Inmunidad humoral después de la vacunación con MRNA SARS-CoV-2 en receptores de HCT alogénicos: margen de mejora y mucho que aprender

"¿Funcionará la vacuna? ¿Debo comprobar un título de anticuerpos? ¿Cómo interpreto los resultados"? Preguntas como estas de los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas (HCT) y sus profesionales de la salud son actualmente una realidad diaria para los hematólogos/oncólogos y los médicos de enfermedades infecciosas.

Nuestro desafío es proporcionar respuestas basadas en evidencia para pacientes inmunocomprometidos sobre los fundamentos de cómo reanudar sus vidas en un mundo en continua evolución en el que el SARS-CoV-2 llegó para quedarse. Para los receptores de HCT alogénicos, las respuestas a estas preguntas son particularmente urgentes dada una tasa de supervivencia general observada de solo el 68 por ciento dentro de 1 mes después de un diagnóstico de COVID-19.

Alogénico se refiere a la mezcla entre individuos de la misma especie pero que difieren genéticamente. Los alotipos con el mismo tipo de sangre, suelen tener un mayor grado de reconocimiento mutuo y menor rechazo en términos de inmunidad. Esto se debe a que sus antígenos leucocitarios (HLA) son similares, lo que los hace menos antigénicamente heterogéneos entre sí. Sin embargo, los aloinjertos de diferentes tipos de sangre suelen tener una alta reacción de rechazo en términos de inmunidad. Esto se debe a que sus diferencias HLA son grandes y producen reacciones heterogéneas antigénicas evidentes entre sí, lo que desencadena que el sistema inmunitario produzca reacciones inflamatorias y de rechazo. Para los aloinjertos, los receptores reciben inmunosupresores para reducir el rechazo.

Además, la selección de un donante alogénico con un alto grado de compatibilidad HLA aumenta la probabilidad de un trasplante exitoso. Por tanto, se puede decir que la relación entre alogénico e inmunidad está determinada principalmente por su compatibilidad HLA. Entonces, en nuestra vida, debemos comprender la importancia de mejorar la inmunidad. Cistanche puede mejorar la inmunidad en nuestra vida. Cistanche contiene una variedad de ingredientes biológicamente activos, como polisacáridos, dos hongos y Huang Li. etc. Estos ingredientes pueden estimular varias células del sistema inmunológico y aumentar su actividad inmunológica.

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Le Bourgeois y colegas2 brindan algunos de los primeros datos para informar estas importantes preguntas. Realizaron un estudio observacional prospectivo de un solo centro de 2 dosis de la vacuna de ARN mensajero (ARNm) BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) administradas a 117 receptores de TCH alogénicos más de 3 meses después del TCH y sin la enfermedad de injerto contra huésped activa ( EICH). Las respuestas de anticuerpos de unión (IgG) al dominio de unión al receptor de la proteína espiga del SARS-CoV-2 se analizaron con un ensayo semicuantitativo (Elecsys® anti-SARS-CoV-2-S) inmediatamente antes y una mediana de 35 días después de la segunda dosis de la vacuna.

Después de la primera dosis, el 54 por ciento de los participantes se seroconvirtieron (título 0.8 unidades arbitrarias [AU]/mL) con títulos medianos de 15.8 AU/mL. Después de la segunda dosis, el 83 por ciento de los participantes eran seropositivos. Se observaron títulos por encima del límite superior de cuantificación (250 AU/ml) en el 3,4 % de los participantes después de la primera vacuna en comparación con el 61,5 % después de la segunda, aunque no se realizaron diluciones para determinar el rango de títulos reales.

Los 4 pacientes con infección previa por COVID-19 desarrollaron títulos superiores a 250 AU/mL. Cuando se estratificó por características clínicas e inmunológicas, las respuestas fueron sustancialmente más bajas (50 por ciento -65 por ciento) en pacientes vacunados dentro de los 12 meses posteriores al TCH y aquellos con linfopenia (<1000 cells/μL) or on immunosuppression; these individuals also had lower absolute titers. There were no serious adverse events based on questionnaires administered for the first 7 days after each vaccine dose, although no details were provided about the incidence of GVHD exacerbations.

