La respuesta inmune innata de los himenópteros eusociales al desafío del patógeno viral

Abstracto

En los últimos años, la inmunología de los insectos se ha expandido rápidamente en el interés de la investigación y la literatura disponible se ha expandido en especie. Los insectos combaten los patógenos a través de una variedad de defensas inmunitarias fisiológicas y de comportamiento. La necesidad de una inmunidad robusta es especialmente importante para los insectos eusociales; La proximidad de los compañeros de nido aumenta la exposición y la transmisión de patógenos. Además, la eusocialidad implica la cohabitación de miles de individuos con una variabilidad genética característicamente reducida, lo que aumenta la susceptibilidad a los brotes de enfermedades epidémicas.

Para combatir esto, han desarrollado diversas respuestas a los patógenos, incluidas las defensas inmunitarias innatas individuales, la inmunidad social y la secreción de potentes sustancias químicas glandulares. Se revisó la inmunidad social empleada por Hymenoptera, mientras que no se ha realizado una revisión; virusesesesesesesesesesesesesesesesesesesesesesesesesdesarrollados a nuestro conocimiento que abordan la inmunidad innata de los himenópteros eusociales a los invasores patógenos virales. Argumentamos que tal revisión es importante para avanzar en la comprensión de la biología de los himenópteros y es fundamental para los intereses aplicados. Argumentamos además que las implicaciones de la inmunidad innata eusocial a los himenópteros son de gran alcance; su éxito es una fuente tanto de pérdidas económicas sustanciales en el caso de las hormigas invasoras como de ganancias económicas significativas en el caso de la abeja melífera Apis mellifera.

Tanto la inmunología de insectos como la inmunología humana pertenecen a la rama de la biología inmunológica, pero estudian principalmente diferentes sistemas biológicos. La inmunología de insectos estudia el sistema inmunológico de los insectos y cómo responde a los patógenos externos, mientras que la inmunología humana estudia el sistema inmunológico de los humanos y cómo funciona para defenderse de los patógenos externos. Aunque los objetos de investigación de los dos son diferentes, existen algunas conexiones entre los dos. Por ejemplo, algunos resultados de investigación en inmunología de insectos pueden proporcionar inspiración y referencia para la inmunología humana, y algunas moléculas peptídicas antimicrobianas de alta eficiencia que se encuentran en la inmunología de insectos también se pueden usar para desarrollar medicamentos inmunológicos para el sistema inmunológico humano. Además, la inmunología de insectos también proporciona algunos ejemplos de investigación sobre la interacción entre los patógenos y el sistema inmunitario del huésped para la inmunología humana y proporciona algunas referencias para el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos inmunitarios humanos. En nuestra vida diaria, debemos mejorar nuestra inmunidad. Encontramos que Cistanche puede mejorar la inmunidad. Cistanche es rico en una variedad de sustancias antioxidantes, como vitamina C, carotenoides, etc. Estos ingredientes pueden eliminar los radicales libres, reducir el estrés oxidativo y mejorar la resistencia del sistema inmunológico.

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Palabras clave:

inmunidad, himenópteros eusociales, virus.

Los patógenos virales se encuentran entre los desafíos inmunológicos más importantes y menos comprendidos que enfrentan los insectos eusociales (Lester et al. 2019). Los virus de la familia Solinviviridae son enemigos naturales de las principales plagas de insectos eusociales, la hormiga roja de fuego importada Solenopsis invicta (Valles et al. 2004, Valles and Rivers 2019) y la hormiga loca leonada Nylandria fulva (Hymenoptera: Formicidae) (Valles et al. 2012). La introducción de estos patógenos a rangos invasivos es un área de interés para el control biológico. Al mismo tiempo, la abeja melífera Apis mellifera (Hymenoptera: Apidae) está plagada de un trastorno de colapso de colonias asociado con una infección viral (Chejanovsky et al. 2014), y el éxito de la colonia depende de la capacidad de responder a los desafíos de estos patógenos. Las especies de hormigas invasoras son responsables de miles de millones de dólares estadounidenses en pérdidas anuales para una variedad de intereses económicos (Lard et al. 2006, Adams 2019).

