos los casos de NM y al 10% de los casos sin anticuerpos PLA2R. Algunos estudios han informado una asociación con la malignidad; por lo tanto, se necesita una detección más intensiva de neoplasias malignas en estos pacientes. Además, se ha descrito la presencia de estos anticuerpos en las células tumorales y, lo que es más importante, la reducción de los títulos de anticuerpos y la proteinuria tras la quimioterapia. Al igual que los anticuerpos PLA2R, los títulos de anticuerpos antitrombopoyetina predicen la remisión clínica y la recaída clínica en varios meses. Sin embargo, según KDIGO 2021, actualmente no hay datos suficientes para el diagnóstico de MN mediante la detección de anticuerpos anti-THSD7A únicamente.

La proteína codificante del tejido neuronal con repeticiones similares a EGF (NELL)-1 es una glicoproteína que se expresa pobremente en tejidos adultos pero que desempeña un papel importante en la osificación durante el crecimiento en los niños. Fundamentalmente, es el segundo autoantígeno más común descubierto recientemente. Contribuye a la prevalencia de MN que oscila entre el 5% y el 10%, incluidas enfermedades primarias y secundarias. Entre estos últimos, NELL-1 MN se ha asociado con neoplasias malignas, fármacos, enfermedades autoinmunes, trasplantes, hepatitis y sarcoidosis. Es de destacar que un estudio informó malignidad de hasta el 33%; por lo tanto, la detección de NELL-1 debería justificar un examen más detallado de las causas secundarias.

Sin embargo, aún no está claro cómo se forman estos autoanticuerpos. La genética juega un papel importante y se ha descrito una asociación con polimorfismos de un solo nucleótido en el locus HLA-DQA1. Estudios realizados en China han encontrado diferentes tasas de prevalencia en zonas rurales e industrializadas, lo que subraya el posible papel de la contaminación ambiental. El desarrollo de tales autoantígenos puede atribuirse a la pérdida de la tolerancia periférica o central, cambios en la expresión del antígeno o cambios en los mecanismos de mimetismo molecular. Sin embargo, la unión de estos anticuerpos a los antígenos correspondientes o la deposición de complejos inmunes conduce a daño renal a través de mecanismos dependientes e independientes del complemento. Teóricamente, la presencia de subclases de IgG que activan el complemento con mayor fuerza, como la IgG3, puede asociarse con un peor pronóstico, mientras que la presencia de IgG4, que se considera un activador débil del complemento, puede ser un factor de mejor pronóstico. Sin embargo, faltan pistas que respalden estas hipótesis.

3. Una pregunta abierta: ¿Los pacientes con anticuerpos PLA2R+ todavía necesitan una biopsia?

Según las últimas directrices de KDIGO, los pacientes con NS con anticuerpos anti-PLA2R positivos no requieren una biopsia para diagnosticar la enfermedad; sin embargo, puede considerarse en determinadas circunstancias específicas. No hay datos suficientes sobre anti-THS7DA para extender la misma recomendación a este anticuerpo.

Sin embargo, la biopsia de riñón se puede utilizar para fines distintos al diagnóstico. Un estudio retrospectivo de la Clínica Mayo de 2015 a 2018 analizó a 97 pacientes con MN primaria que dieron positivo para anticuerpos PLA2R pero aún se sometieron a biopsias. Entre ellos, 60 pacientes tenían una TFGe superior a 60 ml/min. Incluso en los dos pacientes diagnosticados con nefropatía diabética o glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS), la biopsia renal no cambiaría el tratamiento ni el tratamiento de ninguna manera. El manejo del paciente. Por otro lado, otros hallazgos encontrados en el grupo de pacientes con eGFR inferior a 60 ml/min, como nefritis intersticial aguda y semilunas, en realidad tuvieron un impacto en el tratamiento, lo que sugiere un tratamiento más agresivo y pruebas adicionales de anticuerpos contra la vasculitis. Además, el hallazgo de nefropatía diabética concurrente puede explicar la persistencia de la proteinuria durante el seguimiento a pesar de la desaparición de los anticuerpos PLA2R. De manera similar, Wiech et al analizaron 263 pacientes con diagnóstico histológico de NM, incluidos 194 pacientes con anticuerpos anti-PLA2R positivos. Entre estos últimos, 12 (6%) recibieron diagnósticos adicionales como nefropatía diabética (n=5), nefritis intersticial (n=5) y nefropatía por IgA (n=2). Es de destacar que los pacientes diagnosticados adicionalmente fueron aquellos con los valores más altos de creatinina y eGFR más bajos. Curiosamente, entre los pacientes con anticuerpos anti-PLA2R negativos, hubo una proporción ligeramente mayor de pacientes con diagnósticos distintos de MN.

