¿Cómo salirse con la suya con la inmunidad innata del hígado? Un cuento de virus

Abstracto

En su interminable búsqueda de la persistencia dentro de su huésped, los virus de la hepatitis han desarrollado numerosas formas de contrarrestar la inmunidad innata del hígado. Esta revisión destaca los diferentes y comunes mecanismos empleados por estos virus para (i) establecerse en el hígado (entrada pasiva o evasión activa del reconocimiento inmunitario) y (ii) inhibir activamente la respuesta inmunitaria innata (es decir, modulación de la expresión del receptor de reconocimiento de patrones y/ o vías de señalización, modulación de la respuesta de interferón y modulación del recuento o fenotipo de células inmunitarias).

El interferón es un importante regulador inmunitario, que puede mejorar la inmunidad del cuerpo al activar varias células y moléculas inmunitarias. Sin embargo, el interferón también puede causar reacciones al interferón, como aumento de la temperatura corporal, fatiga, anorexia y otras reacciones adversas.

Por lo tanto, cuando se usa interferón para el tratamiento, es necesario prestar atención al ajuste adecuado de la dosis y el momento de uso, para maximizar su efecto inmunomodulador y reducir la aparición de reacciones adversas. Además, al mejorar la inmunidad del cuerpo, se puede reducir la aparición de reacciones de interferón, de modo que se puede lograr mejor el efecto terapéutico. Por lo tanto, para los pacientes que necesitan tratamiento con interferón, los estilos de vida saludables, como mantener una nutrición adecuada, mejorar la resistencia del cuerpo y organizar la vida y el trabajo de manera racional, juegan un papel importante para mejorar la inmunidad y reducir las reacciones adversas. Desde este punto de vista, necesitamos mejorar nuestra inmunidad. Cistanche puede mejorar significativamente la inmunidad porque Cistanche también tiene efectos antivirus y anticancerígenos, que pueden fortalecer la capacidad del sistema inmunológico para combatir y mejorar la inmunidad del cuerpo.

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PALABRAS CLAVE

antiinflamatorio, virus hepáticos, inmunidad innata, interferón, hígado, MHC, NF-κB, proinflamatorio, PRR.

1|INTRODUCCIÓN

El hígado está constantemente expuesto a una gran variedad de patógenos (es decir, virus, bacterias y parásitos) que pueden infectar al huésped principalmente a través de 4 vías diferentes, que incluyen (i) fluidos contaminados, (ii) picaduras de mosquitos infectados, (iii) alimentos contaminados y (iv) aerosoles. Esta revisión se centrará en los virus de la hepatitis que se replican en el hígado. Las infecciones bacterianas y parasitarias del hígado se han discutido en otra parte.1,2

Los virus hepatotropicales infectan aproximadamente a 540 millones de personas/año, causando alrededor de 1,4 millones de muertes (informes de la OMS) (Figura 1). Si bien representan solo el 65,7 por ciento de todas las infecciones hepáticas por año, los virus que infectan a través de fluidos contaminados representan el 92 por ciento de las muertes relacionadas (informes de la OMS). Una vez que se establecen las infecciones, los virus de la hepatitis B (VHB), C (VHC) y Delta (HDV) pueden provocar hepatitis aguda (AH), fibrosis, cirrosis y/o carcinoma hepatocelular (CHC).3 Una vacuna dirigida tanto contra el VHB como contra el su virus satelital, HDV, está disponible.

Sin embargo, los pacientes no vacunados todavía padecen hepatitis B crónica (CHB) o hepatitis B más D (CHBD) y, por lo tanto, necesitan ser tratados de por vida con análogos de nucleós(t)idos (NA), y/o episódicamente con interferón alfa pegilado ( peg-IFN, 1 año o 2 años de duración), o una combinación; sin embargo, estos tratamientos conducen a una cura funcional en<10% of patients, highlighting the need for the development of new therapeutic approaches.3 Co-infection with HDV, diagnosed in around 5% of CHB patients,3,4 accelerates the pathogenesis with a low response rate to peg-IFNα. Importantly, Bulevirtide, a viral entry inhibitor, has recently received a conditional authorisation to treat HDV-infected patients (under the name Hepcludex or Myrcludex B). Regarding HCV, new direct anti-viral agents (DAAs) can cure the infection in chronically infected patients.3 The human cytomegalovirus (HCMV) can also infect the liver but only as a secondary site and therefore will not be further discussed in this review.

Dos virus infectan el hígado a través de la contaminación entérica (Figura 1): el virus de la hepatitis A (VHA) y el virus de la hepatitis E (VHE). Representan el 24,9 por ciento de todas las infecciones hepáticas y el 4 por ciento de las muertes relacionadas (OMS). Las infecciones por HAV y HEV se pueden prevenir con una vacuna y pueden causar HA. También se ha informado que el VHE causa infecciones crónicas en pacientes inmunocomprometidos.5

Finalmente, 4 virus hepatotrópicos infectan a su huésped a través de la picadura de mosquitos (Figura 1), a saber, el virus del dengue (DENV), el virus del Nilo occidental (WNV), el virus de la fiebre amarilla (YFV) y el virus del Zika (ZIKV). Representan el 9,3 por ciento de las infecciones hepáticas, en su mayoría atribuidas a DENV y el 4 por ciento de las muertes relacionadas. Sin embargo, debido a la falta de información sobre el efecto de estos 4 virus en las respuestas inmunitarias innatas del huésped, en esta revisión solo se analizarán más a fondo los virus de la hepatitis (es decir, VHA, VHB, VHC, VHD y VHE).