Por el contrario, la abeja melífera es uno de los insectos más importantes en términos de contribución económica, y mantener su salud en respuesta a los patógenos virales que las aquejan es importante para innumerables intereses (Genersch 2010). Esta revisión se basa en el reciente y creciente cuerpo de trabajo que detalla las respuestas inmunitarias de los insectos eusociales, con un interés principal centrado en el sistema inmunitario innato. Comenzamos describiendo brevemente la inmunidad social a nivel de colonia, prestando especial atención a las defensas a escala de colonia. Luego reducimos el alcance al nivel individual, centrándonos en la respuesta inmune innata. Presentamos una compilación del cuerpo de literatura e investigación cada vez mayor sobre la respuesta inmune innata eusocial a los patógenos virales y ofrecemos algunas preguntas nuevas para seguir en el trabajo futuro dentro de este apasionante campo.

La eusocialidad en insectos ha evolucionado de forma independiente varias veces, sobre todo en termitas e himenópteros (Nowak et al. 2010, Quiñones y Pen 2017). A pesar de los beneficios de la eusocialidad, el ambiente creado por la vida comunitaria también crea un escenario propicio para parásitos y patógenos; la disponibilidad constante de fuentes de alimento, la presencia de inmaduros vulnerables y la temperatura ambiente hospitalaria proporcionan un ambiente excepcional para altas cargas de patógenos y parásitos (Feldhaar y Gross 2008). Un mayor contacto entre compañeros de nido puede conducir a una mayor oportunidad de transmisión de patógenos, y una mayor relación clásica con la estructura eusocial da como resultado una susceptibilidad similar a los patógenos (Baracchi et al. 2012b). Esta combinación de características es altamente propicia para brotes de enfermedades epidémicas (Quevillon 2018, Pinilla-Gallego et al. 2020). Por estas razones, el surgimiento de la estructura de la colonia eusocial fomentó la necesidad de una fuerte respuesta a una variedad de invasores, tanto patógenos como parásitos. Los insectos eusociales enfrentan este desafío a través de muchas vías, desde la respuesta inmune social a gran escala hasta la respuesta inmune innata individual mediada químicamente.

Debido a que los invertebrados, incluidos los insectos eusociales, no tienen un verdadero sistema inmunitario mediado por anticuerpos, su éxito está muy influido por su capacidad para funcionar como una unidad en la respuesta inmunitaria a nivel de colonia (inmunidad social) y a nivel individual a través de la respuesta inmunitaria innata. respuestas (Erler et al. 2011, Myllymäki y Rämet 2014, Palmer y Jiggins 2015). A lo largo de la historia, se ha desarrollado una "carrera armamentista" evolutiva entre los insectos huéspedes y los patógenos que los infectan (Erler et al. 2011). La respuesta de los insectos a los patógenos a nivel inmunológico es un área de interés que ha sido bien estudiada en los mosquitos y el organismo modelo díptero Drosophila (Diptera: Drosophilidae) (Palmer y Jiggins 2015). El interés reciente centrado en la inmunidad en los himenópteros sociales refleja una conciencia creciente de su importancia para los intereses humanos.

Inmunidad social a nivel de superorganismo

El término "inmunidad social" se refiere a las adaptaciones y modificaciones conductuales que contribuyen a las defensas contra la infección tanto del individuo como de la colonia. La inmunidad social depende de la cooperación de la colonia para evitar, mitigar y eliminar las infecciones parasitarias (Cremer et al. 2007, Cremer and Sixt 2009, Erler et al. 2011, Cremer et al. 2018). Los insectos sociales muestran un impresionante repertorio de estas defensas inmunes conductuales en toda la colonia. Las estrategias de apareamiento pueden estar entre las primeras defensas contra la amenaza de patógenos; los reproductores femeninos de insectos sociales son en gran parte monógamos y se aparean en un solo evento, lo que reduce la transmisión de patógenos y parásitos a los reproductores primarios y disminuye el potencial de transmisión vertical de patógenos (Cremer et al. 2007). La respuesta inmune de A. mellifera a los invasores comienza fuera de la colonia con abejas melíferas guardianas especializadas estacionadas en la entrada de la colonia para negar el acceso al nido a individuos infectados o parasitados (Waddington y Rothenbuhler 1976, Drum y Rothenbuhler 1985, Cremer et al. 2007).

Cuando la primera línea de defensas del puesto de control no es adecuada para evitar la invasión enemiga, se despliegan una serie de otras respuestas inmunitarias sociales, que incluyen preparación para la eliminación de parásitos, fiebre social para matar bacterias con calor y absorción profiláctica de resinas que respaldan y aumentan la resistencia química a las infecciones. (Cremer et al. 2007). Las fiebres sociales en las hormigas (Cremer 2019) y las abejas melíferas (Goblirsch et al. 2020) pueden cocinar eficazmente los microorganismos y los invasores parásitos, ya sea neutralizando o reduciendo la amenaza que representan dichos invasores (Sugahara y Sakamoto 2009, Goblirsch et al. 2020).