Estos datos muestran un panorama similar en comparación con los estudios informados recientemente en receptores de HCT alogénicos y otros pacientes altamente inmunocomprometidos. En un estudio de diseño similar que incluyó a receptores de HCT alogénicos que recibieron un régimen de vacuna 2-dosis mRNA SARS-CoV-2 y se probó con el mismo ensayo serológico, se observó seroconversión en el 75 % de los 57 participantes examinados, con títulos medianos de 178 AU/mL.3 Las respuestas de células T específicas del SARS-CoV-2 se documentaron mediante un ensayo de manchas de inmunoabsorción ligado a enzimas en el 19 por ciento de los 37 individuos evaluados, todos los cuales también se seroconvirtieron. Al igual que en el estudio actual, la mayoría de los participantes también tenían más de 12 meses después del TCH y la seroconversión se asoció positivamente con una mayor duración desde el TCH. Los autores también demostraron una asociación positiva entre la seroconversión y recuentos más altos de células B y CD19 (pero no recuentos de células T y CD4).

Aproximadamente el 5 por ciento de los pacientes desarrollaron citopenias transitorias de grado 3-4 y el 5 por ciento desarrollaron exacerbaciones de GVHD después de cada vacunación, pero las manifestaciones se controlaron fácilmente con inmunosupresores. Otro estudio demostró un espectro similar de efectos adversos y concluyó que las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2 parecen ser relativamente seguras después de un TCH alogénico.4

Los hallazgos de estos primeros informes de observación son consistentes con las respuestas esperadas a la vacuna en receptores de HCT alogénicos según los estudios que usan otras vacunas. Las guías generalmente recomiendan la administración de vacunas no vivas de rutina al menos 6 meses después de que el HCT dio el patrón de reconstitución inmune y tasas de respuesta relativamente bajas (<50%) at earlier time points, although earlier vaccination can be considered for pathogens such as influenza in the context of community outbreaks.5 

En un ensayo aleatorizado de no inferioridad en el que se administró la 7-vacuna neumocócica conjugada valente (PCV7; Prevnar) 3-series de dosis a los 3 meses frente a los 9 meses después del TCH alogénico, se demostraron tasas de respuesta similares de aproximadamente el 80 % , aunque la respuesta inmune humoral pareció ser menos duradera en la cohorte de vacunación temprana.

Entre los participantes que no respondieron, la vacunación posterior con la 23-vacuna polisacárida neumocócica valente (PPV23) resultó en seroconversión en un 41 por ciento adicional. Con base en datos históricos como estos, la Red Nacional Integral del Cáncer y otras fundaciones recomiendan considerar la vacunación contra el SARS-CoV-2 tan pronto como 3 meses después del TCH.

Con más de 10 000 TCH alogénicos realizados por año solo en los Estados Unidos, sigue existiendo una gran población de pacientes con alto riesgo de morbilidad por COVID-19. Si bien las tasas generales de respuesta a la vacuna son alentadoras en los estudios informados, las cohortes estuvieron dominadas por pacientes más de 12 meses después del TCH, y las respuestas a la vacuna fueron menos tranquilizadoras en los períodos anteriores después del TCH. Además, los títulos absolutos de anticuerpos alcanzados entre los que seroconvirtieron son sustancialmente más bajos que los de los controles sanos, que suelen ser superiores a 1000 AU/mL.6

Si bien hemos aprendido mucho sobre la vacunación contra el SARS-CoV-2 en pacientes sanos e inmunocomprometidos, quedan muchas preguntas por responder. La búsqueda de un umbral de título de anticuerpos que prediga con precisión la protección contra infecciones y enfermedades está en curso, pero es probable que exista una relación dosis-respuesta. Ninguno de los estudios disponibles en receptores de HCT informa títulos de anticuerpos neutralizantes, que pueden no estar completamente correlacionados con los títulos de anticuerpos vinculantes, pero son mejores sustitutos para la protección contra COVID grave-19.7

Nuestra comprensión de la frecuencia y la naturaleza de las respuestas de células T específicas del SARS-CoV-2-sigue siendo limitada en esta población de pacientes. Además, no existen variables clínicas o inmunológicas bien establecidas que predigan la respuesta a la vacuna para cualquier vacuna en pacientes con TCH. Finalmente, todos los datos disponibles después del TCH se derivan de pacientes que recibieron vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2; la inmunogenicidad de otras formulaciones puede diferir.

Los datos disponibles demuestran colectivamente que la vacunación contra el SARS-CoV-2 debe seguir siendo una prioridad después del TCH alogénico, pero es solo un aspecto de una estrategia de manejo más amplia.

Por ahora, los pacientes que se encuentran en el primer año después del TCH o que siguen inmunodeprimidos deben considerar el SARS-CoV-2 como una amenaza grave a pesar de la vacunación y seguir comportamientos con los que ya están familiarizados: evitar exposiciones de alto riesgo, enmascaramiento, higiene de manos y asegurarse de que sus contactos cercanos estén vacunados. Las estrategias para proteger mejor a los receptores de HCT de la infección por SARS-CoV-2 siguen siendo una alta prioridad para la comunidad médica. Los enfoques que se están investigando incluyen vacunas de refuerzo homólogas o heterólogas, para las cuales existe un precedente clínico que utiliza vacunas estándar (p. ej., virus de la hepatitis B) o SARS-CoV-2 en otros contextos. También se están realizando ensayos de infusiones profilácticas de anticuerpos monoclonales o células T.