Es importante destacar que el hígado, que está expuesto a altas concentraciones de antígenos derivados de los alimentos, se describe como tolerogénico.6 Sin embargo, a menudo visto como un órgano linfoide secundario, todas las células están equipadas para reconocer y alertar al huésped de una invasión patógena.7 Esto La dicotomía se atribuye mayoritariamente al alto umbral de estimulación que requieren las células hepáticas para activarse en comparación con otros órganos8. En consecuencia, representa un refugio perfecto para patógenos capaces de evitar el reconocimiento y/o para los que la infección se produce con escasa activación inmunológica.

Un hígado sano se compone de (i) células parenquimatosas, los hepatocitos (70 por ciento de las células hepáticas; participan en la respuesta inmunitaria del hígado), (ii) tres células no parenquimatosas (NPC) específicas del hígado: las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC). ) (20 por ciento; componen la pared sinusoidal), las células estrelladas hepáticas (HSC) (5 por ciento -8 por ciento cuando están inactivas; fibroblastos hepáticos) y las células de Kupffer (KC) (4 por ciento; macrófagos residentes) y (iii) NPC no específicos del hígado, que se encuentran en la circulación (monocitos) y/o infiltrados en el hígado: células dendríticas (DC) y linfocitos. asociadas a células T invariantes (MAIT) que están equipadas con capacidades de reconocimiento de antígenos.10 Las células MAIT pueden ser activadas por citoquinas durante infecciones virales.11 Además, las células linfoides innatas (ILC), a pesar de carecer de receptores específicos de antígeno, pueden mediar respuestas inmunitarias y regular la homeostasis tisular y la inflamación. Las células asesinas naturales y las células linfoides innatas tipo 1 son las CLI más abundantes en el hígado.10

El sistema inmunitario innato detecta una amplia gama de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), así como patrones moleculares asociados a peligros (DAMP; relacionados con la desregulación de las funciones celulares). Estos motivos conservados son reconocidos por los receptores de reconocimiento de patrones (PRR), de los cuales los receptores tipo Toll (TLR) son la familia más grande.12 Muchos PRR se expresan en células residentes en el hígado, lo que permite una detección amplia.7,13 intento inmediato de controlar el crecimiento o la replicación de los microorganismos, seguido de una presentación sobre la molécula del Complejo Mayor de Histocompatibilidad II (MHC-II) para generar una respuesta más específica.14 kappa B [NF-κB], Akt, JAK-STAT o el factor regulador del interferón [IRF]), que, a su vez, conducen a la producción de efectores (citoquinas o IFN) responsables de la orquestación adecuada de la respuesta inmune.{ {9}} Estos mediadores inmunitarios pueden estimular las vías respectivas de forma autocrina y/o paracrina, lo que aumenta la activación de las células inmunitarias tanto profesionales como no profesionales.

Por lo tanto, para establecer y mantener la infección dentro del hígado, los patógenos requieren la evasión de estos mecanismos.

2|CÓMO ESTABLECER UNA INFECCIÓN EN EL HÍGADO: LA PERSPECTIVA DE UN VIRUS

2.1|La estrategia del caballo de Troya

Al igual que los antiguos griegos, 2 virus de la hepatitis han desarrollado medios para entrar en las células sin ser detectados, eludiendo o retrasando así la activación de una respuesta inmunitaria. Para establecer la infección pueden surgir diferentes problemas (i) acceso al hígado, (ii) acceso a células permisivas de la circulación sanguínea y (iii) penetración eficiente en las células.

Los patógenos llegan al hígado principalmente a través de la circulación sanguínea. Por lo tanto, acceder a las células parenquimatosas desde la sinusoide, es decir, cruzar el endotelio formado por las LSEC, suele ser la primera barrera que se encuentra. Los LSEC están equipados con una fenestración única que permite el paso de los nutrientes y la mayoría de los virus. Vale la pena mencionar que ante patologías hepáticas específicas como la fibrosis, se pierden las fenestras, lo que podría impedir que varios virus accedan a las células permisivas.18 En consecuencia, estos patógenos necesitarían un 'plan B' para asegurar una infección potente. Duck-HBV y HCV, por lo tanto, usan transcitosis a través de LSEC y KC. Si bien Duck-HBV parece ser eliminado por LSEC de una manera no específica,19 HCV utiliza un mecanismo mediado por receptor.

De hecho, HCV-E2 interactúa con la molécula de adhesión intercelular específica de DC-3-que no se agarra a la integrina (DC-SIGN) y la molécula de adhesión intercelular específica del hígado/nódulo linfático-3-que se agarra a la integrina (L-SIGN) en KC y LSEC respectivamente.20-22 Sin embargo, aún no está claro si este proceso sirve solo para dirigir las partículas del VHC a las ventanas de las LSEC (entrada pasiva) o si el VHC secuestra esta vía de lectina hacia su translocación en el espacio de Disse (entrada activa). ). Cabe destacar que el VIH-gp120 (virus de la inmunodeficiencia humana; que, a pesar de no ser un virus específico del hígado, se ha demostrado que infecta las células hepáticas in vitro e in vivo) también se ha demostrado que interactúa con DC-SIGN. Sin embargo, aún se desconoce si esta interacción es relevante para la transcitosis viral en LSEC y/o KC, y la relevancia in vivo de estos mecanismos sigue sin estar clara.23,24 Sin embargo, los mecanismos de transcitosis tanto activos como pasivos también ofrecen la ventaja de proteger el virus del reconocimiento por los PRR intracelulares, que como efecto secundario ayuda a los virus a evadir el reconocimiento inmunológico.