Los péptidos antimicrobianos también contribuyen ampliamente tanto a la inmunidad social como a la respuesta inmunitaria individual; el veneno de abeja tiene propiedades antimicrobianas cuando se aplica a la cutícula y se deposita en el panal (Baracchi et al. 2011, Baracchi et al. 2012a, Moreau 2013, Simone-Finstrom 2017). Se observa un fenómeno similar en especies de hormigas seleccionadas, en las que la aplicación cuticular del veneno parece tener implicaciones sanitarias (Tragust et al. 2013, Simone-Finstrom 2017). Los comportamientos higiénicos, incluido el reconocimiento y la eliminación de adultos enfermos (Baracchi et al. 2012b) y la eliminación higiénica de ectoparásitos y patógenos sirven como una acción preventiva en una amplia gama de himenópteros eusociales que buscan alimento, incluida la abeja melífera occidental A. mellifera (Bozic y Valentincic 1995), la abeja melífera asiática Apis kerana (Hymenoptera: Apidae) (Rath 1999) y las hormigas cortadoras de hojas Acromyrmex subterraneus (Hymenoptera: Formicidae) y Acromyrmex octospinosus (Hymenoptera: Formicidae) (Richard et al. 2009).

Si bien la inmunidad social a nivel de superorganismo es altamente beneficiosa y crítica en la respuesta inicial a la invasión de patógenos, a menudo es insuficiente para superar la patogenicidad viral en ausencia de una respuesta inmunitaria innata (Brutscher et al. 2015). La falta de complejos principales de histocompatibilidad, receptores T o inmunoglobulinas característicos de los sistemas inmunitarios de los vertebrados conduce a una gran dependencia de las barreras mecánicas a nivel individual contra los patógenos y las respuestas inmunitarias innatas (mediadas químicamente). Entre las vías conocidas implicadas en la inmunidad innata de los insectos eusociales a los patógenos virales se encuentran las vías de señalización de inmunodeficiencia (Imd), Toll, RNAi y Janus quinasa (JAK/STAT), así como la secreción de péptidos antimicrobianos (AMP) (Barribeau et al. 2015, Brutscher et al. 2015, Brutscher y Flenniken 2015).

Vía de inmunodeficiencia (Imd)

En los himenópteros eusociales, la participación de la inmunodeficiencia o la vía Imd en la defensa contra los virus es algo críptica, y la gran mayoría de las investigaciones sobre los insectos Imd se limitan a Drosophila. La vía Imd juega un papel complejo en la historia de vida de los insectos, actuando tanto como una vía de respuesta inmune como un regulador importante en el desarrollo (Erler et al. 2011). En el sistema inmunitario de Drosophila, Imd es responsable de la regulación de la proteína NF-kB Relish (Dushay et al. 1996, Myllymäki y Rämet 2014) y de la expresión de la mayoría de los péptidos antimicrobianos (AMP) de Drosophila (Myllymäki et al. 2014).

En Drosophila, la activación de la vía Imd comienza con el reconocimiento de agentes microbianos, facilitado por la detección de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) que son exclusivos del patógeno. La actividad imd se asocia más comúnmente con patógenos bacterianos, específicamente Gram-negativos y ciertas bacterias Gram-positivas, ya que el PGRP-LC (receptor transmembrana) se une preferentemente a un ácido mesodiaminopimélico exclusivo de las bacterias (Kaneko y Silverman 2005, Kleino y Silverman 2014, 2019). Actúa como el receptor principal en el inicio de la vía Imd en la infección sistémica, o en la respuesta localizada del intestino medio en la sección anterior del intestino medio en la infección localizada (Choe et al. 2002, Gottar et al. 2002, ZaidmanRémy et al. 2006). , Myllymäki et al. 2014). Entre los factores de reconocimiento comunes se encuentra el peptidoglicano, un componente estructural de muchos patógenos bacterianos.

Curiosamente, la expresión ectópica de PGRP en el cuerpo graso de Drosophila puede activar la expresión de péptidos antimicrobianos en ausencia de infección (Myllymäki et al. 2014). La participación de la vía Imd varía según la especie del agente infeccioso; Imd juega un papel más importante en la defensa de Drosophila contra el virus Sindbis y Cricket Paralysis Virus que Toll, mientras que Imd no parece estar muy involucrado en la eliminación del virus Drosophila C (Brutscher et al. 2015).