Para las personas infectadas, actualmente hay una variedad de terapias disponibles, pero aún se necesitan desesperadamente antivirales eficaces que puedan administrarse fácilmente tanto dentro como fuera de los entornos hospitalarios. Los hallazgos preliminares informados aquí son motivos para el optimismo, pero claramente hay espacio para mejorar y mucho más para aprender sobre la prevención y el manejo de COVID-19 después de un TCH alogénico.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO

Publicado: 14 de septiembre de 2021. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.27454

Acceso abierto: este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia CC-BY. © 2021 Hill JA. Red JAMA Abierta.

Autor para correspondencia: Joshua A. Hill, MD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, 1100 Fairview Ave N, Mail Stop E4-100, Seattle, WA 98109 (jahill3@fredhutch.org).

Afiliaciones de los autores: División de Vacunas y Enfermedades Infecciosas, Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson, Seattle, Washington; División de Alergias y Enfermedades Infecciosas, Universidad de Washington, Seattle.

Divulgaciones de conflictos de intereses:

Dr. Hill informó subvenciones y honorarios personales de Gilead Sciences; honorarios personales de Amplyx; subvenciones y honorarios personales de Allovir; honorarios personales de Allogene Therapeutics, CRISPR Therapeutics, CSL Behring, Optum Health y Octapharma; subvenciones y honorarios personales de Takeda; y subvenciones de Karius fuera del trabajo presentado.

Contribuciones adicionales:

El autor agradece a Paul Carpenter, MBBS y Ashley Sherrid, Ph.D. (ambos del Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington), por sus ideas y revisión del manuscrito. No fueron compensados.

REFERENCIAS

1. Sharma A, Bhatt NS, St Martin A, et al. Características clínicas y resultados de COVID-19 en receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas: un estudio de cohorte observacional. Lanceta Hematol. 2021;8(3):e185-e193. doi:10. 1016/S2352-3026(20)30429-4

2. Le Bourgeois A, Coste-Burel M, Guillaume T, et al. Seguridad y respuesta de anticuerpos después de 1 y 2 dosis de la vacuna de ARNm BNT162b2 en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. JAMA Netw Open. 2021;4(9): e2126344. doi:10.1001/jamannetworkopen.2021.26344

3. Ram R, Hagin D, Kikozashvilli N, et al. Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna BNT162b2 mRNA COVID-19 en pacientes después de una terapia CART basada en HCT alogénico o CD19-: un estudio de cohorte prospectivo de un solo centro. Trasplante de células Ther. 2021;(junio):S2666-6367(21)01027-7. doi:10.1016/J.JTCT.2021.06.024

4. Ali H, Ngo D, Aribi A, et al. Seguridad y tolerabilidad de las vacunas autorizadas de uso de emergencia del SARS-CoV-2 receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas alogénicas. Trasplante de células Ther. 2021;(julio):S2666-6367(21)01073-3. doi:10. 1016/j.jtct.2021.07.008

5. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al; Centro para la Investigación Internacional de la Sangre y la Médula Ósea; Programa Nacional de Donantes de Médula; Grupo Europeo de Trasplantes de Sangre y Médula; Sociedad Americana de Trasplante de Sangre y Médula; Grupo Canadiense de Trasplante de Sangre y Médula; Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América; Sociedad de Epidemiología de la Salud de América; Asociación de Microbiología Médica y Enfermedades Infecciosas de Canadá; Centros de Control y Prevención de Enfermedades. Directrices para la prevención de complicaciones infecciosas entre los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas: una perspectiva global. Biol Trasplante De Médula Sanguínea. 2009;15(10):1143-1238. doi:10. 1016/j.bbmt.2009.06.019

6. Herishanu Y, Avivi I, Aharon A, et al. Eficacia de la vacuna BNT162b2 mRNA COVID-19 en pacientes con leucemia linfocítica crónica. Sangre. 2021;137(23):3165-3173. doi:10.1182/sangre.2021011568

7. Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF, et al. La neutralización de las respuestas de anticuerpos al SARS-CoV-2 en la COVID sintomática-19 es persistente y fundamental para la supervivencia. Nat Comun. 2021;12(1):2670. doi:10.1038/s41467-021-22958-8

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