Finalmente, una vez que ha llegado a los hepatocitos, el VHC utiliza la asociación de sus proteínas de envoltura con lipoproteínas de alta/muy baja/baja densidad (HDL/VLDL/LDL) para potenciar la entrada celular mediada por receptor o para entrar por fusión de membranas. 25

Por lo tanto, el VHB y el VHC son capaces de ocultarse del sistema inmunitario y utilizar las proteínas del huésped para su internalización eficiente en las células permisivas.

2.2|Atrápame si puedes: cómo los virus hepáticos escapan al reconocimiento

2.2.1|Escape extracelular: vía del complemento y evasión patogénica

La vía del complemento permite el reconocimiento eficiente de los patógenos circulantes que dan como resultado la producción de citocinas inflamatorias, el reclutamiento de fagocitos y la lisis del patógeno reconocido; mecanismos que los virus necesitan evitar para su eficiente infección viral y propagación.26

La evasión del reconocimiento de anticuerpos dependientes del complemento se puede lograr mediante varios mecanismos: (i) recubrimiento de partículas virales por proteínas del huésped, (ii) formación de cuasi-especies por mutación y (iii) señuelo viral. Se ha sugerido que el VHC evita el reconocimiento de anticuerpos mediante la asociación de las proteínas de la envoltura con las lipoproteínas y los glicanos del huésped. un manto de la membrana del huésped.27 Otro factor del huésped reclutado activamente en la superficie viral del VHC es el CD59 (inhibidor de la lisis reactiva de la membrana).28,29 De hecho, el CD59 es una proteína de membrana anclada a glicosilfosfatidilinositol que actúa como inhibidor de la activación del complemento y por lo tanto, la formación del complejo de ataque a la membrana mediado por el complemento.30 La evidencia de los pacientes también sugiere la incorporación de CD59 en los viriones del VHC28 (Figura 2, punto n.º 1). Finalmente, el VHC y el VHB usan exosomas del huésped para encerrar sus proteínas estructurales y material genético (ADN y ARN) tal como se encuentra en los pacientes.31,32 Estas vesículas ofrecen un refugio único ya que están compuestas de membrana celular, apareciendo así como propias, y además facilitar la entrada celular por fusión del exosoma con la membrana celular. Este mecanismo también se observó en otros tipos de infecciones (p. ej., bacterianas, fúngicas, parasitarias), lo que destaca un mecanismo redundante empleado por los patógenos para evitar la activación inmunitaria y alcanzar e infectar fácilmente las células diana.

Como segundo mecanismo de evasión del complemento, el VHC, pero también otros virus de ARN de la familia Flaviviridae (DENV, ZIKV, YFV y WNV), y el VHD seleccionan mutaciones emergentes en los epítopos más específicos, a menudo proteínas de superficie, lo que dificulta el reconocimiento del epítopo y la subsiguiente presentación de antígenos por moléculas MHC. Esta estrategia genera una necesidad constante de nuevos anticuerpos epítopos específicos en los pacientes.33,34 Para ello, como parte esencial de la estructura del epítopo, la composición y localización de los glicanos unidos a las proteínas de la cubierta viral, como el HCV-E2, también puede ser modulada.35 La formación de cuasi-especies, además de dificultar la eliminación viral por la vía del complemento, también representa un gran inconveniente en el desarrollo de una vacuna eficaz contra virus con mutaciones rápidamente emergentes.

Finalmente, durante la infección por VHB, las partículas subvirales no infecciosas (que solo contienen VHB-HBsAg incrustado en una membrana lipídica) se secretan en exceso (104 -105 más que las partículas infecciosas).28,36 De hecho, este exceso de partículas subvirales sirve como señuelo contra el sistema inmunológico y por lo tanto permite que partículas infecciosas con la misma estructura externa (HBV-HBsAg) se escondan a simple vista. En consecuencia, los inhibidores de entrada o los anticuerpos específicos del VHB que median en la eliminación viral deben administrarse en un exceso suficiente de moléculas para asegurar el direccionamiento de partículas virales y subvirales.

En conjunto, estas diferentes estrategias permiten que HAV, HBV, HCV (así como otros flavivirus) y HEV escapen a la muerte mediada por anticuerpos y complemento.

2.2.2|Peek-a-Boo: ocultamiento intracelular de virus

Una vez que han ingresado a las células permisivas, los virus deben evitar el reconocimiento inmunológico intracelular por parte de los PRR.

Para ese propósito, el VHB establece una forma/estado similar al del huésped que conduce a la presencia sostenida del virus dentro del hígado y la posible reactivación de la enfermedad. El genoma del VHB se encuentra en el núcleo de las células infectadas como una estructura similar a un cromosoma, el cccDNA (ADN circular covalentemente cerrado), por lo que no constituye PAMP. Por lo tanto, incluso si en algunas condiciones experimentales peculiares, los PRR citosólicos pudieron reconocer el genoma del VHB,37 solo se detectaron respuestas inmunitarias innatas transitorias y débiles o inexistentes en los hepatocitos después de la infección natural por el VHB.38,39 Fuera del núcleo, la nucleocápside protege VHB a partir del reconocimiento de PRR.40 Como consecuencia, los fármacos que desestabilizan la nucleocápside del VHB pueden restablecer la detección inmunitaria mediante sensores de ADN y han mostrado resultados prometedores in vivo e in vitro.41

El VHC también puede evadir el reconocimiento citosólico y garantizar la concentración local de factores relevantes para la replicación mediante la modulación de las membranas del huésped y la generación de un nuevo compartimento (es decir, vesículas de doble membrana de 150 nm de diámetro).42

En conjunto, estas estrategias disminuyen la cantidad de PAMP disponibles para el reconocimiento.