El trabajo reciente respalda la implicación de Imd en respuesta a los virus. El trabajo molecular que investiga la respuesta inmune viral en la hormiga argentina Linepithema humile (Hymenoptera: Formicidae) reveló un gradiente de respuesta a diferentes tipos de patógenos. Análisis transcriptómico de L. humile de la respuesta inmune a bacterias Pseudomonas spp. (Pseudomonadales: Pseudomonadaceae) y L. humile virus 1, mientras que el patógeno Black Queen Cell Virus de la abeja melífera no provocó una alteración importante en la expresión de la vía inmunitaria (Lester et al. 2019). Relish, un factor de transcripción en la vía Imd, ha sido clonado y secuenciado tanto de Nothomyrmecia macrops (Hymenoptera: Formicidae) como de varias especies de hormigas Myrmecia, y probablemente esté implicado en el aumento de la secreción de péptidos antimicrobianos (Schlüns y Crozier 2007, Schluns y Crozier 2009 ). El metanálisis de la respuesta a nivel de transcripción en la abeja melífera A. mellifera en tratamientos de exposición al virus vectorizado por ácaros Varroa también mostró una expresión diferencial de los genes Imd iap2 y rel (Doublet et al. 2017).

Si bien la participación de insectos eusociales de Imd en la respuesta inmune viral sigue siendo algo evasiva, un trabajo reciente en Drosophila condujo a la identificación de dreidel, un gen que codifica una proteína circulante implicada en la supresión de Imd. Deidel ha sido secuestrado por varios virus de ADN de insectos, suprimiendo la activación de la vía Imd en la respuesta inmune del huésped a la infección viral. Esto, a su vez, condujo al descubrimiento de que la cinasa IKK y el factor de transcripción NF-K eran fundamentales para la eliminación tanto del virus Drosophila C como del virus Cricket Paralysis (Imler 2019). Ambos virus son miembros de la familia viral Dicistroviridae, a la que pertenecen muchos de los patógenos virales albergados por los himenópteros eusociales.

Ruta de peaje

Como es el caso con muchas vías inmunes de insectos, la mayoría del trabajo realizado sobre insectos Toll se ha centrado en Drosophila. El peaje es una vía altamente conservada entre géneros y es integral tanto para la respuesta inmune como para los procesos de desarrollo de vertebrados e insectos (Evans et al. 2006). El peaje está más comúnmente implicado en la inmunidad fúngica y Gram-positiva en insectos, pero la evidencia muestra que la señalización de Toll también puede generar una respuesta inmune viral (Doublet et al. 2017, Rosales y Vonnie 2017, Lester et al. 2019, Baty et al. 2020). En Drosophila, Toll se inicia por la escisión del factor de transcripción Spatzle similar a las citocinas y la unión del fragmento C-terminal de la repetición rica en leucina (LRR) de Toll (Weber et al. 2007, Lindsay y Wasserman 2014).

Cuando Spatzle se une a Toll LRR, Toll se dimeriza y se activa. Después de la activación, los dominios de homología del receptor Toll/interleukin-1 (TIR) ​​se dimerizan, lo que promueve la unión de la proteína adaptadora MyD88 a través de su dominio TIR. MyD88 luego se une a la proteína adaptadora Tube y recluta la proteína quinasa Pelle que se une a los dominios de muerte. El reclutamiento de Pelle conduce a la autofosforilación de Pelle, lo que induce la degradación del inhibidor Cactus. La degradación de Cactus induce la liberación de factores de transcripción, ya sea Diff o Dorsal, que luego se translocan al núcleo (Lindsay y Wasserman 2014).

El peaje también está implicado en la respuesta inmune de los himenópteros eusociales. En particular, hay dos ortólogos de Spatzle plausibles evidentes en el genoma de la abeja melífera (GB13503, GB15688) (Evans et al. 2006). La secuenciación del genoma de la abeja melífera también reveló dos homólogos del factor de transcripción Dorsal de Drosophila y los componentes intracelulares Cactin, Pellino, el factor asociado al receptor de TNF-2 y Tollip.