En cualquier caso, las directrices KDIGO recomiendan la biopsia renal en caso de un curso clínico anormal, como una rápida disminución de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), una serología anormal o si el paciente no responde a la terapia inmunosupresora y a pesar de que los anticuerpos PLA2R desaparecen. , pero la TFGe o NS sostenida disminuye gradualmente. En cualquier caso, la posibilidad de realizar una biopsia renal debe evaluarse caso por caso, teniendo en cuenta el coste y el riesgo del paciente.

¿Cómo trata Cistanche la enfermedad renal?

cistancheEs una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar diversas condiciones de salud, incluyendoriñónenfermedad. Se deriva de los tallos secos decistanchedeserticola, una planta originaria de los desiertos de China y Mongolia. Los principales componentes activos de cistanche sonfeniletanoideglucósidos, equinacósido, yacteosido, que se ha descubierto que tienen efectos beneficiosos sobre la salud renal.

La enfermedad renal, también conocida como enfermedad renal, se refiere a una afección en la que los riñones no funcionan correctamente. Esto puede provocar una acumulación de productos de desecho y toxinas en el cuerpo, lo que provoca diversos síntomas y complicaciones. Cistanche puede ayudar a tratar la enfermedad renal a través de varios mecanismos.

En primer lugar, se ha descubierto que cistanche tiene propiedades diuréticas, lo que significa que puede aumentar la producción de orina y ayudar a eliminar los productos de desecho del cuerpo. Esto puede ayudar a aliviar la carga sobre los riñones y prevenir la acumulación de toxinas. Al promover la diuresis, cistanche también puede ayudar a reducir la presión arterial alta, una complicación común de la enfermedad renal.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos antioxidantes. El estrés oxidativo, causado por un desequilibrio entre la producción de radicales libres y las defensas antioxidantes del cuerpo, juega un papel clave en la progresión de la enfermedad renal. Las ies ayudan a neutralizar los radicales libres y reducir el estrés oxidativo, protegiendo así los riñones del daño. Los glucósidos feniletanoides que se encuentran en cistanche han sido particularmente eficaces para eliminar los radicales libres e inhibir la peroxidación lipídica.

Además, se ha descubierto que cistanche tiene efectos antiinflamatorios. La inflamación es otro factor clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Las propiedades antiinflamatorias de Cistanche ayudan a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias e inhiben la activación de las vías obligatorias de la inflamación, aliviando así la inflamación en los riñones.

Además, se ha demostrado que cistanche tiene efectos inmunomoduladores. En la enfermedad renal, el sistema inmunológico puede estar desregulado, lo que provoca una inflamación excesiva y daño tisular. Cistanche ayuda a regular la respuesta inmune modulando la producción y actividad de las células inmunes, como las células T y los macrófagos. Esta regulación inmune ayuda a reducir la inflamación y prevenir mayores daños a los riñones.

Además, se ha descubierto que cistanche mejora la función renal al promover la regeneración de los tubos renales con células. Las células epiteliales de los túbulos renales desempeñan un papel crucial en la filtración y reabsorción de productos de desecho y electrolitos. En la enfermedad renal, estas células pueden dañarse, lo que provoca daños en la función renal. La capacidad de Cistanche para promover la regeneración de estas células ayuda a restaurar la función renal adecuada y mejorar la salud general de los riñones.

Además de estos efectos directos sobre los riñones, se ha descubierto que cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas del cuerpo. Este enfoque holístico de la salud es particularmente importante en la enfermedad renal, ya que la afección suele afectar a múltiples órganos y sistemas. Se ha demostrado que el che tiene efectos protectores sobre el hígado, el corazón y los vasos sanguíneos, que comúnmente se ven afectados por la enfermedad renal. Al promover la salud de estos órganos, cistanche ayuda a mejorar la función renal general y a prevenir complicaciones adicionales.

En conclusión, cistanche es una medicina herbaria tradicional china utilizada durante siglos para tratar la enfermedad renal. Sus componentes activos tienen efectos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatorios, inmunomoduladores y regenerativos, que ayudan a mejorar la función renal y proteger los riñones de daños mayores. , cistanche tiene efectos beneficiosos sobre otros órganos y sistemas, lo que lo convierte en un enfoque holístico para el tratamiento de la enfermedad renal.