3|LOS VIRUS HEPÁTICOS CONTRAATACAN: INHIBICIÓN ACTIVA DE LA DETECCIÓN INMUNOLÓGICA INNA

3.1|Apuntando a sensores inmunes profesionales

3.1.1|PRR

La detección y activación de PRR inducen las vías de NF-κB e IFN (discutidas en la Sección 3b), que son esenciales para iniciar la eliminación de patógenos. Por lo tanto, los virus han desarrollado estrategias para amortiguar la expresión/actividad de PRR.

La expresión de TLR9, TLR3 y TLR2 está regulada a la baja en PBMC, macrófagos hepáticos y/o hepatocitos de pacientes crónicos con HBV-HBeAg43-45 (Figura 2, punto n.º 2). Además, la proteína HBV-HBsAg, al unirse a CD14 (correceptor de TLR4), puede disminuir la señalización de TLR4 tanto in vitro como in vivo46,47 (Figura 2, punto n.º 2). Sin embargo, la regulación a la baja de TLR no pudo recapitularse ex vivo cuando se utilizaron inductores inmunitarios potentes, lo que sugiere que la inhibición por el VHB puede superarse por encima de un cierto umbral de activación.48,49 el PRR intracelular, RIG-I 50 (Figura 2, punto #3).

Así, entre los virus de la hepatitis, el VHB, el único virus que no desencadena respuestas inmunitarias tras la infección primaria, es también el único virus que ha evolucionado hacia una inhibición eficiente de la expresión y/o actividad de PRR.

3.1.2|Apuntando a la presentación de MHC

El reconocimiento eficiente de patógenos da como resultado la carga de péptidos derivados de intracelulares o extracelulares en moléculas MHC-I o MHC-II, respectivamente. El hígado es el único órgano donde la barrera endotelial no dificulta la presentación, permitiendo la activación de los linfocitos T CD8 plus51.

El agotamiento de las células T CD8 más (es decir, la disminución de la función de las células T CD8 más) es un sello distintivo de los pacientes con CHB. Recientemente, este mecanismo se atribuyó, al menos en parte, a un cebado inadecuado a través de hepatocitos o LSEC.52-54 Por el contrario, el cebado de KC y DC hepáticas condujo a la activación de células T, lo que supuestamente se correlaciona con la eliminación viral.52,53 En conjunto, esto indica una modulación y eficiencia diferenciales de la presentación de MHC en las células hepáticas durante la infección por VHB. Sin embargo, el mecanismo específico aún está por desentrañar. En pacientes coinfectados con HBV-HDV, HDV, al inducir la vía IFN, aumenta la presentación de HBV.55 Incluso si no es suficiente para revertir el agotamiento de las células T CD8 más, sin embargo, es beneficioso para la eliminación de HBV durante la terapia de células T diseñadas, destacando la importancia de diseñar nuevas terapias antivirales para activar la respuesta inmune innata. Por otro lado, la presentación del MHC-I se atenúa en las células infectadas por el VHC tratadas con IFN, lo que conduce a una disminución de las funciones efectoras de las células T CD8 más56 (Figura 2, punto n.º 4).

En conjunto, el VHB y el VHC pueden eludir la activación de las respuestas inmunitarias (i) disminuyendo el reconocimiento innato y (ii) beneficiándose de entornos tolerogénicos o modulando la presentación mediada por MHC.

3.2|Modulación de las vías inmunitarias innatas intracelulares

3.2.1|Vías de señalización aguas abajo de los PRR

Como ya se mencionó, la activación de los PRR desencadena 2 vías de señalización principales: IRF y NF-κB. Su inducción está controlada por moléculas adaptadoras clave, a saber, proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS; detección de ARN), STING (detección de ADN) y MyD88 o adaptador que contiene el dominio TIR que induce IFN (TRIF; la mayoría de la señalización de TLR).

Tras el reconocimiento del virus de ARN por RIG-I o MDA5, MAVS se activa, lo que da como resultado la inducción de la señalización de NF-κB y la secreción de citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, MAVS se ve afectado en su función por HAV, HCV y HBV,57,58 lo que lleva a una disminución de la señalización inmunitaria (Figura 2, punto n.º 5i-5ii). Este deterioro se logra a través de la escisión o degradación de MAVS, mediada por (i) HCVNS3/4A (proteasa de serina), (ii) HAV-3ABC (proteasa de cisteína)57,59,60 y (iii) HBV-HBx ( a través de la ubiquitinación de Lys136).58 Es de destacar que, a excepción del VHC, para el cual también se observó una escisión por proteasas codificadas por viriones in vivo, la mayoría de estos estudios solo se realizaron in vitro (infección o sobreexpresión de proteínas virales). Sin embargo, este fenotipo podría explicar las citocinas proinflamatorias reducidas observadas en los pacientes.