Se cree que todos estos componentes juegan un papel importante en la vía Toll, y todos parecen estar presentes tanto en Drosophila como en especies de abejas melíferas (Evans et al. 2006, Doublet et al. 2017). Los estudios transcripcionales han implicado a Toll en un papel complejo en la respuesta viral en la abeja melífera; las abejas jóvenes infectadas experimentalmente con el virus de la parálisis aguda israelí (IAPV) exhibieron una mayor expresión de los genes Toll, mientras que las abejas más maduras infectadas naturalmente no mostraron implicación transcripcional de Toll (Brutscher et al. 2015, Galbraith et al. 2015). Si bien la respuesta inmunitaria viral de la hormiga sigue siendo poco conocida, un trabajo reciente en la hormiga argentina L. humile también apoyó la creencia de que un conjunto central de genes inmunitarios está involucrado en la respuesta inmunitaria de la hormiga al desafío del patógeno (Lester et al. 2019). El homólogo de la vía Toll NF-kB dorsal-1A se indujo transcripcionalmente en las abejas melíferas de la casta obrera cuando fueron parasitadas por el ácaro Varroa, lo que sugiere fuertemente que Toll está implicado en la respuesta a la infección por el virus de las alas deformadas (DWV), ya que Varroa es responsable de Transmisión de DWV a las abejas melíferas (Doublet et al. 2017).

También se han identificado otros componentes de la vía Toll en los himenópteros eusociales. El factor de transcripción Relish se ha clonado y secuenciado en especies de hormigas Nothomytmecia macros, así como en varias especies de Myrmecia (Schluns y Crozier 2009, Johansson et al. 2013, Lindsay y Wasserman 2014). De manera similar, los componentes de la vía de señalización Toll Toll, Pelle y Dorsal se han clonado y secuenciado en Formica aquilegia (Hymenoptera: Formicidae) (Lindsay y Wasserman 2014).

La vía de señalización Toll también se ha implicado en la respuesta inmune de las hormigas invasoras a nivel mundial al desafío de los patógenos virales. Lester et al, 2019 utilizaron análisis de secuenciación de ARN para identificar virus que infectan a himenópteros invasivos. Los genes inmunes más fuertemente asociados involucrados en la infección viral de ARN de sentido positivo (virus de las alas deformadas y virus de Linepithema humile-1) son proteínas de reconocimiento de péptidos asignadas a las vías Toll e Imd en la hormiga argentina invasora (Lester et al. 2019). ). Esto indica una gran promesa para una participación similar de la vía Toll en la respuesta de la hormiga roja de fuego importada a los virus Solenopsis invicta, ya que estos virus también son virus de ARN monocatenario de sentido positivo (Valles et al. 2004).

Péptidos antimicrobianos

Los péptidos antimicrobianos (AMP) son efectores diversos, altamente conservados y cruciales presentes en una variedad de sistemas inmunitarios de vertebrados e invertebrados. Los AMP están implicados en la respuesta inmune contra varios grupos de patógenos y actúan en respuesta a las membranas microbianas de los patógenos. Por lo general, constan de 15 a 20 aminoácidos y se clasifican según su estructura y composición de aminoácidos (Wu et al. 2018). Si bien los AMP son principalmente efectores contra patógenos bacterianos, algunos son efectivos en respuesta a desafíos virales (Evans y Lopez 2004, Yi et al. 2014, Wu et al. 2018).

Entre estos se encuentran las cecropinas, que originalmente se identificaron y aislaron de la hemolinfa de la polilla cecropia Hyalophora cecropia (Lepidoptera: Saturniidae) de la cual se deriva el nombre (Hultmark et al. 1982). Si bien las cecropinas están implicadas en gran medida en la defensa contra bacterias grampositivas y gramnegativas, la cecropina P1 inhibe la liberación de partículas virales y atenúa la apoptosis inducida por virus (Schluns y Crozier 2009, Guo et al. 2014, Wu et al. 2018), reduciendo así diseminación viral. El mecanismo de acción implica la interrupción de la envoltura viral y muestra una acción inhibitoria significativa contra la liberación de partículas virales (Schluns y Crozier 2009, Guo et al. 2014, Wu et al. 2018).

Se han identificado varios AMP en hormigas; las defensinas se reconocieron mediante clonación y secuenciación en 25 especies de hormigas formicina y 2 especies de Myrmica (Schluns y Crozier 2009). Entre los genes asociados con AMP identificados hay uno que codifica un inhibidor de la serina proteasa que podría estar implicado en la señalización inmunitaria (Schluns y Crozier 2009). Se han identificado dos AMP que son similares a los himenópteros y nuevamente a la abeja melífera A. mellifera en la hormiga roja de fuego importada Solenopsis invicta (Tian et al. 2004). Estos dos AMP se expresan con más fuerza en las reinas de S. invicta recién paridas que en las reinas no apareadas, lo que sugiere un desafío inmunitario asociado con el apareamiento (Evans et al. 2006). También se han identificado AMP en el veneno de algunas hormigas (Kuhn-Nentwig 2003). Entre estos se encuentran las insulinas, que muestran similitud con la melitina de A. mellifera. La melitina es antimicrobiana y hemolítica (Schluns y Crozier 2009).