STING, un sensor de ADN citosólico, interactúa de forma independiente tanto con MAVS como con TBK1 (una proteína en el cruce de la señalización de NF-κB e IRF), lo que conduce a la activación de NF-κB e IRF3/7 y la posterior producción de IFN y citoquinas. Esta interacción de STING con TBK1 es inhibida por HCV-NS4B61 (Figura 2, puntos #6-7). De manera similar, la interacción entre TBK1/IKKε y la helicasa de ARN de la caja DEAD (DDX3; implicada en la inducción de IFN-I) es anulada por HBVPol62 (Figura 2, punto n.° 8) y el proceso de desubiquitinación, requerido para RIG-I/TBK1 la activación, se reduce por los dominios de cisteína proteasa (PCP) tipo papaína de HEV-ORF1 (Figura 2, punto n.° 9).63 Posteriormente, se previene la activación de IRF3/7 corriente abajo. Además, IRF3/7 se inhibe directamente in vitro a través del bloqueo de la fosforilación de IRF3 mediada por poli(I:C) o la degradación del ARNm de IRF7 según lo implementado por el dominio X de HEV-ORF1 y HBV-HBsAg, respectivamente (Figura 2, punto n.º 10 ).63,64

In vitro, la señalización de TLR3 y TLR4 puede verse afectada al modular la expresión de su molécula adaptadora TRIF. TRIF se escinde y degrada directamente o mediante la activación de caspasa por las proteasas virales HCVNS3/4A, HCV-NS4B y HAV-3CD65,66 (Figura 2, punto n.º 11). Además, el VHB y el VHC pueden inhibir la señalización de TLR dependiente de MyD88- (es decir, la mayoría de los otros miembros de la familia de TLR) mediante el secuestro o la degradación de las moléculas de señalización TRAM y TRAF6, evitando así la activación inmunitaria67,68 (Figura 2 , punto#12-13).

Más abajo, las moléculas de señalización de la ruta NF-κB son el objetivo de varias infecciones hepáticas. Mientras que se han descrito 2 vías de señalización de NF-κB (es decir, la vía canónica inducida por NEMO y la vía no canónica inducida por NIK), los virus de la hepatitis solo se dirigen a la vía canónica. Uno de los principales objetivos de la cascada es el complejo IKK, formado por NEMO (también denominado IKKy), IKK e IKK. La asociación del complejo de ensamblaje de cadena de ubiquitina lineal (LUBAC) con NEMO es esencial para su activación adecuada, un proceso que se ve impedido por la unión competitiva de HCV-NS3 a LUBAC69 (Figura 2, punto n.º 14i). Además, el complejo IKK se puede degradar a través de la escisión de NEMO por HAV-3C en el residuo Q30470 (Figura 2, punto n.º 14ii). Más abajo, la vía canónica señala a través del complejo IκB, compuesto por IκB e IκB. El direccionamiento mediado por ubiquitina del complejo IκB al proteasoma por parte de la ubiquitina ligasa TRCP E3 libera el complejo NF-κB, lo que permite su translocación al núcleo. Este proceso se evita mediante la unión de HEV-pORF2 a la ubiquitina ligasa E3 TRCP71,72 (Figura 2, punto n.º 15). Finalmente, la translocación de varias subunidades de NF-κB, especialmente RelA (o p65), al núcleo es inhibida por el núcleo del VHC y la poliproteína del VHC, lo que se mostró en las DC73 humanas (Figura 2, punto n.º 16).

En conjunto, la inhibición de sensores (MAVS y STING), moléculas adaptadoras (TRIF y MyD88) o la vía NF-κB destacan una activación subóptima de las respuestas inmunitarias ante la infección por el virus de la hepatitis. Aunque falta la confirmación en pacientes, estos mecanismos inhibidores de las vías de señalización de NF-κB e IRF podrían contribuir a la disminución de los niveles de mediadores inflamatorios observados en pacientes infectados.

3.2.2|Señalización aguas abajo del receptor de IFN

IFN-I (IFN e IFN ) e IFN-II (IFN ) se unen a sus respectivos receptores, IFNAR e IFNGR, y activan la señalización aguas abajo. Posteriormente, se inducen genes estimulados por interferón (ISG), lo que promueve la actividad antiviral. Vale la pena señalar que, además de los mecanismos inhibidores descritos, algunos virus desencadenan la producción de IFN a través del reconocimiento de PRR de sus ácidos nucleicos, como la detección de HCV por RIG-I y la detección de HDV por MDA-5. Sin embargo, alguna evidencia sugiere una interferencia con la vía del IFN, lo que podría amortiguar una mayor activación inmunológica incluso después del reconocimiento exitoso del patógeno.

En primer lugar, en las células de hepatoma, la expresión de IFNAR o su activación y señalización a través de la molécula adaptadora Tyk2 se ve impedida por HCV y HDV, respectivamente 74,75 (Figura 2, puntos #17-18). Más abajo, la actividad de los factores de transcripción STAT1/2 (transductor de señal y activador de la transcripción) es impedida por las proteínas HBV-Pol y HDV al alterar su fosforilación y/o translocación nuclear in vitro74,76 (Figura 2, punto n.º 19) . La inhibición de la translocación nuclear STAT1/2 mediada por VHB se confirmó en biopsias de hígado de pacientes con CHB. Aunque faltan estudios en pacientes con HDV, la inhibición observada podría explicar parcialmente la baja eficacia del tratamiento con IFN en pacientes con HDV.76

Además, algunas pruebas apuntan hacia la inhibición directa de la expresión de ISG, lo que conduce a una disminución de la producción de importantes efectores antivirales, como la resistencia al mixovirus A (MxA), solo observada en Huh7 transfectado con VHB, y la proteína tripartita motivo 22 (TRIM22) , como se ve en hepatocitos humanos primarios y biopsias de hígado77,78 (Figura 2, punto #20). Esta doble inhibición (es decir, de la señalización y la expresión del efector) podría ser un mecanismo evolutivo para asegurar el control de las respuestas inmunitarias antivirales durante la infección. Además, los estudios in vitro demostraron una reducción de la actividad del promotor de IFN-ß causada por la autofagia inducida por el VHC en las células huésped.79

En resumen, la señalización de IFN, que conduce a la expresión de ISG, es crucial para controlar la infección por virus, lo que la convierte en un objetivo privilegiado para que HBV, HCV y HDV evadan el sistema inmunitario y establezcan una infección persistente.

3.3|Modulación de las células inmunitarias innatas

Los virus de la hepatitis también son capaces de modular el número de células inmunitarias innatas con funciones antivirales, mediante (i) un aumento de las células inmunitarias supresoras o (ii) una inhibición de la proliferación/inducción de la apoptosis.

Las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), por ejemplo, favorecen un entorno inmunosupresor. Se encuentran ampliamente reclutados en el hígado en pacientes infectados con VHB80,81, así como aumentados en la circulación de pacientes infectados con VHC82 (Figura 3-A). En pacientes con CHB, un aumento en MDSC también se ha relacionado con una disminución de la activación de las células T.80,81 Cabe destacar que el aumento de células proinflamatorias también puede deteriorar la patogénesis como se observa en pacientes con CHB, mostrando correlaciones entre los números de ILC1 y el daño hepático10 (Figura 3A).

Por el contrario, los pacientes crónicos con VHC muestran un menor número de células NK hepáticas, luego de una mayor expresión de KLRG1 (un receptor co-inhibidor de linfocitos)83 (Figura 3A). El nivel de KLRG1 está inversamente asociado con la capacidad de las células NK para proliferar y producir IFN. Las células NKT invariantes similares a las innatas se reducen significativamente en pacientes con CHB, y las células iNKT residuales muestran una activación aberrante en respuesta a su agonista específico 84 (Figura 3A). Además, las células MAIT están disminuidas en la sangre de pacientes con infección crónica por VHB, VHC y VHD, así como en la coinfección por VHC/VIH85 (Figura 3A). En pacientes con VHB, el número de células MAIT hepáticas se correlaciona inversamente con la fibrosis y la inflamación hepáticas.11 Sin embargo, no se demostró la inducción de la apoptosis MAIT por estos virus y la disminución de las células se explicó más bien por una activación inmunitaria persistente durante la infección crónica.

Además del número de células, los virus desarrollan estrategias para interferir con la polarización de las células inmunitarias (es decir, fenotipos proinflamatorios frente a antiinflamatorios) y, en particular, el perfil de secreción de citoquinas, un aspecto clave de los fenotipos de las células inmunitarias. De hecho, el aumento de las secreciones antiinflamatorias mientras se inhiben las secreciones proinflamatorias ofrece un ambiente altamente tolerogénico adecuado para el establecimiento y mantenimiento de la infección.

Las citocinas proinflamatorias como la IL-12 derivada de PBMC (estimulación ex vivo) y/o el IFNy y el TNF derivados de células MAIT están regulados a la baja en pacientes crónicos con VHB y VHC85,86 (Figura {{6} }B, punto #1-2). La reducción de otras citocinas como IL-1 , TNF , IL-6 o IFN-I se describe principalmente in vitro (p. ej., KC humanos), utilizando viriones o proteínas virales específicas, pero también podría contribuir a la Respuestas proinflamatorias reducidas observadas en pacientes con VHB y VHC8,87 (Figura 3-B, punto #1,3).

Por otro lado, las citocinas antiinflamatorias (IL-10, TGF- ) y/o los marcadores de superficie (CD163) están regulados al alza en pacientes con VHB8,86,88 (Figura 3-B , punto n.º 4-5), así como sueros de pacientes hospitalizados y modelos in vitro de infección por VHC (Figura 3-B, punto n.º 4).89

Los virus de la hepatitis amortiguan aún más las respuestas inmunitarias mediante la modulación de los receptores de superficie y sus ligandos que afectan la activación, la inhibición y la apoptosis de las células inmunitarias. De hecho, se observa una regulación positiva de FasL en los KC de pacientes con VHB, lo que favorece la muerte celular90 (Figura 3B, punto n.º 6). Es de destacar que se encuentran observaciones similares con otras infecciones virales, pero aún no se han confirmado en pacientes.87 Más evidente es la expresión mejorada de proteínas/receptores de puntos de control inhibidores, que alteran la actividad de las células NK y T CD8 más y, por lo tanto, las respuestas inmunitarias antivirales. , que se mostró en hígados de pacientes con CHB (es decir, PD-1) y células MAIT de pacientes crónicos con VHB y VHC (es decir, PD-1, CTLA-4). Este perfil de expresión indica un fenotipo de células inmunitarias agotadas91-93 (Figura 3B, punto n.º 7). La activación de las células NK también se inhibe directamente por la regulación a la baja del receptor activador NKG2D en pacientes con HCV89 y CHB94 (Figura 3B, punto n.º 8). Además, el VHC regula a la baja la expresión de los receptores activadores NKp46 y NKp30 in vitro 95 (Figura 3B, punto n.° 9).