Se ha demostrado que las especies de Bombus y A. mellifera tienen copias de los genes de defensina AMP (1 copia en Bombus y 2 copias en A. mellifera) (Barribeau et al. 2015). Mientras que los himenópteros están asociados con la respuesta inmune bacteriana, los autores señalan que la degradación a gran escala de los tejidos asociada con la deflación podría desencadenar la liberación de microorganismos unidos a las células, desencadenando la liberación de AMP en respuesta (Tian et al. 2004). Un fenómeno similar podría estar involucrado en la respuesta inmune viral. La abeja melífera A. mellifera es única en su aplicación de AMP como una forma de respuesta inmune tanto social como molecular; royalizing es una defensina de insectos aislada de la jalea real de la abeja melífera y juega un papel en la inmunidad y el desarrollo (Bílikova et al. 2015). Sin embargo, cabe señalar que los AMP identificados en himenópteros sociales se han implicado en respuesta a patógenos bacterianos (grampositivos y gramnegativos) y fúngicos (Wu et al. 2018). Hasta donde sabemos, no se ha documentado la participación de AMP en la respuesta inmune viral de himenópteros eusociales, pero la evidencia sugiere que esta podría ser un área emocionante de exploración (Lester et al. 2019).

ARNi

RNAi, o ARN de interferencia/silenciamiento, es una vía reguladora y defensiva altamente conservada mediante la cual Drosophila y otros insectos combaten la infección viral. La ruta de RNAi procede por dos pasos principales, iniciación y ejecución (Van Rij et al. 2006, Zambon et al. 2006). En la iniciación, los ARN de doble cadena (dsRNA) son procesados ​​por las endorribonucleasas Dicer1 o Dicer2 en segmentos de dsRNA más pequeños con extremos sobresalientes en 3'. Los ARN más pequeños procesados ​​se utilizan para iniciar los pasos de ejecución de ARNi (Zambon et al. 2006, Brutscher and Flenniken 2015, Brutscher et al. 2015). Después del inicio, se incorporan pequeñas secciones de ARN en el RISC, o complejo de silenciamiento inducido por ARN. Esto implica unir la hebra molde a una proteína Argonaut. La hebra antisentido de los dsRNA pequeños se incorpora luego al RISC mediante la proteína r2d2 (Schwarz et al. 2004). La hebra singular del dsRNA incorporada en el RISC por la unión a la proteína Argonaut permanece y actuó como una guía para localizar el mRNA complementario.

Esto se llama hilo guía. La unión a los ARNm dentro de la célula es precisa debido a la guía del emparejamiento de bases entre la hebra unida a RISC y el objetivo. Después de la unión, Argonaut inicia y cataliza la escisión del ARNm objetivo, lo que da como resultado la degradación. El proceso es similar cuando los microARN se utilizan como hebra guía en Argonaut, pero la guía de miARN puede provocar una unión imprecisa y la degradación de ARNm más grandes (Schwarz et al. 2004). Si bien es vital para la regulación de varios ARNm endógenos, la unión y degradación de ARNi también están involucradas en el control de virus y están altamente conservadas en una variedad de organismos, incluidas plantas, invertebrados y algunas bacterias (Robbins et al. 2009).

La ruta del siRNA se ha implicado en la defensa contra patógenos virales en Drosophila y otros insectos. Se demostró que la infección por el virus Flockhouse es mínimamente virulenta contra Drosophila en moscas de tipo salvaje (50 por ciento de supervivencia 15 días después de la infección), mientras que las moscas mutantes Dicer-2 mostraron una mortalidad del 60 por ciento a los 6 ppp y del 95 por ciento a los 15 ppp (Wang et al. . 2006). La vía del siRNA está altamente conservada y también está implicada en la respuesta inmune viral del himenóptero social. La mayoría de los patógenos virales que infectan a la abeja melífera himenóptera social A. mellifera son virus de ARN de las familias Dicistroviridae e Iflaviridae (Niu et al. 2014). La secuenciación profunda realizada en colonias que padecían el trastorno de colapso de colonias identificó abundantes ARNip de 21-22 nucleótidos con coincidencia de secuencia perfecta con el virus de la parálisis aguda israelí (IAPV), el virus de la abeja de Cachemira, el virus de las alas deformadas (DWV) (Hunter et al. 2010), y rabdovirus de A. mellifera-1 y -2 (McMenamin y Flenniken 2018). Se demostró la reducción del título viral de IAPV y DWV, lo que respalda la afirmación de que la vía del siRNA está implicada en la respuesta inmune viral como en Drosophila (Hunter et al. 2010). Se observaron resultados similares cuando las colonias de abejas melíferas de Israel y Estados Unidos se desafiaron experimentalmente con las ocho especies virales diferentes (Chejanovsky et al. 2014).