Finalmente, la activación y migración de las DC hacia los órganos linfoides, que es importante para la inducción de respuestas inmunitarias adaptativas, se ve alterada en los pacientes infectados por el VHC73,96.

Por lo tanto, HBV, HCV y HDV pueden modular el número, el fenotipo y la respuesta de las células inmunitarias innatas para crear un entorno tolerogénico en el que la activación de los linfocitos se ve muy afectada. En consecuencia, estos virus pueden mantener una infección crónica durante décadas, lo que lleva a una progresión descontrolada de la enfermedad, como el CHC.

4|HACIA EL FUTURO DEL TRATAMIENTO DE LOS VIRUS DE LA HEPATITIS

Ya existe un amplio espectro de tratamientos contra los virus de la hepatitis. Estos tratamientos pueden dirigirse a diferentes etapas del ciclo de vida del patógeno, como la entrada viral (bulevirtida contra HBV y HDV...), la replicación (análogos de nucleós(t)idos contra varios virus...) y la salida (Polímeros de ácido nucleico contra HBV, HCV y HDV ). Sin embargo, aunque estos tratamientos son eficaces para controlar la infección, a menudo no son suficientes para eliminarla por completo y/o tienen fuertes efectos secundarios. Por lo tanto, aún se requiere el desarrollo de nuevas terapias.

Se ha hecho un gran esfuerzo en la última década para eliminar la infección por hepatitis y especialmente la infección hepática crónica. Recientemente se ha desarrollado un tratamiento que conduce al control y eliminación del VHC. Glecaprevir y pibrentasvir (MAVIRET) se dirigen a las proteínas virales NS3/4A y NS5A, que, como se describe en esta revisión, están involucradas en varios mecanismos de escape inmunitario y han demostrado una gran eficacia en la reducción de los parámetros virales, un fenotipo de larga duración.97 Sin embargo, el costo de este tratamiento limita su accesibilidad a todos los pacientes infectados por el VHC. Se han realizado esfuerzos similares para encontrar una cura para los pacientes infectados con CHB y HDV. Aunque actualmente se están investigando varios tipos de AAD (p. ej., bulevirtida, lonafarnib, moduladores de la cápside...)98-100 para el tratamiento de estos pacientes, ninguno de ellos ha mostrado un efecto curativo in vivo todavía.

Si bien se realizan esfuerzos para desarrollar DAA específicos para atacar estos virus, se ha perseguido otro eje de la terapéutica, que es la restauración y/o modulación de las respuestas inmunitarias innatas.

Dichos tratamientos podrían usarse como monoterapia o coterapia con moléculas ya existentes (es decir, DAA). De hecho, la primera reducción de la presión viral sobre el sistema inmunitario innato con un AAD y luego la activación de las respuestas inmunitarias podría ser la clave que faltaba para la eliminación del virus de la hepatitis, como se sugiere para la eliminación del VHB.101 En particular, las vías inmunitarias específicas que están desreguladas por los virus deben ser considerados en el desarrollo de la terapéutica. De hecho, podrían ser el resultado de un mecanismo evolutivo para asegurar la supervivencia viral, destacando que su activación podría eliminar la infección.

En primer lugar, en línea con tales enfoques, los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) se investigan ampliamente, tanto con actividades inhibidoras de la entrada como neutralizantes.102 Los bNAbs aislados de pacientes recuperados del VHC mostraron una actividad de neutralización eficiente contra el VHC.103,104 Por lo tanto, los bNAbs deben considerarse para complementar vía de escape (es decir, eHAV, eHEV y HBV; Tabla 1). Sin embargo, la mejora dependiente de anticuerpos (ADE) representa un desafío importante en el desarrollo de bNAbs. Algunos virus abusan de los anticuerpos 'neutralizantes' (con actividad neutralizante débil y/o bajas concentraciones en la sangre) para infectar la célula a través de un mecanismo dependiente de FcR.105,106

Además, el frágil equilibrio entre las respuestas proinflamatorias y antiinflamatorias es crucial para la eliminación de patógenos y la prevención del daño hepático. Se pueden contemplar varias formas de contrarrestar la manipulación de la respuesta inflamatoria por parte de los patógenos.

Por un lado, se puede conseguir un aumento de las respuestas proinflamatorias por diferentes vías. Los tratamientos con agonistas de PRR se han considerado en gran medida en la última década, ya que pueden (i) inducir la producción de citoquinas proinflamatorias y otras moléculas antipatogénicas, (ii) aumentar a través de un circuito de retroalimentación positiva la expresión de los sensores en sí, ( iii) modificar fenotipos celulares (anti- hacia proinflamatorios) y (iv) favorecer el reclutamiento de otras células inmunes. Hoy en día, los agonistas de PRR se utilizan principalmente como adyuvantes en las vacunas, pero progresivamente se consideran agentes independientes. Actualmente se están realizando varias pruebas in vitro e in vivo de estos agonistas en el contexto de las infecciones por el virus de la hepatitis, y algunas ya se están probando en ensayos clínicos107-116 (Tabla 1). Se debe considerar la extensión de estas pruebas a patógenos que se sabe que desregulan determinadas vías, como agonistas de TLR3 contra la infección por VHB, ya que el VHB reduce la expresión de TLR3 en los pacientes110 (Tabla 1).

Además, la administración sistémica directa de mediadores inflamatorios se ha utilizado durante décadas como tratamiento contra la infección viral (por ejemplo, peg-IFN contra HBV y HDV), pero su eficacia limitada (es decir, la baja tasa de eliminación viral) y los fuertes efectos secundarios no lo hacen. lo convierten en un agente prometedor para el futuro del tratamiento del virus de la hepatitis. Durante décadas, se han probado otros mediadores inflamatorios para el tratamiento de los virus de la hepatitis, pero han mostrado una eficacia limitada o ningún beneficio adicional en comparación con las terapias ya disponibles (p. ej., IFN contra el VHB). Se podrían considerar otros mediadores proinflamatorios con efectos antivirales más potentes (p. ej., IL-1, receptor de linfotoxina). a tremendos efectos secundarios como tormentas de citoquinas.119,120 Otro tema a considerar es el abordaje apropiado del hígado y la aceptación de estos tratamientos sugeridos, que sigue siendo, hasta la fecha, un problema desafiante. De hecho, la administración intravenosa no es razonable para el tratamiento a largo plazo, especialmente cuando se consideran agentes inmunoactivadores, mientras que la administración oral requiere un cruce eficaz de la pared intestinal.

Además de aumentar los efectores proinflamatorios, la disminución de las respuestas antiinflamatorias podría ser suficiente o al menos un primer paso hacia la activación de una respuesta inmunitaria innata funcional. La inhibición directa de citocinas antiinflamatorias (es decir, TGF- , IL-10) por moléculas pequeñas o anticuerpos neutralizantes ha mostrado excelentes resultados en el tratamiento de varios tipos de cáncer y debe contemplarse para los patógenos hepáticos que se dirigen a estas respuestas (por ejemplo, VHB)121-123 (Tabla 1). Además, se han utilizado varias moléculas para atacar el fenotipo antiinflamatorio que a menudo muestran los macrófagos asociados a tumores (TAM), como lo describen ampliamente otros.124 Estos moduladores, que a menudo se dirigen a marcadores de superficie o vías metabólicas clave (es decir, anti-CSF1R o anti- CCR2 y CB839 respectivamente), deben probarse en el tratamiento de la infección por VHB y VHC en la que los macrófagos muestran un fenotipo similar (Tabla 1). Las MDSC, reclutadas en infecciones por VHB y VHC, también podrían ser dianas terapéuticas. Actualmente se están desarrollando estrategias, con el objetivo de agotar estas células o inhibir su reclutamiento, como se sugiere para algunas infecciones usando gemcitabina o agonistas LXR, entre otros.125 Otro enfoque terapéutico es la diferenciación de MDSC en tipos de células no supresoras usando, por ejemplo, , ácido retinoico todo trans, que se demostró que restaura las respuestas antivirales y limita la replicación viral en células de pacientes infectados con VHB. Se están realizando ensayos clínicos con estos compuestos para la terapia contra el cáncer, pero hasta el momento se dispone de datos limitados.126 Paralelamente, aumentar el reclutamiento de células inmunitarias "positivas" en el hígado, en particular las CD, ayudará a implementar respuestas inmunitarias potentes y activar células T específicas. El aumento del recuento de DC y/o la reversión de la inhibición de DC se ha estudiado en diferentes patologías y debe considerarse para las infecciones por VHC, en las que se observa una modulación similar127 (tabla 1). De manera similar, la modulación de los recuentos de células NK ha mostrado resultados prometedores.128

Por último, pero no menos importante, la modulación de los receptores inhibidores se ha utilizado en el tratamiento de varios tipos de cáncer y podría/debería reutilizarse para el tratamiento de infecciones hepáticas. Ya se han probado tratamientos anti-PD-1/PD-L1 contra la infección por VHB y VHC que mejoraron la activación de una respuesta inmunitaria funcional129,130 ​​(Tabla 1). Sin embargo, los datos de los ensayos clínicos con pacientes infectados sin cáncer aún son esquivos. Además, el bloqueo de otros receptores inhibidores ha mostrado resultados alentadores en la infección por VHB, solo o en combinación con anti-PD-1/PD-L1, por lo que también debe considerarse.131 Todas estas estrategias se beneficiaron de la terapia combinada con un AAD reductor de viremia, demostrando la necesidad y eficacia de la co-terapia.

5|CONCLUSIÓN

Esta revisión describe cómo los virus de la hepatitis han desarrollado un amplio espectro de mecanismos para evadir las respuestas inmunitarias innatas y mantener su infección en el hígado. Además, si bien solo discutimos el efecto de los virus de la hepatitis en las respuestas inmunitarias innatas del hígado, se pueden encontrar fenotipos/mecanismos comunes en otras infecciones por patógenos hepáticos, a saber, otros virus, bacterias y parásitos. Apuntar terapéuticamente a uno o varios de estos mecanismos podría mejorar la eficacia de los tratamientos existentes o conducir al desarrollo de nuevas terapias para eliminar los virus de la hepatitis.

CONFLICTO DE INTERESES

Los autores no tienen ningún conflicto de interés que declarar.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES

Curación de datos: MD, MDS y SS. Escritura manuscrita: MD, MDS, SS, MH, DD y SFD. Elaboración de figuras: MD.

DECLARACIÓN DE DISPONIBILIDAD DE DATOS

Las cifras están disponibles a través de la autora correspondiente, la Dra. Suzanne Faure-Dupuy, previa solicitud razonable.

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