De manera similar, las colonias de abejas melíferas de Florida y Pensilvania obtuvieron una protección significativa contra los efectos negativos del IAPV por exposición a dsRNA homólogo (Hunter et al. 2010). Se produjo una mayor expresión de dicer y argonaute-2 con la exposición tanto a un virus modelo experimental (Brutscher et al. 2017) como al virus de la parálisis aguda israelí (IAPV) patógeno en la abeja melífera (Galbraith et al. 2015). Las larvas de A. cerana tratadas con dsRNA específico del virus Chinese Sacbrood también dieron como resultado una reducción del título viral del virus presente en las colonias muestreadas (Brutscher et al. 2015, Brutscher y Flenniken 2015). Es probable que estos resultados sean relevantes para los intereses en la respuesta de las hormigas invasoras a los patógenos virales, ya que muchos patógenos que infectan a las hormigas invasoras se clasifican o se clasificaron previamente como miembros de la familia viral Dicistroviridae (Lester et al. 2019, Baty et al. 2020).

JAK/STAT

En Drosophila, los ligandos de la vía JAK/STAT (Janus kinase/signal transducer and activador of transcription) incluyen tres proteínas similares a las citoquinas denominadas unpaired (up), unpaired2 (upd2) y unpaired3 (upd3). Todos son inducidos por heridas en los tejidos. Upd es inducido por la respuesta inmune bacteriana, pero upd2 y upd3 son inducidos como respuesta a la detección de patógenos virales. En respuesta a la invasión patógena, cada una de las moléculas de up se une específicamente a un receptor único llamado Domeless. En Drosophila, hay un factor de transcripción JAK (Avadhanula et al. 2009) y un STAT, rayuela y Stat92E, respectivamente.

En respuesta a la unión de una citocina a un receptor, el receptor se dimeriza y activa la JAK. Luego, las JAK activadas se fosforilan entre sí y también con residuos de tirosina específicos en el receptor, que luego actúan como sitios de acoplamiento para los dominios de homología 2 de Src de la molécula STAT. Los STAT también son fosforilados por las JAK, lo que les permite dimerizarse y trasladarse al núcleo para actuar como promotores de sus genes diana (Myllymäki y Rämet 2014).

La vía JAK/STAT en insectos se ha estudiado mejor en Drosophila, que está plagada de varios enemigos naturales virales. Como es el caso de la respuesta de los insectos a otros patógenos, la respuesta inmunitaria de Drosophila a los patógenos virales implica una conversación cruzada entre múltiples sistemas, incluidos Toll y JAK/STAT. Los genes de respuesta inmunitaria inducidos por invasores patógenos fúngicos y bacterianos son distintos de los inducidos por virus, lo que sugiere un sistema de respuesta específico adaptado a los invasores a los que se dirigen (Myllymäki y Rämet 2014). También se ha observado que la vía JAK/STAT activa muchos genes en respuesta al virus Drosophila C, y las cargas virales y la mortalidad aumentan con deficiencias en esta vía (Myllymäki y Rämet 2014).

Se ha demostrado que la expresión de Drosophila de las citoquinas Upd2 y Upd3 se induce fuertemente después de la infección con el virus de la parálisis del grillo (familia Dicistroviridae) (Lamiable e Imler 2014). Esto es relevante para los estudios inmunológicos en hormigas invasoras y abejas melíferas, ya que muchos de los patógenos que infectan a estos himenópteros eusociales son miembros de Dicistroviridae. Los virus patógenos de las hormigas rojas Solenopsis invicta se colocaron originalmente dentro de la misma familia viral (Valles et al. 2004) y podrían responder de manera similar al modelo mucho más estudiado de Drosophila. Además, las vías siRNA y JAK/STAT interaccionan entre sí en respuesta a la invasión patógena (Niu 2015), y JAK/STAT se ha implicado en la respuesta inmunitaria viral en el himenóptero Bombus terrestris, la especie de cola de ante. abejorro.

Para evaluar la participación de JAK/STAT en la respuesta inmune viral de B. terrestris, Niu, 2015 silenció el componente clave JAK/STAT Hop antes de la inoculación con el virus de parálisis aguda israelí (IAPV) y el virus de parálisis lenta de abeja (SPBV). Este estudio no mostró una relación significativa entre el título de IAPV en comparación con las abejas de control no infectadas, pero hubo un aumento significativo en el título viral de SPBV dos días después de la infección, lo que sugiere un componente temporal de la señalización JAK/STAT en la respuesta inmune viral en B. terrestris (Niu 2015) (Material de apoyo [solo en línea]).

Observaciones finales

La respuesta inmune de los himenópteros sociales al desafío de los patógenos virales que los infectan es un tema dinámico y multifacético que solo recientemente comenzó a ser objeto de burlas. A medida que han progresado tales esfuerzos de investigación, se están dando cuenta de la gravedad y la importancia de la inmunidad innata para los intereses económicos de la biodiversidad. Eusocial Hymenoptera es ecológica y económicamente significativo tanto en su capacidad perjudicial como contribuyente. Entre estos, la abeja melífera A. mellifera es uno de los insectos económicamente más beneficiosos en la agricultura humana, y aporta miles de millones de dólares estadounidenses anualmente a escala mundial (Brutscher et al. 2015, Popovska Stojanov et al. 2021). A pesar del papel asombrosamente importante de la abeja melífera y los esfuerzos de conservación para preservarlas, más del 30 por ciento de las colonias de los Estados Unidos mueren anualmente, y muchas de estas pérdidas se atribuyen al trastorno de colapso de colonias (CCD) (Brutscher et al. 2015, McMenamin y Genersch 2015, McMenamin y Flenniken 2018).

A medida que este polinizador principal continúa siendo devastado por enfermedades virales, la necesidad de realizar más investigaciones sobre el sistema inmunitario innato se vuelve cada vez más evidente. En el extremo opuesto del espectro de interés se encuentran las especies de hormigas invasoras. Las hormigas invasoras tienen un éxito excepcional, hasta el punto de causar importantes pérdidas económicas y de biodiversidad. Con esto en mente, la búsqueda de agentes de control biológico seguros, efectivos, específicos del huésped y autopropagantes para combatir las hormigas invasoras ha llevado a la identificación de varios enemigos naturales virales que se consideran agentes de control biológico prometedores. Aunque la aplicación del enemigo natural viral es un área de investigación interesante, la comprensión de las interacciones entre el agente y el huésped y la respuesta inmunitaria del huésped al patógeno es fundamental para el éxito del control biológico. A medida que el impacto de los patógenos virales que infectan a los insectos eusociales se vuelve cada vez más evidente, ampliar la comprensión del desafío de los patógenos virales se vuelve cada vez más relevante tanto para la investigación científica como para la agricultura.

La inmunidad inducida incluso por patógenos estrechamente relacionados es muy diversa y algo inconsistente entre taxones, y las implicaciones completas de estas respuestas solo pueden proyectarse en la actualidad. Los virus podrían inhibir la inducción de ciertas vías, y la respuesta inmune incluso a enemigos naturales virales estrechamente relacionados puede variar considerablemente entre los taxones. También es interesante la observación de que, particularmente en las hormigas, algunas vías son efectivas contra ciertos virus pero no contra otros; algunos genes se correlacionaron positivamente con un desafío viral en hormigas argentinas, mientras que otros se correlacionaron negativamente. La respuesta inmune de los insectos a la invasión de patógenos virales es un área de estudio que aún brinda muchas oportunidades para nuevas investigaciones, particularmente en lo que respecta a los enfoques de control biológico de plagas de insectos basados ​​en patógenos. Otros trabajos recientes han arrojado luz sobre las funciones de los ARN transmisibles (Maori et al. 2019), la preparación inmunitaria transgeneracional (Amiri et al. 2020) y las proteínas de choque térmico (McMenamin et al. 2020) tanto en la inmunidad social como en la innata. Sin duda, hay mucho que aprender sobre la respuesta inmune a los patógenos virales en los himenópteros eusociales; el futuro es brillante para esta apasionante área de estudio.

Expresiones de gratitud

Este proyecto fue financiado por el programa Seed Grant para la investigación y el manejo de hormigas invasoras de la Universidad de Texas A&M.

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